Riassunto esame Psicofarmacologia, prof. Chiarugi, Blandina, Geppetti e Corradetti, libro consigliato Farmacologia, Govoni S

Psicofarmacologia lezione 1

Recettori ionotropici

I recettori ionotropici sono recettori molto rapidi, perché non c'è un lasso di tempo tra l'attivazione del recettore e le conseguenze del suo effetto: il recettore viene aperto. La carica passa. La rapidità ha spiegazione nel fatto che l’effettore è parte del recettore stesso.

I recettori accoppiati a canale, quindi ionotropici, sono:

• Recettore nicotinico per l’acetilcolina.
• Recettore per l’acido glutammico di tipo NMDA.
• Recettore della glicina.
• Recettore GABA – A per l’acido amino – butirrico (bersaglio delle benzodiazepine).

Tutti e quattro sono inibitori bersaglio permeabili al cloro. Recettore 3 per la serotonina 5HT3. Ioni piccoli come quelli del sodio contrastano la negatività a riposo intracellulare producendo un effetto depolarizzante EPSP (potenziale post-sinaptico eccitatorio). Tanti EPSP fanno attivare il potenziale di membrana a livello soglia e danno luogo allo Spike. La fuoriuscita di potassio invece comporta, per la cellula, la riacquisizione del suo potenziale di membrana negativo della fase di riposo IPSP (potenziale post-sinaptico inibitorio).

Cosa rende selettivi questi canali?

Filtri e dimensioni. I recettori canale hanno una selettività per le cariche positive o negative. Questo funziona grazie a un anello di amminoacidi presente nel canale al momento dell’apertura, che funge da filtro selettivo verso la carica che passa. Il passaggio di cariche positive porta a EPSP mentre quello di cariche negative o la fuoriuscita di cariche positive comporta IPSP.

Quando si avrà la partenza dello Spike?

Sarà conseguenza di un treno di stimolazioni molto ravvicinate tra loro che trovano la membrana della cellula non recuperata. Tanti stimoli che arrivano contemporaneamente: effetto sommatorio degli stimoli.

Recettori metabotropici

I recettori metabotropici sono accoppiati a proteina G, chiamati anche recettori a 7 domini trans membrana. Sono il target bersaglio più importante perché tramite questi possiamo interferire con le funzioni dell’organismo tramite farmaci. Abbiamo una struttura per il recettore e una per l’effettore.

L'attivazione della proteina G comporta l'attivazione di un enzima. L'enzima provoca la formazione di secondi messaggeri. I secondi messaggeri attraversano enzimi che comporteranno apertura/chiusura di un canale.

Struttura: catena di amminoacidi che attraversano 7 volte la membrana cellulare con un terminale extracellulare (NH2) e un terminale intracellulare (COH). La differenza sta solo nel numero e nel tipo di amminoacidi che cambiano la catena.

Attivazione

Ogni volta che il recettore è legato al neurotrasmettitore si innesca una serie di eventi che comportano l’attivazione di una cellula. Si tratta di neurotrasmettitori classici (piccole molecole): amminoacidi, amine (dopamina, istamina, serotonina, noradrenalina), prostaglandine, peptidi (endorfine). Un recettore accoppiato a una proteina G è attivato anche da stimoli sensoriali (luce, odore, ferormoni).

• Stato basale: recettore a riposo. Sulla membrana abbiamo un effettore e una proteina G che, in fase di riposo è associata a un GDP.
• Recettore attivato: si lega la proteina G che passa a forma attiva, quindi prende il posto del GDP una molecola di GTP trifosfato.
• GTP si dissocia in due punti: Alfa (inibitori) attiva effettore adenilato ciclasi. Beta Gamma (eccitatori) attiva effettore canali potassio.
• Una GTP-asi intrinseca sostituisce, con il tempo, il GTP con il GDP e si ricompone la struttura di base.

Adenilato ciclasi

Adenilato ciclasi ha un doppio effetto:

• Stimolatorio proteina Gs. Abbiamo il recettore beta attivato. Modificazioni della proteina G che si lega a una GTP invece che GDP, si divide nelle due subunità dove alfa stimola adenilato ciclasi provocando il passaggio da ATP a cAMP, promuovendo l’attivazione di enzimi che favoriscono processi intracellulari.
• Inibitorio proteina Gi. Attivazione della proteina G inibitoria. La proteina GTP prende il posto della GDP, si scinde in Alfa e Beta Gamma. Qui Alfa inibisce (blocca) l'attivazione dell’Adenilato Ciclasi, quindi riduce la formazione di cAMP.

Ionotropici e metabotropici

Congiunzione recettore / effettore, separazione recettore / effettore. Tempi molto rapidi, tempi più lunghi. Recettore sottomolecolare, recettore sopramolecolare. Recettore selettivo per il cloro, recettore selettivo per il calcio.

Depressione

Abbiamo in questa situazione i neuroni noradrenergici, raggruppati nel Locus Coeruleus, e i neuroni serotoninergici raggruppati nel Nucleo del Rafe. Da questi nuclei mandano assoni al cervello e al midollo spinale.

Cosa accade nei due neuroni?

• Sono accumulati in vescicole.
• Esiste una sintesi: entrambi hanno tutta la catena enzimatica utile a produrre neurotrasmettitore a partire dai precursori che introduciamo con la dieta (tirosina per la noradrenalina; triptofano per la serotonina).
• Entrambi i neurotrasmettitori vengono liberati.
• Interagiscono con i loro recettori.
• Vengono ricaptati da pompe che riportano il neurotrasmettitore all’interno del terminale.
• Qui vengono catabolizzati dagli enzimi COMT e MAO.
• Rientrano nelle vescicole e vengono riciclati.

Le pompe sono il bersaglio degli antidepressivi, i quali bloccano le pompe così che il neurotrasmettitore rimane disponibile in concentrazioni più alte e per un tempo maggiore. La tirosina è il capostipite di quelle che prendono il nome di catecolammine. Queste sono: adrenalina, noradrenalina e dopamina.

Farmaci

Anni 50: inibitori delle monoammino ossidasi (IMAO)

Somministrazione per via orale (detta anche OS). Abbiamo le IMAO – A e le IMAO – B. Sono farmaci rimasti solo per pazienti che non rispondono a nessun altro farmaco.

• Moclobemide
• Clorocilina

(Farmaci IMAO – A selettivi, reversibili, inibizione competitiva. Gli effetti svaniscono con il termine del trattamento.)

• Fenelzina
• Tranilcipromina

(Farmaci non selettivi, irreversibili, inibizione non competitiva. Gli effetti persistono anche dopo il termine del trattamento.)

Effetti collaterali:

• Ipotensione posturale.
• Secchezza delle fauci.
• Visione offuscata.
• Ritenzione urinaria.
• Crisi ipertensive.
• Aumento di peso.
• Irrequietezza.
• Insonnia.

Anni 50-60: antidepressivi triciclici (TCA)

Tali farmaci provocano un innalzamento dei livelli di neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina bloccando i siti di reuptake di entrambi. In questo modo il neurotrasmettitore liberato rimane in concentrazioni più alte e per tempi più lunghi nello spazio sinaptico, così sarà in grado di stimolare i recettori per più tempo dando una stimolazione maggiore.

• Imipramina (principio attivo del Tofranil)
• Cloripramina (principio attivo dell’Anafril)
• Amitriptilina (principio attivo dell’Elavil)
• Desipramina (principio attivo del Norpramin)

Effetti collaterali:

• Blocco dei recettori muscarinici: secchezza delle fauci, sonnolenza, midriasi, visione offuscata, costipazione, tachicardia, difficoltà urinarie (i più comuni). Seguono poi, più raramente: confusione e deficit di memoria, allucinazioni, deliri, agitazione.
• Blocco recettori istaminergici (H1): aumento appetito, peso e sedazione.
• Blocco Alfa 1: ipotensione posturale, diminuzione libido, aumento frequenza cardiaca.

L’ingestione di una dose superiore comporta tossicità acuta, correlata a problemi cardiaci e alla comparsa di un’ipertermia maligna. Si tratta di farmaci con potenzialità di morte, auspicabili solo con malattia molto grave.

Anni 80: inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Somministrazione per via orale (detta anche OS). Viene bloccato il reuptake solo della serotonina. Abbiamo recettori metabotropici.

• Fluoxetina (principio attivo del Prozac)
• Fluvoxamina (principio attivo del Luvox)
• Paroxetina (principio attivo del Paxil)
• Sertralina (principio attivo dello Zoloft)
• Escitalopram (principio attivo del Lexapro)
• Citalopram (principio attivo del Celexa)

Effetti collaterali:

• Nausea.
• Anoressia.
• Insonnia.
• Disfunzioni sessuali.
• Ansia e irrequietezza.

Tossicità nulla e potenzialità di morte nulla, per questo sono considerati farmaci di prima scelta. Ci sono poi molecole più moderne ma meno utilizzate che prendono il nome di antidepressivi atipici.

Sistema nervoso periferico (SNP)

Il SNP ha due componenti:

• Somatica: si rivolge alla nostra muscolatura, cute.
  • Dolore somatico: ben localizzato.
  • Dolore viscerale: riferito perché si percepisce da un'altra parte.
• Autonomo: fuori dal controllo volontario. Composto da:
  • Componente afferente: sensitivo.
  • Componente efferente: quando si riceve l’impulso dalla periferia, il centro invia un impulso efferente che va dal centro alla periferia per regolare qualche funzione che mantiene l’omeostasi o che reagisce a un’emergenza.

Sistema simpatico e parasimpatico

È proprio dal sistema efferente che partono il sistema simpatico (SS) e il sistema parasimpatico (SPS). Il SS è quello che risponde all’emergenza. È organizzato da due neuroni:

• Pre-gangliare: ha sempre funzione colinergica, libera acetilcolina.
• Post-gangliare: sempre presente il recettore nicotinico. Contiene sempre noradrenalina ad eccezione di qualche caso come:
  • Ghiandole sudoripare: sono simpatiche ma entrambi i neuroni liberano acetilcolina.
  • Vasi renali: il neurone post-gangliare libera dopamina.
  • Midollare del surrene: l’acetilcolina rilasciata dal pre-gangliare va a funzionare sulla cellula della midollare spinale.

Il SS si colloca nel mezzo. Dal ganglio cervicale superiore va ad innervare quasi tutti gli organi e apparati che innerva anche il SPS. Il SPS è deputato al mantenimento dell'omeostasi. Abbiamo anche qui due neuroni:

• Pre-gangliare: lungo, libera acetilcolina.
• Post-gangliare: corto, libera acetilcolina.

Il SPS si chiama cranio-sacrale perché si colloca a livello craniale e sacrale-caudale. Queste due parti si incontrano tramite il nervo vago. Solitamente, con poche eccezioni, il SS e il SPS innervano gli stessi organi viscerali ma determinano effetti opposti. Quindi l’omeostasi è composta da un bilanciamento tra il SP e il SPS. L’ultima componente della componente efferente è il sistema enterico: un insieme di neuroni nel muro del tratto gastrointestinale dall’esofago al colon distale. Ha una funzione importante nella regolazione dell’attività secretoria della mucosa e nella sincronizzazione degli impulsi peristaltici inoltrati.

Sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo è indipendente dal controllo cosciente e regola le funzioni viscerali a vari livelli:

• Contrae i muscoli lisci.
• Controlla la contrattilità, automaticità e la velocità di conduzione cardiaca.
• Secrezione di ghiandole esocrine.
• Secrezione di alcune ghiandole endocrine.
• Regolazione del metabolismo.

Agonisti e antagonisti adrenergici

Gli agonisti adrenergici possono essere categorizzati:

• Azione diretta:
  • Non selettivi:
    • Adrenalina (shock anafilattico, asma acuta, arresto cardiaco, bradicardia).
    • Noradrenalina (stati ipotensivi).
  • Selettivi:
    • Felinefrina (per ALFA1). Decongestionante nasale, stati ipotensivi, midriasi. Non è più usato.
    • Clonidina (per ALFA2). Induzione iperventilazione, ipertensione grave, sindrome di astinenza narcotica e alcolica, glaucoma.
    • Doputamina (per BETA1). Non si usano più ma veniva dato post operazione cardiaca.
    • Salbutamolo (per BETA2). Asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva.
• Azione mista:
  • Efedrina.
  • Dopamina.
• Azione indiretta:
  • Rilascio catecolammina anfetamina.
  • Inibitore reuptake cocaina.

Effetti negativi degli agonisti adrenergici:

• Irrequietezza.
• Ansia.
• Insonnia.
• Spasmi muscolari.
• Aritmie cardiache.
• Mal di testa.
• Ipertensione.
• Emorragie cerebrali.

Gli antagonisti adrenergici:

• Alfa recettori:
  • Non selettivi: Fenossibenzamina – legame irreversibile.