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Riassunto esame Embriologia, prof. Musarò, libro consigliato Embriologia Umana, De Felici

Riassunto per la parte di Embriologia (dell'esame di Istologia ed Embriologia) , basato su appunti personali e studio autonomo del testo consigliato dal docente: "Embriologia Umana - De Felici"

Sufficienti per passare a pieni voti l'esame.

Gli argomenti trattati sono i seguenti:
- Cellule staminali: proprietà biologiche e potenzialità terapeutiche
-... Vedi di più

Esame di Istologia e embriologia docente Prof. A. Musarò

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ESTRATTO DOCUMENTO

Le ripiegature del tubo fanno sì che si possano riconoscere la flessura cefalica

(cervello medio) e la flessura cervicale (tra cervello posteriore e futuro midollo

spinale).

La formazione delle vescicole primarie è accompagnata da una parallela evoluzione

del canale neurale originario, con formazione del prosocele (nel cervello anteriore;

darà origine ai ventricoli laterali I e II e al III ventricolo), del mesocele (nel cervello

medio; darà origine all'acquedotto di Silvio) e del rombocele (nel cervello posteriore,

darà origine al IV ventricolo).

EVOLUZIONE DEL PROSENCEFALO

Quando lo sviluppo della parte craniale del tubo neurale è completo, da ciascun lato

del prosencefalo si estende un rigonfiamento secondario che origina dalla lamina

basale --> formazione delle 2 vescicole ottiche (abbozzo dell'organo della vista).

Verso la fine della 5 settimana. Il prosencefalo va incontro a una suddivisione che lo

porta a formare:

Telencefalo = origina dalla lamina alare del prosencefalo.

 Viene ben presto suddiviso nelle due vescicole telencefaliche, che diventeranno gli

emisferi cerebrali (dx e sx, collegati tra loro da una porzione intermedia che in

basso si continua con il diencefalo e che daranno luogo poi a una struttura al di sotto

della base dei futuri emisferi, il corpo calloso)

Diencefalo = origina dalla lamina basale (si continua caudalmente con il

 mesencefalo).

Quando nella parete del diencefalo si organizzano gruppi di cellule nervose (nuclei) e

i loro prolungamenti, in esso si possono riconoscere diverse regioni: epitalamo,

talamo, pretetto, ipotalamo (da cui si origina una proliferazione ventrale che va a

costituire la parte nervosa dell'ipofisi, neuroipofisi).

Contemporaneamente alla suddivisione del cervello anteriore, anche la sua cavità

originaria (prosocele) va incontro a nuove suddivisioni: nelle due vescicole

telencefaliche (dx e sx) si formano piccole cavità (una per lato) denominate teloceli

laterali, destinate ad ingrandirsi e a divenire i futuri ventricoli laterlai. La cavità

compresa tra i due teloceli laterali è il telocele mediano; in basso comunica con il

diocele (cavità del diencefalo) con cui costituirà il III ventricolo.

Alla 7 settimana il telencefalo si è suddiviso nelle due vescicole telencefaliche e in

ciascuna di esse compare una suddivisone che porta alla costituzione dei lobi

olfattivi che in seguito andranno a far parte del rinencefalo. La comparsa dei lobi

olfattivi segna l'inizio di una rapida crescita delle vescicole telencefaliche.

Al 3 mese le vescicole hanno le pareti lisce e si sono sviluppate sopra le strutture

sottostanti = sono ora identificabili come emisferi cerebrali.

Durante lo sviluppo in ciascun emisfero è possibile distinguere 3 parti:

Rinencefalo = situato sulla parte mediale dell'emisfero cerebrale

 Area striata o basale = caratterizzata da uno spessore maggiore di tessuto

 nervoso, all'interno del quale prenderanno origine i gangli o nuclei basali

Regione soprastriata = superficie laterale; diventerà la corteccia cerebrale e la

 relativa sostanza bianca adiacente. Nell'uomo diventa dominante ed è conosciuta

come neopallio (per la sua recente comparsa nella filogenesi; a differenza delle parti

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corticali più antiche chiamate archipallio e paleopallio, da cui derivano la

formazione dell'ippocampo e il lobo piriforme)

Al 4 mese la sostanza grigia esterna comincia ad accrescersi più rapidamente della

sottostante sostanza bianca --> la corteggia viene costretta a sollevarsi in pieghe

(circonvoluzioni) separate da depressioni (solchi), la cui presenza consente la

suddivisione a fini descrittivi di ciascun emisfero in lobi (frontale, parietale, temporale,

occipitale e dell'insula).

I processi di proliferazione, migrazione e differenziamento delle cellule neuroepiteliali

che sono i precursori della corteccia cerebrale sono particolari.

Nella corteccia in formazione i neuroblasti migranti di nuova generazione superano

ogn volta quelli formati in precedenza, stratificandosi verso l'esterno. Alla fine la

corteccia è formata da più strati di cellule (6 nella neocorteggia). I neuroni corticali

emettono poi i loro prolungamenti che formano i circuiti neuronali.

Lo strato neuroepiteliale rimasto più interno si differenzia in cellule ependimali

mature che rivestono le cavità interne degli emisferi cerebrali (diventate i ventricoli

laterali).

Contemporaneamente il III ventricolo si riduce, assottigliando si e dando luogo ad

una cavità mediana.

All'interno dei ventricoli si formano i plessi corioidei, costituiti in parte dalle cellule

ependimali che delimitano la superficie interna delle cavità dei ventricoli cerebrali e si

evaginano accompagnate dalla pia madre (meninge più interna) adiacente e in parte

dai vasi sanguigni della pia madre stessa (vasi corioidei). Questo insieme (ependima,

pia madre e vasi) forma il plesso corioideo, sede dei produzione del liquido

cefalorachidiano.

EVOLUZIONE DEL MESENCEFALO

La lamina alare del mesencefalo si sviluppa in strutture implicate nella elaborazione

delle informazioni visive e uditive (collicoli della lamina quadrigemina).

La lamina basale dà origine ai neuroni dopaminergici della sostanza nera e ai

neuroni motori che formano i nuclei dei nervi oculomotore e trocleare.

La cavità del mesencefalo (mesocele) diventerà l'acquedotto cerebrale di Silvio.

EVOLUZIONE DEL ROMBENCEFALO

Il cervllo posteriore, nel frattempo, forma altre 2 strutture:

Metencefalo = cranialmente; la parte ventrale costituirà il ponte, la parte dorsale il

 cervelletto

Mielencefalo = diventerà il midollo allungato.

Nelle prime fasi di formazione del tuo neurale, la segmentazione del neuroepitalio ha

come conseguenza il fatto che la sua porzione presenta una serie di rigonfiamenti

transitori, chiamati rombomeri.

Ogni rombomero sviluppa una serie di strutture come nuclei (aggregati di neuroni),

prolungamenti, gangli. nervi ed esprime una combinazione di fattori di trascrizione

unica, controllata dal codice HOX. 34

Una volta che il differenziamento all'interno dei singoli rombomeri ha portato il

rombencefalo a dividersi in metencefalo e mielencefalo, la caivtà del metencefalo

(metacele) e quella del mielencefalo (mielocele) daranno origine al IV ventricolo.

Durante il 3 mese sulla volta del IV ventricolo compare un'apertura mediana (foro

mediano del IV ventricolo o di Magendie) seguita dalla formazione delle aperture

laterali (forami laterali o di Luschka).

Contemporaneamente compare una nuova terza flessura fra metencefalo e

mielencefalo a concavità dorsale, la flessura pontina.

SVILUPPO DEL CERVELLETTO

Da 4 settimana di gestazione a 20 mese dopo la nascita.

In un primo stadio il territorio cerebellare si definisce mediante un ispessimento della

lamina alare (a livello della giunzione tra cervello medio e 1° rombomero) in una zona

chiamata organizzatore istmico perchè esprime una serie di geni i cui prodotti sono

critici per regolare lo sviluppo del futuro tronco encefalico e del cervelletto.

In un primo momento le cellule del neuroepitelio nate vicino il IV ventricolo migrano in

due direzioni differenti: la migrazione dorsale (8-13 settimana) porta alla formazione

dei nuclei cerebellari in profondità e dello strato delle cellule del Purkinje; la

seconda migrazione va a costituire lo strati dei granuli esterno.

In un periodo più tardivo queste cellule andranno incontro ad un'intensa proliferazioen

e successiva migrazione verso l'interno, formando lo strati dei granuli interno.

SVILUPPO DEL MIDOLLO SPINALE

Deriva dalla porzione caudale del tubo neurale che all'inizio si estende fino alla punta

coccigea della colonna. Questo rapporto cambia poi a causa della diversa crescita del

midollo rispetto alla colonna.

Alla nascita, infatti, il midollo termina a livello di L2.

Dal punto di vista istologico, lo sviluppo del midollo può essere diviso in 4 fasi:

Formazione del canale dell'ependima = le cellule della parete del tubo neurale

 vanno incontro ad un processi proliferativo che porta alla riduzione della cavità del

tubo; prima a formare una fessura a sezione losangica, poi a dar luogo ad un sottile

tubicino (canale dell'ependima), la cui parete è formata da un singolo strato di

cellule cubico-cilindriche. In questa zona alcune cellule neuroepiteliali si differenziano

in neuroblasti che si portano esternamente formando la zona mantellare (che

diventerà la sostanza grigia).

Formazione delle lamine alari e basali = i corpi cellulari derivati dalle lamine

 basai formeranno le colonne ventrali, motrici e costituiranno le aree motorie del

midollo; le cellule delle lamine alari formeranno gli ispessimenti dorsali (aree

sensoriali del midollo spinale)

Formazione della zona marginale = esternamente allo strato mantellare si

 organizza una regione priva di corpi cellulari e ricca di fibre nervose originate dalle

cellule della zona mantellare; la zona marginale. Questa zona si ispessisce e

gradualmente si trasforma nella sostanza bianca del midollo.

Sviluppo delle radici dorsale e ventrale = i prolungamenti che derivano dai

 neuroni di moto localizzati nelle colonne anteriori della sostanza grigia fuoriescono

dal midollo e costituiscono le radici.

A poco a poco i neuroblasti vanno incontro alla trasformazione in neuroni maturi e

quando ciò avviene mostrano un'organizzazione dorso-ventrale precisa:

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Neuroni sensitivi = nella parte dorsale

 Neuroni motori viscerali e somatici = nella parte ventrale

 Interneuroni = tra i neuroni sensitivi e i motori

L'istogenesi dei neuroni motori del midollo e dei neuroni gangliari comporta la

formazione di un nervo spinale, costituito da fascetti di prolungamenti periferici delle

cellule sensitive gangliari che decorrono appaiati a fascetti di prolungamenti delle

cellule di moto.

ISTOGENESI DEL SISTEMA NERVOSO

Gli elementi cellulari propri del sistema nervoso si possono raggruppare in due

categorie: neuroni e glia.

Derivano entrambi dal neuroectoderma del tubo neurale e dalle creste neurali; tranne

le cellule della microglia che hanno una derivazione incerta --> si pensa che originino

dal mesenchima mesodermico che si infiltra nel tessuto nervoso in formazione. Dal

periodo fetale in poi, la microglia origina dai monociti del sangue.

Nel sistema nervoso centrale ci sono 4 tipi cellulari: neuroni, oligodendrociti,

astrociti, cellule ependimali che derivano dal neuroepitelio.

I neuroni gangliari, le cellule di Schwann e le cellule satelliti del sistema

nervoso periferico derivano dalle creste neurali.

Mentre il tubo neurale prende forma, nella sua parete si svliuppano 3 strati:

ependimale, marginale, mantellare.

Tra la 4-6 settimana le cellule del neuroepitelio che delimitano il lume del tuo neurale

si dividono simmetricamente secondo piani perpendicolari alla membrana basale,

rimanendo quindi adese ad essa e allo stesso tempo differenziando in cellule

ependimali (si allungano verso la periferia della parete e si dividono con divisioni

simmetriche perpendicolari alla membrna) e cellule gliali radiali (emettono dei

lunghi prolungamenti che si estendono fino alla superficie del tuno neuroale, la

superficie piale).

Successivamente le cellule radiali cominciano a dividersi in modo asimmetrico,

generando cellule radiali e neuroblasti.

Il meccanismo alla base di questa divisione è basato sulla ripartizione asimmetrica

della ciclina D2: la cellule che ne rimane priva cessa di dividersi e va incontro a

differenziamento neuronale.

I neuroblasti (prima apolari e poi bipolari) si spostano lungo i prolungamenti delle

cellule radiali e si allontanano dallo strato ependimale verso lo strato mantellare (più

esterno).

I prolungamenti dei neuroblasti dello strato mantellare si estendono poi ancora più

perifericamente, osì da formare una regione esterna priva di corpi di cellule nervose e

costituita da un insieme di prolungamenti dei neuroblasti (strato marginale), che si

differenziano progressivamente in neuroni.

L'architettura a 3 strati rimane quindi nel midollo spinale e in varie regioni del cervello,

ma nella corteccia cerebrale e cerebellare avvengono ulteriori migrazioni che creano

nuovi strati (max 6).

Appena le cellule gliali radiali smettono di produrre neuroblasti a ritmi frenetici

cominciano a produrre i glioblasti (che dopo differenziano in astrociti e

oligodendrociti). 36

Il periodo stimato di proliferazione del neuroepitelio e delle cellule radiali va da 4

settimana-5mese.

Nell'istogenesi del sistema nervoso risulta fondamentale il processo di migrazione

dei neuroblasti, che avviene lungo vie tracciate nelle fasi più precoci che, nella

maggior parte dei casi, sono rappresentate dalle cellule gliali radiali (che

scompaiono poi differenziandosi in neuroblasti e astrociti o alcuni tipi di glia).

Quando un neuroblasto raggiunge la sua destinazione definitiva comincia a emettere

prolungamenti di tipo dendritico e assonico.

La cellule nervosa emette delle propaggini che costituiscono alla loro estremitò i cono

di crescita (slargamento piuttosto irregolare, spesso con una terminazione a punta)

--> la membrana plasmatica del cono contiene recettori in grado di interagire con

l'ambiente e presenta numerosi prolugamenti microscopici (filopodi e lamelle) che si

irradiano in tutte le direzioni e sono dotati di un continuo movimento.

CELLULE DELLE CRESTE NEURALI

La cresta neurale si presenta inizialmente come una lamina unica che occupa la

regione dorsale el tuo neurale, al di sotto dell'ectoderma dorsale. La lamina si stacca

poi dal tubo neurale e si bipartisce in due cordoni che si spostano nella regione

dorsomediale del tubo, frammentandosi in numerosi aggregati di cellule che iniziano a

migrare.

La migrazione implica una transizione epitelio-mesenchimale per cui si disperono

lungo vie migratorie specifiche e giungono nella loro posizione finale dove

differenziano.

Le cellule delle creste neurali vengono oggi considerate cellule staminali

multipotenti capaci di autorinnovarsi. Per l'ampio numero di derivati sono

considerate da alcuni come un 4° foglietto embrionale.

La NC può essere divisa in 4 regioni lungo l'asse AP:

Cresta neurale CRANIALE = le cui cellule danno origine ai gangli dei nervi craniali,

 alle cellule di Schwann, ai melanociti e a parte del derma della faccia; a condroblasti,

osteoblasti e cellule muscolari lisce.

Migrano in direzione dorso-laterale, negli archi (I e II) e nelle tasche faringee, dove

alcuni pensano possano dare origine anche alle cellule C della tiroide

Cresta neurale CARDIACA = subito sotto quella craniale; le cui cellule migrano

 negl archi faringei dando origine a melanociti e condroblasti della cartilagine del

collo. Inoltre danno origine alla parete muscolo-connettivale delle grandi arterie e

contribuiscono alla formazione del setto tronco-conico che separa la circolazione

polmonare dall'aorta

Cresta neurale TORACICA = le cui cellule intraprendono 2 maggiori vie di

 migrazione:

cellule che danno origine ai melanociti migrano in direzione dorsolaterale

oLe

nell'ectoderma e continuano la migrazione lungo la linea mediale dell'addome

cellule migrano in direzione ventro-laterale lungo la metà anteriore di ogni

oAltre

sclerotomo (alcune restano nello sclerotomo e daranno origine ai gangli dorsali;

altre migreranno centralmente dando origine a cellule di Schwann, gangli

simpatici, midollare del surrene, gruppi di neuroni che circondano l'aorta)

Cresta neurale VAGALE e SACRALE = le cui cellule generano i gangli

 parasimpatici dell'intestino 37

FORMAZIONE E SVILUPPO DELLE MENINGI

Le meningi sono un sistema di membrane di tessuto connettivo che rivestono il SNC e

proteggono l'encefalo e il midollo spinale. Le cellule che le formano compaiono alla 4

settimana.

Le meningi possono avere una derivazione sia ectodermica che mesodermica:

Le meningi che circondano il prosencefalo derivano dalle creste neurali

 Le meningi che circondano il resto del cervello e del midollo provengono dal

 mesoderma somatico

E' stato osservato che alterazioni nell'espressione del fattore di trascrizione FOXC1

interferisce con la formazione delle meningi del prosencefalo. Studi successivi hanno

suggerito un potenziale ruolo di questo fattore nel regolare la migrazione di cellule

meningee.

Le meningi sono inoltre importanti perchè costituiscono una nicchia che ospita cellule

staminali (sia nelle fasi di sviluppo sia nel cervello adulto).

SVILUPPO DELL'IPOFISI

L'ipofisi è costituita da 2 lobi:

Adenoipofisi = lobo anteriore, divisibile in:

 Pars distalis: sezione più estesa

o Pars tuberalis: collare di tessuto che circonda il penduncolo infundibolare

o Pars intermedia: stretta fascia che di solito è seprata dalla pars distalis da una

o fessura ipofisaria

Neuroipofisi = lobo posteriore, divisibile in:

 Pars nervosa: parte principale della ghiandola pituitaria posteriore

o Eminenza mediana: sezione superiore della neuroipofisi sopra la pars tuberalis

o Peduncolo infundibolare: il "gambo" che collega la pars nervosa alla base del

o cervello

L'adenoipofisi si sviluppa da un'evaginazione ectodermica dello stomodeo

immediatamente davanti alla membrana buccofaringea, nota come tasca di Rathke.

La neuroipofisi origina invece da un diverticolo discendente del diencefalo, il processo

infundibolare.

L'estremità inferiore di tale diverticolo darà origine alla neuroipofisi mentre la porzione

intermedia al peduncolo ipofisario.

Una parte del pavimento del diencefalo si accresce caudalmente, formando la pars

nervosa con il peduncolo infundibolare. Successivamente la parete anteriore della

tasca di Rathke si ispessisce formando la pars distalis, mentre la parete posteriore

formerà la pars intermedia.

La pars nervosa aderirà alla pars intermedia formando il lobo posteriore.

La pars distalis con la pars tuberalis formerà il lobo anteriore.

PROCESSI E MOLECOLE

Meccanismi molecolari dell'induzione del neuroectoderma e del

differenziamento neuroni-glia 38

Le cellule neuroepiteliali del neuroectoderma si formano da cellule ectodermiche che

evitano segnali istruttivi (tra cui quelli delle proteine BMP che inducono il

differenziamento epidermico).

La notocorda secerne proteine (come cordina, follistatina, noggina) che inibiscono

l'azione delle BMP, che però hanno comunque un ruolo nel differenziamento neuronale

--> vengono secrete dalle cellule della regione dorsale del tubo per la specificazione

degli interneuroni dorsali.

Un altro fattore che contribuisce al differenziamento è PAX6.

Il differenziamento tra neuroni e glia, a partire dal neuroepitelio, è regolato da

segnali induttivi e dall'attivazione di fattori trascrizionali che dirigono un programma di

espressione genica cellula-specifica.

Fattori di trascrizione bHLH come MASH1, MASH2, MATH3, NEUROGENINA (indotti

da BMP4 e SHH) hanno 2 funzioni:

Inducono l'attivazione di geni che differenziano il neuroepitelio in neuroblasti e

 neuroni

Causano la secrezione da parte de neuroblasti di fattori che attivano i recettori di

 Notch espressi dal neuroepitelio

Notch mantiene le cellule neuroepiteliali limitrofe proliferanti e indifferenziate +

consente ad altri fattori di crescita (FGF2, CNTF, BMP) di indurre queste cellule

neuroepiteliali a differenziare in cellule gliali (a seguito dell'espressione dei fattori di

trascrizione OLIG2 e NKX2-2).

Formazione e chiusura della doccia e formazione del tubo neurale

Processi poco conosciuti, ma è noto che sono guidati da una serie di processi intrinseci

ed estrinseci al neuroectoderma.

Processi intrinseci = cambiamenti di forma e movimenti delle cellule dovuti a

modificazioni del citoscheletro e proliferazione delle cellule indotta da fattori di

crescita.

I ripiegamenti che portano alla formazione del tubo coinvolgono l'instaurarsi di linee

di ripiegamento a cerniera (1 mediana e 2 dorsolaterali) a livello delle quali le

cellule cambiano la loro forma da cilindrica allungata a cubica a cuneo e aderiscono

fortemente a strutture adiacenti, depositando matrice extrac.

A livello della cerniera mediana le cellule aderiscono alla notocorda; le cerniere dorso-

laterali aderiscono invece alle pieghe ectodermiche.

Quando i lembi della doccia neurale si avvicinano, alcune protrusioni cellulari si

espandono dalle cellule apicali e si interdigitano per dare origine a contatti

permanenti.

Nel topo sono stati implicati nel processo di fusione i recettori Efrina-A5/A7, le

adesine N-CAM e N-caderina (prodotte dal neuroepitelio) e la E-caderina (prodotta

dell'ectoderma).

La chiusura del tubo procede poi bidirezionalmente.

Studi nel topo hanno dimostrato la presenza di più siti di inizio della chiusura:

Primo sito = confine tra cervello posteriore e etratto cervivale --> procede

 rostralmente verso il futuro cervello e caudalmente verso la regione spinale

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Secondo sito = confine tra cervello anteriore e medio

 Trezo sito = estremità rostrale del cervello anteriore.

Anche nell'uomo si è dimostrata la presenza di diversi siti iniziali di chiusura, ma non è

stato ancora chiarito il loro numero e la loro sede.

Nella ripiegatura e chiusura del tubo viene assegnato un ruolo importante ai fattori

della polarità cellulare --> vie di segnalazioni molecolari che instaurano processi

per cui le cellule diventano polarizzate e cambiano di forma.

Gli studi su queti segnali sono stati condotti soprattutto in drosofila = geni Pcp attivati

da questi fattori; codificano proteine che formano un complesso associato alla

membrana; a tale livello diventa cruciale la loro quantità e la loro distribuzione,

Il segnale è attivato grazie al legame di un ligando sconosciuto al recettore FZ

(queste proteine vanno incontro poi a una redistribuzione asimmetrica che genera la

polarità cellulare).

Determinazione delle regioni A-P e D-V del tubo neurale

Lungo il tubo neurale si differenziano regioni diverse del SNC.

Ma come vengono generate le popolazioni neuronali al momento giusto nel posto

giusto?

Contribuiscono (oltre ai fattori che alla gastrulazione determinano il piano generale

degli assi):

Asse A-P

 Hox (attivazione regolata in modo antagonistico da acido retinoico e FGF)

oGeni Otx e Emx = determinano le strutture della regione anteriore del tubo

oGeni

Asse D-V

 Hox

oGeni di fattori di crescita (WNT, BMP, SHH, RA) che stimolano o reprimono

oGradienti

l'espressione di fattori di trascrizione (come PAX e IRX)

Esempio: differenziamento dei motoneuroni (da regione ventrale) e degli

o interneuroni dorsali.

Tra i fattori coinvolti ci sono SHH (secreto dalla notocorda e dalla regione ventrale

del tubo neurale), RA (prodotto dai somiti che fiancheggiano il tubo), WNT e BMP

(prodotti verso la regione dorsale del tubo).

SHH reprime l'espressione dei fattori di trascrizione PAX7, PAX6, IRX3 e induce

l'espressione di fattori come DBX1, DBX2, NKX6.1, OLIG2, FOXA2.

Meccanismi molecolari coinvolti nell'induzione e mantenimento della polarità

neuronale

La specificazione del dendriti e dell'assone è un evento critico --> base della polarità

neuronale (= i dendriti ricevono segnali, mentre l'assone invia tali segnali sotto forma

di impulso nervoso). 40

Nel mantenimento di questa polarità ha un ruolo critico una chinasi: glicogeno

sintasi chinasi-3β.

La forma fosforilata di GSK-3β è particolarmente espressa a livello degli assoni.

L'inibizione di questa chinasi in neuroni maturi determina infatti la conversione dei

dendriti esistenti in assoni funzionali --> potrebbe essere possibile riprogrammare die

dendriti a diventare assoni, favorendo un recupero morfo-funzionale più veloce dopo

un danno neurale.

Molecole direzionali del cono di crescita dell'assone

Sono state identificate proteine capaci di esercitare un ruolo nella guida della crescita

assonale, come Epinefrine, Netrine, Slits, Semaforine (e i loro recettori distribuiti

lungo i diversi assoni).

La maggior parte di queste molecole può attrarre o respngere l'assone attivando vie di

segnalazione che comportano l'aumento di concentrazione intracitoplasmatica di

nucleotidi ciclici quali cAMP e cGMP e ioni calcio. Gli stimoli che guidano la crescita

assonale provocano inoltre sintesi o degradazione proteica ocale ed endocitosi

(permetendo compartimentalizzazione di modificazioni del cono di crescita).

L'NGF e i fattori neurotrofici che controllano la sopravvivenza dei neuroni

Durante lo sviluppo embrionale molte cellule degenerano (apoptosi) --> selezione dei

neuroni che contribuiscono alle attività funzionali e rimodellamento delle connessioni

sinaptche.

Le sinapsi meno utilizzate vengono ridotte nella loro estensione ed eliminate.

Le cellule nervose competono tra loro per attuare le connessioni verso bersagli capaci

di fornire fattori trofici (nutritivi) che ne garantiscono la sopravvivenza (fattori

neurotrofici). Le cellule che non acquisiscono questi fattori muoiono.

Il primo fattore neurotrofico è stato il fattore di crescita neuronale (NGF), scoperto

nell'86 da Rita Levi Montalcini mediante esperimenti condotti trapiantando tessuti

estranei e tumori in embrioni di pollo.

I trapianti di un tumore ricevevano una fitta innervazione e determinavano (intorno

alla sede in cui erano collocati) un significativo incremento di alcune popolazioni

neuronali: i neuroni sensoriali e i simpatici.

Si comprese poi che la rigogliosa innervazione e l'incremento dei neuroni era dovuto

all'NGF.

L'NGF è membro di una famiglia di fattori ad azione neurotrofica detti neurotrofine,

responsabili della regolazione dell'innervazione in diverse parti del sistema nervoso.

Mielinogenesi

La mielinizzazione è il processo di rivestimento degli assoni neuronali (di mielina),

operato dagli olifodendroiti nel SNC e dalle cellule di Schwann nel SNP.

Inizia nel SNP, in corrispondenza delle radici dei nervi spinali (alla fine del 4 mese).

La mielinizzazione nel SNC inizia solo a partire dal 6 mese.

Il processo di mielinizzazione comincia con un avvolgimento della cellula mielinizzante

intorno all'assone per formare il mesassone esterno.

41

Successivamente si hanno avvolgimenti multipli e concentrici di plasmalemma intorno

all'assone (con progressiva espulsione di citoplasma).

Ogni cellule di Schwann può mielinizzare un tratto di un singolo assone; mentre un

oligodendrocito provvede a mielinizzare singoli tratti di diversi assoni.

Il massimo periodo di mielinizzazione avviene tra 3 trimestre di vita intrauterina-2 anni

di vita (diminuendo fino alla pubertà).

Utilizzando indagini di MRI è stato visto che le prime a mielinizzare sono le fibre

nervose cerebellari e pontine; poi quelle dei lobi occipitali e parietali; poi quelle del

lobo frontale; solo più tardi le vien ervose collegate con la corteccia prefrontale.

Prima della nascita le cellule di Schwann inviano i loro prolungamento citoplasmatici

all'interno di fasci di assoni e progressivamente smistano gli assoni per poterli

mielinizzare in un processo chiamato radial sorting. Un ruolo chiave in questo

processo viene svolto dalle integrine = le cellule di Schwann promielinizzanti

esprimono le subunità integriniche α6β1 insieme a distroglicani (proteine importanti

per la stabilizzazione della membrana plasmatica).

Le cellue di Schwann mielinizzanti invece esprimono le subunità integriniche α6β4,

distroglicani e 2 proteine ad essi associate (DRP2 e Periaxina).

Esperimenti con topi knock out --> il silenziamento del gene dell'integrina β1

determina un'alterazione nello smistamento degli assoni che rimangono raggruppati in

fasci; il silenziamento del gene per la periaxina interferisce invece con il

mantenimento della guaina mielinica.

Molecole che promuovono il differenziamento delle cellule delle creste

neurali

Sono inizialmente indotte da una serie di segnali che avvengono al confine tra

neuroectoderma ed ectoderma non neurale. Vanno poi incontro ad un processo di

perdita di adesione cellula-cellula, riarrangiamento citoscheletrico e modificazioni

morfologiche che permetteranno la transizione epitelio-mesenchimale.

Acquisiranno poi capacità migratorio attraverso la produzione di metalloproteasi

(MMP, degradano e rimodellano la matrice extracellulare) e specifici recettori di

membrana.

Le cellule localizzate al confine della placca neurale sono inizialmente indotte a

divenire cellule della NC da molecole come BMP, WNT, FGF, che inducono

l'espressione di fattori di trascrizione come PAX3 e ZIC1, che mediano l'espressione

di molecole (come Snail e FOXD3) responsabili del differenziamento del

neuroectoderma in NC.

Quando le cellule delle creste hanno acquisito la capacità di migrare, grazie alla

perdita dell'espressione di N-caderina, alla temporanea espressione di N-CAM e alla

nuova espressione di recettori integrinici, devono muoversi nella matrice

extracellulare.

C'è poi l'Efrina = segnale repulsivo espresso nello sclerotomo che influisce sul

cammino delle NC

SCF = segnale attrattivo che influenza la localizzazione dei melanociti.

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ASPETTI CLINICI

Anomalie dello sviluppo del SNC

Quando il tubo neurale non si chiude correttamente e completamente il bambino

sviluppa gravi malformazioni congenite come la spina bifida e l'anencefalia.

Un fattore importante nella prevenzione dei difetti di chiusura del tubo neurale è

l'acido folico.

Idrocefalo

Conseguenza di uno squilibrio tra produzione e riassorbimento del liquor ce provoca

aumento della pressione e del volume del liquor. Ciò produce un progressivo aumento

di volume della scatola cranica e compressione del tessuto nervoso.

Nella maggior parte dei casi è dovuto a ostruzione o dell'acquedotto di Silvio o dei

forami presenti nel IV ventricolo. Spesso si associa ad altre malformazioni.

CAPITOLO 14 = APPARATO FARINGEO

Definito anche branchiale, va a formare numerosi organi e porzioni della testa e del

collo (compresi primo tratto di apparato digerente e respiratorio).

Costituito dalla sovrapposizione di anelli incompleti posteriormente (archi), ognuno

costituito dai 3 foglietti definitivi (ectoderma, mesoderma, endoderma) e separati l'uno

dall'altro in modo tale che l'ectoderma, passando fra un arco e l'altro, vada a costituire

solchi (all'esterno) e tasche (all'interno).

Le invaginazioni convergenti di solchi e tasche produrranno la formazione delle

membrane branchiali, piuttosto sottili.

ARCHI FARINGEI 43

Avremo in totale 4 archi --> denominati I, II, III, IV, VI (perché il V regredisce).

Ogni arco è costituito da un asse di mesenchima (principalmente di derivazione dalle

creste neurali), rivestito da ectoderma (esterno) e endoderma (interno).

I ARCO (mandibolare) = Contiene un abbozzo cartilagineo (cartilagine del

 Meckel). Innervato dal trigemino e irrorato dal I arco aortico. Forma:

e incudine = ossificazione endocondrale della cartilagine di Meckel

oMartello

della faccia = ossificazione diretta delle cellule mesenchimali che si portano

oOssa

intorno alla cartilagine

della faccia = fra cui i masticatori

oMuscoli

II ARCO (ioideo) = contiene la cartilagine del Reichert, da cui deriveranno

 (ossificazione endocondrale) staffa, processo stiloideo, piccole corna e porzione

superiore dello ioide. Muscoli della faccia (mimici) e del collo. Innervato dal nervo

faciale e irrorato da un ramo aortico.

III ARCO = (ossificazione endocondrale) grandi corda e corpo dello ioide + muscoli

 stilofaringei

IV ARCO e VI ARCO = cartilagini della laringe (tiroidea, cricoidea, epiglottica,

 aritenoidea) + muscoli faringei e laringei

SOLCHI FARINGEI

Sono quattro sia a dx che a sx e si formano dall'ectoderma che si insinua tra gli archi.

Il primo solco forma il condotto uditivo esterno e la porzione esterna della membrana

del timpano.

Gli altri solchi (II, III, IV) verranno completamente ricoperti dal II arco quando (6

settimana) si accrescerà e si sposterà in basso, fondendosi con le porzioni esterne

degli altri archi.

Durante questa espansione si verrà a formare una cavità (seno cervicale) che poi si

oblitera.

TASCHE FARINGEE

Risultato dell'invaginazione dell'endoderma dell'intestino faringeo fra gli archi.

Ogni tasca è situata in perfetta corrispondenza con i solchi

I TASCA = deriveranno parti dell'orecchio medio (tromba di Eustachio, parte media

 della membrana timpanica, gran parte della cavità timpanica)

II TASCA = in gran parte obliterata. Dà alloggiamento alla tonsilla palatina

 III TASCA = forma i maggiori abbozzi del timo e le paratiroidi inferiori

 IV TASCA = paratiroidi superiori e massa timica (che poi regredisce)

 VI TASCA = corpo ultimo branchiale (costituito da cellule provenienti dalle creste

 neurali, ivi migrate --> si porteranno poi nella tiroide andando a formare le cellule C,

che producono calcitonina)

MEMBRANE FARINGEE

Non daranno luogo a strutture dell'individuo adulto, ad eccezione della prima

(contribuisce a formare la membrana timpanica).

FORMAZIONE DELLA LINGUA

In corrispondenza della porzione mediana posteriore degli archi faringei, verso la 4

settimana, si osservano 4 abbozzi che andranno a costituire le mucose di rivestimento

lingua: 44

Tubercolo impari = a livello del I arco, medialmente

 Tubercoli laterali = a livello del II arco, lateralmente

 Copula = regione mediana del II arco

 Eminenza ipobranchiale = in corrispondenza della confluenza del III e IV arco

 faringeo

Durante la 5 settimana il tubercolo impari si fonde con quelli laterali --> gran parte

della mucosa del corpo della lingua. La linea di fusione è visibile come solco

mediano.

Punto di fusione fra solco mediano e V linguale --> foramen caecum (residuo dotto

tireo-glosso obliterato)

L'abbozzo endodermico della lingua è rinforzato da cellule mesenchimali provenienti

dalle creste neurali (formeranno il tessuto connettivo della mucosa della lingua) e

dai miotomi dei somiti occipitali (formeranno i mioblasti e poi la muscolatura

scheletrica della lingua).

Innervata da: trigemino, faciale, glossofaringeo, vago.

FORMAZIONE DELLE PAPILLE E DEI BOTTONI GUSTATIVI

Papille linguali = compaiono a fine 8 settimana e si sviluppano a seguito di una

interazione epitelio-mesenchimale. Contengono le terminazioni dei nervi afferenti

sensibili al tatto.

Bottoni gustativi = 11-13 settimana. Fenomeno di induzione reciproca tra le cellule

epiteliali della lingua e le terminazioni nervose gustative provenienti dalla corda del

timpano di IX e X nervo cranico.

FORMAZIONE DELLA TIROIDE

Fine 4 settimana. A livello del pavimento dello stomodeo, una invaginazione di

endoderma forma il foramen caecum (punto di separazione fra I e II arco). Al suo

interno si invagina l'abbozzo tiroideo, che scende poi nel collo attraverso il dotto

tireo-glosso (che poi si oblitera).

FORMAZIONE DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI

6-7 settimana come abbozzi epiteliali dello stomodeo.

Le estremità di tali gemmazioni si accrescono all'interno del sottostante mesenchima

(che costituirà la componente stromale connettivale). Il parenchima secretorio

originerà dalla proliferazione dell'epitelio della cavità orale.

Ghiandole parotidi = in prossimità degli angoli dello stomodeo. Secrezione inizia a

18 settimana

Ghiandole sottomandibolari = fine 6 settimana. Iniziano a secernere da 12

settimana

Ghiandole sottolinguali = da 8 settimana. Da abbozzi nel pavimento dello

stomodeo che si approfondano nel mesenchima dei solchi paralinguali.

PROCESSI E MOLECOLE

Geni Hox

Sviluppo degli archi tipicamente regolato dai geni di Hox e dal gene Otx2.

45

Il primo arco viene popolato da cellule delle creste neurali originate dalla regione

mesencefalica e dai rombomeri 1 e 2; a seguire le cellule delle creste provenienti dai

rombomeri 3 e 7 popoleranno gli altri archi.

Ad eccezione del primo, ogni arco è caratterizzato dall'espressione di un codice di Hox.

CAPITOLO 15 = APPARATO DIGERENTE

REGIONI DELL'INTESTINO PRIMITIVO

L'epitelio di rivestimento dell'intestino è di origine endodermica, tranne i tratti

iniziale e terminale che sono costituiti rispettivamente dall'ectoderma dello stomodeo

e del proctodeo.

I muscoli e il connettivo derivano dal mesoderma laterale splancnico.

L'apparato digerente embrionale si abbozza sotto forma di 3 regioni:

Stomodeo = bocca primitiva

 Intestino primitivo = tubicino che si porta dalla membrna oro-faringea alla

 membrana cloacale. Diviso in anteriore (irrorato dall'arteria celiaca), medio (arteria

mesenterica superiore) e posteriore (arteria mesenterica inferiore)

Proctodeo

L'intestino anteriore si porta dalla membrana oro-faringea sino al duodeno (a livello

degli abbozzi epato-pancreatici). Nella sua prima parte è detto anche intestino

faringeo e rappresenta quella porzione che si porta dallo stomodeo fino all'origine

dell'abozzo tracheo-bronchiale.

L'intestino medio va dal duodeno inferiore ai primi 2/3 del colon traverso.

L'intestino posteriore va dalla fine del medio alla membrana anale.

L'intestino primitivo si forma quando alla 4 settimana i ripiegamenti cefalo-caudale e

laterali fanno assumere all'embrione una forma cilindrica e fanno sì che circa i 2/3

prossimali della parete del sacco vitellino vengano incorporati nell'intestino primitivo

(che quindi sarà formato anche da endoderma extraembrionale).

Durante lo sviluppo l'intestino medio resterà in comunicazione con il sacco vitellino

mediante il dotto vitellino e l'intestino posteriore con l'allantoide.

Le due membrane di chiusura hanno tempi diversi di perforazione: quella oro-faringea

4 settimana; quella cloacale si suddivide in membrana uro-genitale e membrana

anale (che si perfora al 2 mese).

MESENTERI

4 settimana, le pieghe embrionali determinano l'avvolgimento del tubo intestinale da

parte della splancnopleura che formerà la parete muscolo-connettivale del tubo. I

lembi restanti si accolleranno poi fra loro a formare il mesentere dorsale

dell'intestino.

La porzione addominale del celoma (cavità peritoneale) contiene visceri chiamati

intraperitoneali.

Altri organi, che successivamente vengono rivestiti dalla splancnopleura che li separa

dalla cavità peritoneale, saranno definiti retro peritoneali.

(Il colon ascendente e il pancreas sono inizialmente intraperitoneali e

successivamente, per il riassorbimento del mesentere, divengono retroperitoneali).

Il mesentere prende vari nomi a seconda della regione e del viscere che tiene sospeso

(mesogastrio, mesoduodeno, mesodigiuno ecc...) Nel caso dello stomaco esiste anche

46

un mesentere ventrale, che rappresenta il collegamento alla parete ventrale di

stomaco e duodeno.

INTESTINO ANTERIORE

ESOFAGO = si porta dal diverticolo tracheale all'espansione dello stomaco. Prima è

corto, poi si allunga rapidamente grazie alla crescita del tronco embrionale. Con la

formazione del diaframma (7 settimana) si divide in PARTE TORACICA e ADDOMINALE.

Il tessuto muscolare che lo compone è STRIATO nella parte superiore e LISCIO in quella

inferiore.

STOMACO = (4 settimana) assume la forma di un fuso, la cui porzione dorsale cresce

maggiormente, dando origine alla GRANDE CURVATURA, mentre la parte ventrale si

piega meno (PICCOLA CURVATURA).

Fra 7-8settimana ruota di 90° intorno all'asse centrale del corpo (grande curvatura si

sposa a sx; piccola a dx). Ruota anche intorno all'asse VD (grande curvatura in basso,

piccola in alto). Il mesogastrio copre aree sempre maggiori ed è quindi stimolato a

proliferare, portando alla formazione del GRANDE OMENTO. La rotazione porta anche il

mesogastrio dorsale verso sx (formazione della BORSA OMENTALE). Divisione della

cavità peritoneale in PICCOLA e GRANDE cavità peritoneale, che comunicano grazie al

FORAME EPIPLOICO.

Con la formazione della milza, il mesentere dorsale dà origine al LEGAMENTO LINEO-

RENALE e al LEGAMENTO LINEO-GASTRICO.

La crescita del fegato porta invece alla formazione del LEGAMENTO FALCIFORME e del

PICCOLO OMENTO dal mesentere ventrale.

DUODENO = Comprende l'ultima porzione dell'intestino anteriore e la prima del

medio. Le rotazioni dello stomaco lo spingono a dx e a contatto con la parete del corpo

per cui diviene un organo fisso, secondariamente retro-peritoneale. Alla 4 settimana

compaiono GEMME ENDODERMICHE che formeranno gli abbozzi di fegato, cistifellea,

pancreas e del loro condotti escretori.

FEGATO E CISTIFELLEA = 22 giorno, dalla superficie del duodeno si sviluppa la

GEMMA EPATICA (dopo pochi giorni darà origine al DIVERTICOLO EPATICO, che si

sviluppa nel mesentere ventrale dell'intestino).

Dal diverticolo origineranno il PARENCHIMA EPATICO, i CANALICOLI BILIARI e il DOTTO

EPATICO.

Dalla 4 settimana il fegato ha attività ematopoietica.

Al 26 giorno, sul lato ventrale del duodeno compare la GEMMA che darà origine al

DIVERTICOLO CISTICO, da cui origineranno CISTIFELLEA e DOTTO CISTICO (che insieme

al dotto epatico confluirà in un dotto comune, il COLEDOCO).

Alla 6 settimana il fegato entra in contatto con il setto trasverso giungendo sino al

DIAFRAMMA, la cui lamina inferiore dà origine al MESENTERE VENTRALE che avvolge il

fegato, tranne che nel polo superiore (AREA NUDA). Lungo il suo contorno si forma il

LEGAMENTO CORONARIO che lo tiene adeso.

In avanti si trova il LEGAMENTO FALCIFORME (che deriva dalla sierosa del mesentere

ventrale) che si lega alla porzione anteriore del corpo.

Il mesentere ventrale, che collega il fegato all'intestino forma anche il PICCOL

OOMENTO (che si divide poi nei LEGAMENTI EPATO-GASTRICO e EPATO-DUODENALE;

47

l'ultimo contiene entro il suo spessore dotto epatico, arteria epatica, vena porta,

linfatici e nervi del fegato).

PANCREAS = Intorno al 26 giorno, sulla parte dorsale del duodeno compare

l'ABBOZZO DORSALE. Dopo pochi giorni, anteriormente, l'ABBOZZO VENTRALE. In

entrambi gli abbozzi si formano i dotti escretori; quello ventrale (DOTTO PRINCIPALE

DEL WIRSUNG) confluisce nel coledoco, con cui formerà l'AMPOLLA DEL VATER.

Alla 6 settimana i due abbozzi si fondono formando il pancreas definitivo.

Il pancreas dorsale formerà tutto il pancreas (testa, corpo e codoa), mentre quello

ventrale solo il processo uncinato della testa.

INTESTINO MEDIO

Costituito dalla porzione di intestino vascolarizzata dall'arteria mesenterica superiore.

Durante la 5 settimana si allunga, formando un'ansa intestinale primaria che si ripiega

ad U intorno all'arteria mesenterica superiore.

Durante la 6 settimana l'allungamento e la pressione dovuta alla crescita del fegato,

spingono l'ansia primaria ad uscire dall'addome e a crescere entro il cordone

ombelicale (ernia fisiologica dell'intestino).

L'abbozzo dell'intestino cieco si forma sull'apice dell'ansa primaria: il braccio interiore

dell'ansa formerà l'intestino crasso e il braccio superiore l'intestino tenue.

L'ansa intestinale primaria ruota di 90° in senso antiorario intorno all'asse dell'arteria

mesenterica superiore (il futuro tenue si piega a dx; il futuro colon a sx).

All'8 settimana la rotazione è completata e il tenue si ripiega nelle anse secondarie

(tipiche del digiuno e dell'ileo).

Alla 10 settimana l'intestino medio rientra nell'addome e l'ansa primaria ruota di altri

180° (rotazione complessiva di 270°).

Posizionamento definitivo = colon ascendente (con il cieco) a dx; colon

discendente a sx e colon trasverso nel mezzo.

INTESTINO POSTERIORE

L'ultimo terzo del canale anale deriva dall'ectoderma del proctodeo. La separazione,

nell'adulto, fra le porzioni del canale anale è data dalla linea pettinata (dove sono

presenti le valvole anali).

La porzione terminale dell'intestino (cloaca) si suddivide, fra 4-6 settimana, grazie alla

proliferazione del setto uro-rettale (di origine mesodermica) in una porzione

anteriore (seno uro-genitale) e una posteriore (retto).

Alla fine della 6 settimana il setto uro-rettale si fonde con la membrana cloacale,

dividendola in membrana uro-genitale (anteriore) e membrana anale (posteriore).

La zona in cui si fondono setto e membrana forma il perineo. Dal setto urorettale

deriva il corpo perineale del perineo.

APPARATO RESPIRATORIO

Costituito dalle prime vie aeree comprendenti cavità nasali e rinofaringe (che si

sviluppano dall'apparato faringeo e dalle pareti dello stomodeo) + albero

respiratorio, che origina da un diverticolo dell'intestino anteriore (doccia

tracheale), e che formerà laringe, trachea, bronchi e polmoni.

48

La doccia tracheale si allunga dalla parete anteriore del tubo intestinale verso il basso;

i suoi bordisi invaginano formando delle pieghe che confluiscono poi al centro per

formare il setto esofago-tracheale, che divide il tubo in tubo tracheale (in avanti)

e tubo intestinale (indietro).

Alla fine della 4 settimana, nella porzione inferiore del tubo tracheale compare un

rigonfiamento (gemma bronchiale primitiva) che si suddivide subito in ramo dx e

sx (abbozzi dei bronchi primari).

Tutti i rivestimenti sono endodermici; il connettivo, vasi e muscoli sono

mesodermici.

LARINGE

L'aditus ad laringem è una fenditura sita sul pavimento dell'intestino faringeo, fra IV

e VI arco faringeo.

Il mesenchima ai lati (4 settimana) prolifera formando i rigonfiamenti aritenoidei,

che trasformano la fenditura in un'apertura a forma di T (glottide primitiva).

Al 2 mese vi è una proliferazione dell'epitelio laringeo che oblitera il lume della

glottide; successivamente degenera e si ha la ricanalizzazione intorno alla 10

settimana (con formazione delle corde vocali).

L'epiglottide si sviluppa dalla porzione inferiore dell'eminenza ipobranchiale e

risulterà costituita da tessuto cartilagineo elastico.

Le cartilagini laringee, cricoidea, tiroidea, aritenoidee ed epiglottica

deriveranno (insieme ai muscoli) da cellule mesenchimali di IV e VI arco faringeo.

L'innervazione è a carico del nervo vago.

TRACHEA

Inizialmente costituita da un corpo tubo che (5-6 settimana) si allunga ed è circondato

da mesenchima addensato (che formerà gli anelli tracheali).

L'epitelio e le ghiandole tracheali sono di origine endodermica; cartilagini e

muscoli derivano dal mesoderma splancnico.

BRONCHI

Parte inferiore del tubo forma due gemme.

Alla 5 settimana la gemma di dx (più grande) forma 3 bronchi; la gemma di sx

forma 2 bronchi.

Ognuno andrà a formare un lobo polmonare.

Alla 6 settimana i bronchi secondari si ramificano nei bronchi terziari (10 a dx; 8 a

sx).

Alla fase bronchiale seguono altri 4 periodi (fase polmonare) che porteranno alla

formazione dei broncioli e poi degli alveoli.

POLMONI

Hanno uno sviluppo continuo, anche se lo si suddivide nelle fasi bronchiali e

polmonari (vd sopra).

Durante le singole fasi possiamo distinguere dei periodi:

Pseudo-ghiandolare = 2-4 mese; i bronchi terziari si ramificano in 16 ordini che

 portano alla formazione di ramificazioni sempre più piccole (fino ai bronchioli

terminali) 49

Canalicolare = 4-7 mese; ogni bronchiolo terminale si suddivide in 2 o + bronchioli

 respiratori e il mesoderma che li circonda forma vasi sanguigni. Questi broncioli

sono ricoperti da pneumociti di I e II tipo che producono il surfactante (sostanza

tensioattiva necessaria a mantenere beanti gli alveoli)

Sacculare = 7-9 mese; ogni bronchiolo respiratorio si divide in 3 alveoli primitivi

 Alveolare = Fine gestazione- 8 anni; maturazione dei polmoni con formazione di

 alveoli definitivi

Alla nascita i polmoni sono per metà pieni di liquido amniotico, per cui si ha un rapido

scambio di liquido con aria. Il liquido viene evacuato attraverso:

Bocca e naso = per la pressione esercitata sul torace durante il parto per via vaginale

 Capillari, arterie e vene polmonari

 Vasi linfatici

I rivestimenti mucosi dei polmoni sono di origine endodermica; la componente

connettivo-muscolare e cartilaginea deriva dal mesoderma splancnico.

CAVITA' CELOMATICA E SVILUPPO

Il celoma embrionale è una cavità a forma di ferro di cavallo con la porzione

arrotondata craniale, che si forma durante la 3 settimana fra splancnopleura e

somatopleura.

All'inizio comunica con quello extraembrionale ma (4 settimana) i ripiegamenti

dell'embrione le separano.

Il celoma intraembrionale viene quindi parzialmente separato in due parti dal septum

trasversum:

SUPERIORE = contiene il cuore (cavità pericardica primitiva)

 INFERIORE = cavità peritoneale

Queste cavità comunicano mediante due canali dorsolaterali (canali pericardio-

peritoneali).

Successivamente si formerà la cavità pleurica, inizialmente come continuazione die

canali pericardioperitoneali e successivamente (5-7 settimana) autonoma, poichè dalle

pareti laterali del corpo dell'embrione si accrescono delle pieghe mesodermiche che si

interporranno fra cuore e polmoni (pieghe pleuro-pericardiche). La cavità pleurica

si separerà da quella peritoneale solo quando (7 settimana) si frapporrà il

diaframma.

DIAFRAMMA

Si forma in seguito alla fusione di:

Septum trasversum = formerà la parte tendinea del diaframma

 Membrane pleuroperitoneali

 Mesentere dorsale dell'esofago

 Componente muscolare proveniente dal mesoderma delle pareti laterali del corpo

Il diaframma è fissato alla parete dorsale del corpo di L1.

FORMAZIONE DELLE PARETI LATERALI DEL CORPO

Fra 9-12 settimana i polmoni e le cavità pleuriche si accrescono a spese delle pareti

laterali del corpo. Durante questo processo il tessuto che costituisce la parete del

corpo si suddivide in due strati: 50

Strato esterno = farà parte della parete addominale definitiva; costituito da tessuto

 connettivo sottocutaneo (ipoderma) e da una fascia profonda

Strato interno = apporta muscolatura alla parete periferica del diaframma

L'ulteriore estensione delle cavità pleuriche all'interno della parete laterale del corpo

formerà i recessi costo-diaframmatici che conferiscono al diaframma la

caratteristica forma a cupola.

CAPITOLO 16 = SISTEMA RIPRODUTTORE

La gametogenesi è l'insieme dei processi che portano allo sviluppo delle cellule

germinali e inizia verso la fine della 3 settimana con la formazione delle cellule

germinali primordiali (PGC). Può essere divisa in 3 periodi: embriofetale,

neonatale-puberale, adulto.

Con l'eccezione della formazione delle cellule germinali primordiali, la gametogenesi

avviene all'interno di organi (gonadi). Dopo la nascita anche altri organi che non

fanno parte dell'apparato riproduttore (ipofisi) assumono un ruolo cruciale per il

completo sviluppo e corretto funzionamento di questo apparato.

51

LE CELLULE GERMINALI PRIMORDIALI

In entrambi i sessi, verso la fine della 3 settimana, in una regione sita nell'angolo tra

allantoide e sacco vitellino, è possibile riconoscere un piccolo gruppo di 50-100 cellule,

le PGC, che durante le settimane seguenti proliferano e si spostano nelle gonadi in

via di formazione, dove continuano a proliferare per poi differenziare (a seconda del

sesso) in ovogoni nell'ovaio e prospermatogoni nel testicolo.

LA FORMAZIONE DELLE GONADI INDIFFERENTI

Durante la 5 settimana nelle splancnopleure si formano due ispessimenti longitudinali

(uno per lato) chiamati creste gonadiche.

Le PGC giunte nelle creste gonadiche sono rapidamente circondate da cellule

somatiche che originano in seguito alla proliferazione delle cellule della

splancnopleura della cresta (chiamate anche epitelio celomatico) --> si formano i

cordoni sessuali primitivi.

Nel frattempo cellule provenienti dal mesenchima circostante e dal mesonefro

penetrano nelle creste, contribuendo alla formazione degli altri tipi di cellule

somatiche della gonade.

Fino alla fine della 6 settimana le gonadi maschili e femminili sono morfologicamente

indistinguibili (gonade indifferente o bipotente).

DIFFERENZIAMENTO DEI TESTICOLI

A partire dalla 7 settimana ha inizio il differenziamento delle gonadi indifferenti in

senso maschile.

I cordoni sessuali primitivi perdono contatto con l'epitelio celomatico e,

sviluppandosi nella regione più interna della gonade (regione midollare), si definiscono

nettamente, trasformandosi in cordoni seminiferi.

Le PGC all'interno dei cordoni si differenziano quindi in prospermatogoni.

Al termine di un processo di proliferazione che si conclude al 5 mese i

prospermatogoni entrano in G0.

Nel testicolo in formazione i prospermatogoni vengono circondati dalle cellule del

Sertoli (originate dalla splancnopleura, produrranno il fattore antimulleriano) che si

dispongono a formare la parete dei cordoni seminiferi, che formano caratteristiche

anse le cui porzioni terminali si ramificano e anastomizzano nella regione chiamata ilo

del testicolo, formando la rete testis.

Intorno ai cordoni si differenziano le cellule mioidi (muscolari lisce), provenienti dal

mesonefro.

Negli spazi tra i cordoni si differenziano le cellule interstiziali di Leydig (con

funzioni endocrine, producono testosterone).

I cordoni seminiferi vengono separati dall'epitelio celomatico da uno strato di tessuto

connettivo che forma la tunica albuginea del testicolo.

L'epitelio celomatico si appiattisce poi per formare il mesotelio che riveste il testicolo

definitivo.

DIFFERENZIAMENTO DELLE OVAIE

Le ovaie non sono morfologicamente identificabili fino alla 10 settimana.

52

Gli ovogoni proliferano più intensamente dei prospermatogoni; il loro numero

complessivo intorno al 5 mese è di circa 5-7 milioni.

Terminata la fase mitotica numerosi ovogoni degenerano, gli altri iniziano la fase

meiotica.

Gli ovogoni che hanno iniziato la meiosi I sono orga chiamati ovociti primari.

E' importante notare che l'ingresso in meiosi degli ovogoni è un evento graduale e

asincrono.

(profase I --> leptotene, zigotene, pachitene, diplotene) .

Al termine della profase I gli ovociti entrano in un periodo di arresto della meiosi

(dictiotene) caratterizzato dalla decondensazione dei cromosomi e dalla lunga

durata.

A questo punto gli ovociti vengono circondati dalle cellule somatiche dei cordoni

sessuali (cellule pre-follicolari) e vengono a differenziare (5-9 mese) i follicoli

primordiali = formati da 4-5 cellule follicolari appiattite che racchiudono un ovocito

primario in diplotene.

Il tessuto situato tra i follicoli primordiali è definito tessuto interstiziale e darà

origine ai rivestimento connettivali del follicoli (teche).

L'ovaio viene rivestito da un epitelio monostratificato (OSE) a cui si accompagna il

connettivo che formerà la tunica albuginea.

Prima della nascita le ovaie discendono dalla parete addominale posteriore fino alla

pelvi.

Alla nascita nelle 2 ovaie si contano complessivamente circa 1milione di follicoli

primordiali, contenenti ciascuno un ovocito primario allo stato di diplotene.

FORMAZIONE DELLE VIE GENITALI INTERNE

Durante la 4 settiana ciascun mesonefro (rene primitivo transitorio ceh origina dal

mesoderma intermedio) sviluppa un cordoncino di cellule che si canalizza e diventa il

dotto di Wolff.

Ogni dotto, decorrendo in posiione dorsolaterale rispetto ai tubuli mesonefrici ,procede

in direzione caudale e sbocca nella cloala.

Alla 6 settimana sul lato esterno di ciascun dotto, una piega del mesoderma laterale

splancnico dà origine al dotto di Muller.

L'estremità superiore di ciascun dotto si apre nel celoma, mentre quella inferiore passa

sopra il dotto di Wolff e si unisce a quella del dotto di Muller controlaterale.

I due dotti terminano uniti sulla parete dorsale del seno urogenitale formando il

tubercolo di Muller.

Fino alla 6 settimana sono presenti contemporaneamente due paia di dotti in entrambi

i sessi (fase indifferente).

A partire dalla 7 settimana lo sviluppo dei dotto prende una direzione diversa a

seconda del sesso.

Verso l'8 settimana le cellule del Leydig del testicolo iniziano a secernere

testosterone e diidrotestosterone, che inducono il differenziamento del dotto di Wolff

in epididimo, dotto deferente e dotto eiaculatore; + sviluppo della prostata e dei

genitali esterni maschili (scroto, pene e uretra peniena).

Le cellule del Sertoli secernono l'ormone antimulleriano che induce la regressione

dei dotti di Muller.

FORMAZIONE DELLE VIE GENITALI MASCHILI E DELLE GHIANDOLE ANNESSE

53

Vie genitali maschili = condottini efferenti, epididimi, dotto deferenti, dotti eiaculatori

Uretra (divisa in prostatica e peniena)

Ghiandole annesse = veschichette seminali, prostata, ghiandole bulbouretrali.

Dopo la formazione dai prolungamenti dei cordoni seminiferi, la rete testis prende

contatto con 15-

tubuli del mesonefro (che diventano i condottini efferenti, connessi con il dotto di

Wolff).

Il dotto di Wolff diviene l'epididimo nella porzione prossimale e dotto deferente nella

porzione distale.

Ventralmente lala vescica in via di formazione i deferenti si aprono attraverso i dotti

eiaculatori nell'uretra prostatica, che si continua con l'uretra peniena.

In prossimità dell'apertura dei dotti di Wolff hanno origine le vescichette seminali.

Il dotto eiaculatore è dunque la porzione del dotto di Wolff compresa tra le

vescichette seminali e l'uretra prostatica.

La prostata origina intorno alla 10 settimana sotto l'azione del diidrotestosterone

come un'evaginazione dell'epitelio endodermico che riveste la porzione ventrale del

seno urogenitale, da cui si sviluppa anche l'uretra prostatica.

Subito sotto la prostata, l'uretra dà origine a due ghiandole bulbouretrali.

L'uretra peniena (porzione distale dell'uretra) origina dalla fusione delle pieghe

uretrali.

FORMAZIONE DELLE VIE GENITALI FEMMINILI

Rappresentate dai due ovidutti (tube di Falloppio), utero ee vaina.

Da ciascun lato a fianco del dotto di Wolff, ma completamente indipendente da esso, si

forma il dotto di Muller per un processo di invaginazione dell'epitelio celomatico e

successiva chiusura della piega.

La porzione craniale di ogni dotto di Muller diventa ovidutto (che si apre con

l'estremità cefalica nel celoma vicino l'ovaio).

Procedendo in direzione caudale, ogni dotto si sposta verso la linea mediana, incrocia

il dotto di Wolff, e si fonde con il dotto di Muller controlaterale --> da questa fusione si

formano utero e regione superiore della vagina.

La regione inferiore della vagina origina dal seno urogenitale (che deriva a sua volta

dalla cloaca).

Il lume dell'utero si continuerò con quello del canale della vagina, che a sua volta si

aprirà nel vestibolo della vagina.

FORMAZIONE DEGLI ORGANI GENITALI ESTERNI

Alla fine della 5 settimana ai lati della membrana cloacale si sviluppano due rilievi

(pieghe cloacali) che anteriormente si fondono formando il tubercolo genitale.

Durante la 7 settimana il setto urorettale separa la membrana anale in urogenitale

(ventralmente) e anale (dorsalmente).

Contemporaneamente le pieghe cloacali vengono suddivise in pieghe uretrali e

pieghe anali.

Più esternamente e ai lati delle pieghe uretrali si sviluppano due rigonfiamenti

genitali.

Nel frattempo la membrana urogenitale si perfora, aprendo la cavità del seno

urogenitale verso l'esterno. 54

MASCHIO = il tubercolo genitale si allunga formando il pene; le pieghe uretrali si

fondono racchiudendo l'orifizio del seno urogenitale (doccia uretrale) e formano

l'uretra peniena; l'estremità anteriore dell'uretra peniena si apre grazie ad

un'invaginazione ectodermica della punta del glande; i rigonfiamenti genitali si

fondono sulla linea mediana e formano lo scroto.

FEMMINA = il tubercolo genitale si accresce in modo limitato e forma il clitoride; le

pieghe uretrali rimangono separate formando le piccole labbra; la cavità del seno

urogenitale definitivo si differenzia in vestibolo della vagina; i rigonfiamenti genitali

diventano le grandi labbra. PROCESSI E MOLECOLE

La formazione delle cellule germinali primordiali

Le PGC sono le cellule da cui derivano ovogoni e prospermatogoni.

Si è capito che alcuni dei meccanismi più importanti responsabili della

totipotenza/pluripotenza delle cellule staminali sono gli stessi che regolano la

formazione delle PGC.

Mentre le cellule somatiche con il differenziamento perdono la capacità di attivare

gran parte dei loro geni, le PGC possiedono un genoma in cui i geni necessari per lo

sviluppo di un nuovo individuo rimangono potenzialmente attivabili.

Nell'embrione di topo, la formazione delle PGC inizia nell'epiblasto intorno al 6 giorno

dalla fecondazione, prima della gastrulazione. Fasi:

COMPETENZA = fattori di crescita della famiglia dei BMP (prodotti da tessuti

 extraembrionali) inducono alcune cellule dell'epiblasto prossimale a divenire

competenti a differenziare in cellule del mesoderma extraembrionale. L'aumentata

espressione dei geni Fragilis e E-caderina segna questa competenza

SPECIFICAZIONE = in una sottopopolazione di tali cellule si esprime il gene Blimp1,

 deputato alla sintesi di una proteina che reprime l'attività di geni chiave per il

differenziamento --> si formano i precursori delle PGC, caratterizzati

dall'espressione di due nuovi geni Stella e Prdm14 (attiva geni della

totipotenza/pluripotenza cone Oct4, Nanog e Sox2) ---> nel nucleo dei precursori

avvengono cambiamenti nella cromatina che contribuiscono al ripristino della

totipotenza del genoma --> i precursori si spostano nella regione posteriore

dell'embrione e (attraverso la linea primitiva) nel mesoderma extraembrionale

DETERMINAZIONE = i precursori, stimolati da BMP4 e WNT3, diventano

 definitivamente PGC

Nell'uomo si possono ipotizzare meccanismi simili

La degenerazione delle cellule germinali

Verso la fine della 3 settimana in un embrione umano sono identificabili 50-100 PGC.

Fino al 5 mese si ha una fase proliferativa (durante cui non avvengono rilevanti

processi degenerativi). 55

A causa dell'atresia (continua degenerazione dei follicoli e degli ovociti in essi

contenuti) le ovaie si depauperano di ovociti nel corso degli anni --> 1milione alla

nascita; 400mila alla pubertà

Formazione di nuovi ovociti dopo la nascita e produzione in vitro

Sulla base di nuovi risultati si è arrivati a sostenere che nel midollo osseo di una

femmina adulta siano presenti cellule staminali che, stimolate da segnali chimici

provenienti dalle ovaie, passano nel sangue e arrivate nelle ovaie danno origine a

nuovi ovociti (o ne stimolano la produzione da parte di cellule staminali presenti

nell'ovaio).

Sebbene sembri accertato invece che cellule con caratteristiche delle germinali

(maschili e femminili) possano essere prodotte in vitro a partire da staminali, la

frequenza e la rilevanza di tali processi in vivo rimangono in discussione.

La determinazione del sesso

Bisogna distinguere:

Sesso genetico = primo livello; ha luogo durante la fecondazione (XX o XY))

 Sesso gonadico = secondo livello; 7-13 settimana; gonadi indifferenti si

 differenziano in ovaie o testicoli (carattere sessuale primario)

Sesso fenotipico = insieme di caratteri sessuali primari e secondari

Nel topo è stato dimostrato che la formazione e la crescita della gonade indifferente

dipendono dall'espressione di geni come Sf1 e Wt1, che codificano per fattori di

trascrizione.

Sf1 partecipa anche al processo di differenziamento del testicolo, aumentando

l'espressione di Sox9 (che coopera con il gene Sry nell'induzione del sesso gonadico

maschile).

Il differenziamento della gonade in direzione MASCHILE avviene in conseguenza

della presenza del cromosoma Y e dell'attivazione del gene Sry (proteina Sry =

fattore mascolinizzante), espresso in modo specifico nelle cellule somatiche della

gonade indifferente XY che differenziano in cellule del Sertoli.

SRY + SF1 --> gene SOX9 + FGF9 = stabilizza l'ambiente mascolinizzante

consentendo lo sviluppo delle cellule del Leydig e delle cellule germinali maschili.

Il differenziamento della gonade in direzione FEMMINILE non è determinato da un

singolo gene --> WNT4 e RSPO1 sono considerati fattori di crescita primari

femminilizzanti, prodotti dalle cellule somatiche dell'ovaio e responsabili della

regolazione del suo sviluppo.

La prevalenza di FGF9 determina il differenziamento testicolare.

La prevalenza di WNT4-RSPO1 determina il differenziamento ovarico.

DIFFERENZIAMENTO SESSUALE DELLE CELLULE GERMINALI

Già allo stadio di ovogoni e prospermatogoni appaiono diversità.

Gli ovogoni, dividendosi per mitosi, tendono a formare gruppi di cellule (cisti)

all'interno dei quali comunicano tramite ponti intercellulari; hanno una capacità

proliferativa superiore ai prospermatogoni.

56

Vanno incontro ad un cambiamento del loro ciclo cellulare (mitosi-->meiosi),

differenziando in ovociti primari.

I prospermatogoni escono dal ciclo mitotico ed entrano in un G0 reversibile.

E' stato chiarito che una precisa regolazione dei livelli di acido retinoico (RA) è uno

dei meccanismi più importanti che controlla la scelta differenziativa delle cellule

germinali.

RA prodotto dal mesonefro (e dalle cellule somatiche dell'ovaio) stimola l'ingresso in

meiosi delle cellule germinali nell'ovaio fetale.

La sua degradazione ad opera dell'enzima CYP26B1 (espresso nelle cellule del

Sertoli nei testicoli) inibisce la meiosi nei prospermatogoni.

Uno dei geni importanti indotti da RA negli ovociti primari è Stra8.

Nell'ovaio la presenza degli ovociti è indispensabile per la formazione dei follicoli

primordiali --> gli ovociti producono le proteine FIGLα e NOBOX

Differenziamento degli organi genitali

Evento critico che avviene durante il primo trimestre (8-13 settimana).

Lo sviluppo dei dotti di Wolff (in entrambi i sessi) è indipendente dagli ormoni.

Nel maschio la loro permanenza è regolata dagli androgeni (testosterone e

diidrotestosterone) che svolgono la loro azione legandosi al recettore AR ("recettore

degli androgeni").

I dotti di Muller invece nel maschio regrediscono con un meccanismo apoptotico

indotto dall'ormone antimulleriano (AMH) secreto dalle cellule del Sertoli (8

settimana). ASPETTI CLINICI

Ermafroditismo vero

Individuo in cui vi è contemporanea presenza di tessuto ovarico e testicolare.

Si distinguono 3 condizioni:

Un testicolo da un lato e un ovaio dll'altro

 Ovotestis (presenza contemporanea di tessuto ovarico e testicolare da un lato; un

 ovaio dall'altro)

Ovotestis bilaterale

La componente testicolare non è perfettamente funzionante (anche se può produrre

piccole quantità di androgeni o spermatozoi ) e ha un discreto rischio di degenerazione

neoplastica (tumore del testicolo) per cui solitamente se ne consiglia l'asportazione

chirurgica (orchiectomia).

Pseudoermafroditismo

Pseudoermafrotidismo maschile:

 di insensibilità agli androgeni = causa più comunemente

oSindrome

identificabile di pseudoermafrotidismo maschile --> geneticamente XY; vie genitali

interne maschili; genitali esterni femminili. Causato da una mutazione del gene del

recettore AR. 57

Spesso si presenta alla pubertà con assenza di mestruazioni e si presenta il

problema di quale sesso assegnare all'adolescente

da deficienza dell'enzima 17β idrossisteroido-ossidoreduttasi =

oSindrome

patologia rara autosomica recessiva; XY, testicoli palpabili a livello inguinale,

epididimi e dotti deferenti normali, ma fenitali esterni femminili.

Difetto nella conversione da ANDROSTENEDIONE a testosterone ---> i dotti di Wolff

si differenzano solo parzialmente

di deficienza dell'enzima 5α reduttasi = assenza di conversione del

oSindrome

testosterone a DHT

della permanenza dei dotti di Muller = causata da mutazioni

oSindrome

dell'ormone antimulleriano

Pseudoermafroditismo femminile: (XX, genitali esterni maschili) causata da

 eccesso di androgeni (che possono provenire dalla madre o provenire da difetti della

secrezione delle ghiandole surrenali --> pseudoermafrotidismo femminile da

iperplasia surrenalica congenita).

Aneuploidie

SINDROME DI TURNER = X0 femmine di bassa statura con coartazione dell'aorta e cisti

linfatiche cervicali

SINDROME DI KLINEFELTER = XXY maschi con ipogonadismo, azoospermia o

oligozoospermia, sviluppo delle mammelle (ginecomastia).

Criptorchidismo

Difetto del processo di discesa dei testicoli nello scroto.

Tra i vari fattori anche difetti nel meccanismo di azione del testosterone, nella sua

sintesi e metabolismo, e mutazioni dei geni del fattore 3 insulino-simile (INSL3) e

del suo recettore. CAPITOLO 16 = SISTEMA URINARIO

Composto da reni, ureteri, vescica, uretra.

I reni servono a filtrare e depurare il sangue dai prodotti di rifiuto --> vengono raccolti

nell'urina (prodotto di escrezione del rene), che viene convogliata tramite gli ureteri

nella vescica e liberata all'esterno mediante l'uretra.

I nefroni sono le strutture del rene deputate alla filtrazione del sangue e alla

produzione dell'urina. Ognuno è composto dalla capsula di Bowman che avvolge il

glomerulo (insieme di capillari che collegano l'arteriola afferente e quella efferente

raccolti in gomitolo), il tubulo convoluto prossimale, l'ansa di Henle e il tubulo

convoluto distale che si continua con il dotto collettore.

SVILUPPO DEI RENI 58

Dal mesoderma intermedio situato da entrambi i lati della linea mediana si sviluppano

due cordoni di cellule (corde nefrogene) che decorrono lungo l'asse AP

dell'embrione.

Durante lo sviluppo si formano 3 differenti sistemi pari renali: pronefri e mesonefri

(struttura metamerica simile; transitori) e metanefri (sistema defnitivo).

All'inizio della 4 settimana, ogni corda nefrogena si frammenta e nella regione craniale

si formano 5-7 nefrotomi a cui si associa un dotto longitudinale (dotto pronefrico) .

I nefrotomi degenerano quindi rapidamente e ogni dotto pronefrico dà origine al dotto

di Wolff.

Il mesenchima della corda nefrogena sottostante il pronefro e adiacente al dotto di

Wolff viene indotto a formare una serie di tubuli mesonefrici --> segnali induttivi del

dotto di Wolff fanno sì che da ciascun nefrotomo si formi una vescicola che

allungandosi dà origine a un tubulo mesonefrico (la cui estremità dorsale si apre nel

dotto di Wolff; quella ventrale va a circondare il glomerulo formando la capsula di

Bowman).

Tubuli mesonefrici + dotto di Wolff = mesonefro.

I metanefri (reni definitivi) cominciano a differenziare all'inizio della 5 settimana

quando ogni gemma ureterica penetra nella massa di mesenchima non

frammentato (blastema metanefrico), derivante dal mesoderma intermedio delle

corde nefrogene. La prima porzione della gemma si allarga a formare la pelvi renale.

La gemma si arborizza poi in ramificazioni (dotti collettori) che si fondono dando

origine ai calici maggiori (che portano alla pelvi), dalla cui estremità si formano i

calici minori.

Ramificazioni ulteriori portano alla formazione di tutto il sistema collettore.

L'estremità di ogni dotto collettore viene circondata da ammassi di cellule

mesenchimali del blastema metanefrico che danno luogo ai tubuli renali dei nefroni.

SVILUPPO DI URETERI, VESCICA E URETRA

Gli ureteri si formano dalla gemma ureterica che prolifera dal dotto di Wolff e si

allungano in direzione della cloaca, aprendosi inizialmente negli stessi dotti

mesonefrici. Successivamente presenteranno uno sbocco nella vescica separato da

quello dei dotti mesonefrici.

La vescica deriva dalla porzione superiore del seno urogenitale.

L'uretra prostatica deriva dalla porzione inferiore del seno urogenitale.

L'uretra peniena origina dalle pieghe uretrali di natura ectodermica.

Quando la cloaca si divide e si forma il seno urogenitale, sulla parete posteriore di

quest'ultimo ha l'uomo una incorporazione di tessuto mesodermico che viene

chiamata trigono vescicale --> si forma in seguito all'allargamento della porzione

caudale dei dotti di Wolff ..> gli ureteri che inizialmente si aprivano nei dotti di Wolff si

aprono ora più cranialmente (direttamente nella parete posteriore della vescica).

Durante lo sviluppo, l'epitelio mesodermico del trigono viene sostituito dall'epitelio

dell'endoderma circostante.

ASCESA DEI RENI 59

L'abbozzo dei reni si trova in origine nella regione delle pelvi, al lato dorsomediale

dell'estremità caudale del mesonefro.

Si spostano gradualmente verso la parete posteriore della cavità addominale (e gli

ureteri si allungano).

Al termine del 2 mese i reni si trovano al livello di L1-l4.

Mentre ascende il rene ruota medialmente di quasi 90° (= l'ilo da ventrale diviene

antero-mediale).

FORMAZIONE DELLE GHIANDOLE SURRENALI

Organi pari posizionati sulla sommità di ciascun rene.

L'abbozzo della porzione corticale del surrene origina dalla splancnopleura (tra

cresta gonadica e mesentere dorsale), mentre la porzione midollare origina da

cellule delle creste neurali. PROCESSI E MOLECOLE

Il blastema metanefrico secerne GDNF

L'evento iniziale per la formazione dei reni è la formazione della gemma ureterica da

ogni dotto di Wolff.

Questo processo dipende dal fattore di crescita GDNF che viene rilasciato dal

blastema metanefrico e captato dal recettore RET-GFRα1 --> induce il dotto di Wolff a

proliferare formando la gemma ureterica.

Le cellule mesenchimali del blastema metanefrico possono produrre GDNF per

attivazione del gene Wt1.

L'espressione del gene Gdnf è regolata da altri fattori (PAX2, HOX11, WNT11).

La gemma ureterica induce il blastema metanefrico a differenziare in nefroni

Le cellule epiteliali che si organizzano nelle strutture del sistema collettore inducono il

differenziamento dei tubuli renali e dei nefroni (nefrogenesi).

Dopo WNT11, la gemma ureterica secerne BMP7 e FGF2, che sostengono la

produzione di WT1 e esercitano altre azioni sulle cellule mesenchimali (inibizione

dell'apoptosi e condensazione delle cellule).

Poi altri fattori non identificati inducono l'espressione di Wnt4 che causa la

transizione mesenchima-epiteliale (alla base della formazione dei tubuli dei

nefroni).

Il processo iniziale della formazione dei tubuli dei nefroni (tubulogenesi) è la

formazione di una vescicola che poi si allunga a formare un tubulo a S che dà luogo

poi ai diversi segmenti del nefrone.

ASPETTI CLINICI - TUMORE DI WILMS

Neoplasia renale più comune nei bambini (1:10mila). Sopravvivenza dell'80/90%

Ha una stretta associazione con alcune malformazioni congenite [aniridia (assenza di

iride), emipertrofia (aumento della metà del corpo rispetto all'altro)] e malformazioni

dei genitali (criptorchidismo, ipospadia, pseudoermafroditismo, disgenesia dei

testicoli). Sono state riportate associazioni con la trisomia 18.

Caratterizzato dalla presenza nella massa renale di residui nefrogenici (che

derivano da un mancato differenziamento delle cellule del blastema metanefrico in

nefroni).

Nel 20% dei tumori è stato trovato mutato il gene Wt1.

60

Nel 30% di quelli in cui non è mutato WT1 è mutato Wtx

CAPITOLO 17 = APPARATO CIRCOLATORIO

SVILUPPO DEL CUORE

Il cuore è il primo organo funzionale che si forma durante lo sviluppo.

Comincia ad abbozzarsi intorno al 19 giorno sottoforma di due tubicini formati da

angioblasti originatesi dal mesoderma splancnico della regione craniale.

19-23 GIORNO

Il cuore deriva dal mesoderma laterale, da cui alcune cellule si distaccano per

differenziare in angioblasti.

Gli angioblasti formano inizialmente una rete a forma di ferro di cavallo di piccoli vasi

sanguigni nella quale prendono forma i due tubi endocardici primitivi (dx e sx) e

due vasi longitudinali (arterie dorsali) che formano i primi archi aortici.

Nel mesoderma splancnico della regione cefalica i precursori degli angioblasti sono

localizzati in due regioni chiamate campi cardiaci primari e secondari.

La formazione dei tubi endocardici primitivi è seguita dalla formazione di altri 2

tubicini che si dispongono un po' più avanti e in posizione ventro-mediale, fondendosi

con i primitivi.

I primitivi sono destinati a formare le regioni di influsso, gli altri le regioni di efflusso.

Per effetto della crescita del prosencefalo in direzione craniale, dell'ampliamento della

cavità pericardica e della crescita dell'intestino anteriore, la regione centrale dell'area

cardiogenica ruota in circa 48h di quasi 180° (prima in basso e poi dorsalmente),

spostando i tubi endocardici in una posizione dorsale alla cavità pericardica, superiore

al diaframma e ventrale all'intestino anteriore.

Nel frattempo il sollevamento dei margini laterali dell'embrione avvicina i tubi che si

fondono in direzione antero-posteriore, mentre vengono circondati dalla

splancnopleura che forma il mantello mioepicardico (che darà origine ai

cardiomiociti del miocardio e all'epicardio).

Il pericardio parietale si forma dalla limitrofa somatopleura che si accolla al

mantello.

Tra il mantello e l'endocardio compare una matrice acellulare (gelatina cardiaca,

secreta dalle cellule endoteliali e formata da collagene, fibre elastiche e proteogligani)

che ammortizza le prime contrazioni dell'abbozzo cardiaco. Poi scompare dalle pareti,

concentrandosi nelle regioni che separano atri eventricoli, contribuendo alla

formazione dei cuscinetti endocardici.

Mentre l'area cardiogenica ruota, i tubi cardiaci continuano a fondersi e intorno ad essi

si completa l'avvolgimento del mioepicardio.

A questo punto la formazione di solchi e rigonfiamenti consente di distinguere 4

regioni: bulbo, ventricolo primitivo, atrio primitivo, seno venoso (+ regione che

collega bulbo-1°arco aortico --> sacco aortico).

Le prime contrazioni si hanno tra 22-23 giorno dopo la formazione del nodo

senoatriale. 61

23-28 GIORNO

Tra 23-25 giorno l'abbozzo cardiaco si allunga e si ripiega.

Poichè è fissato alla cavità pericardica dal mesocardio dorsale, subisce dei

piegamenti che gli fanno assumere una forma ad S --> il mesocardio dorsale scompare

e il cuore rimane sospeso mediante i vasi sanguigni ad esso collegati al polo caudale e

craniale.

Adesso le 4 regioni sono chiaramente differenziate:

Bulbo = suddivisibile in tronco arterioso, cono arterioso e segmento ventricolare

 (fut. ventricolo dx)

Ventricolo primitivo = futuro ventricolo sx

 Atrio primitivo = futuro atrio dx e sx. Dopo i ripiegamenti si trova all'interno della

 cavità pericardica

Seno venoso = che si estende in due espansioni laterali, il corno dx e sx

Durante il ripiegamento il bulbo si sposta in avanti e a dx, il ventricolo primitivo a sx,

l'atrio primitivo e il seno venoso indietro e in alto.

La giunzione tra segmento ventricolare del bulbo e ventricolo primitivo, segnata dal

solco bulboventricolare, è il canale interventricolare primitivo.

L'atrio primitivo comunica con il ventricolo primitivo per mezzo del canale

atrioventricolare.

Nel frattempo i cardiomiciti indotti da segnali dell'endocardio proliferano, formando

una rete di trabecole, che, dopo una fase di espansione, collassano dando origine alle

pareti dei ventricoli (compattazione del miocardio).

CIRCOLAZIONE SANGUIGNA ALLA FINE DELLA 4 SETTIMANA

Il cuore è un tubicino ripiegato lungo meno di 1mm, con una parete a 3 strati

(epicardio, miocardio, endocardio) e 4 dilatazioni (due a livello degli atri primitivi; due

a livello dei ventricoli primitivi).

Atri e ventricoli sono ancora indivisi --> flusso sanguigno unidirezionale.

Il seno venoso riceve sangue ossigenato dalle vene ombelicali e sangue non

ossigenato dalle vene cardinali e vitelline --> atrio primitivo --> ventricolo primitivo

--> bulbo --> sacco aortico --> aorte dorsali --> corpo dell'embrione (tramite arterie

intersegmentali) e sacco vitellino (tramite arteria vitellina) --> placenta (tramite

arterie ombelicali) per essere riossigenato.

ABBOZZO DEL CUORE DALLA 5-8 SETTIMANA

Principali cambiamenti che avvengono durante il 2 mese di sviluppo:

Cambiamenti nel seno venoso

 Formazione di atri e ventricoli definitivi

 Suddivisione dell'unica camera in 4 camere (setto interatriale e interventricolare)

 Formazione del tronco aortico-polmonare

CAMBIAMENTI NEL SENO VENOSO E DELLE VENE ASSOCIATE

Inizialmente il seno venoso è una camera separata dall'abbozzo del cuore e si apre

nella parete dorsale dell'atrio primitivo dx mediante l'orificio senoatriale.

62

Il seno è formato da due dilatazioni: il corno dx (che riceve la vena cardinale comune

dx, la vena vitellina dx e la vena ombelicale dx) e il cordo sx (che riceve vena

cardinale comune, vena vitellina e ombelicale sx).

Dalla 5 settimana la circolazione del sangue viene spostata progressivamente a dx

tramite un sistema di anastomosi e regressione dei vasi della parte sx.

Evoluzione del seno venoso:

CORNO DESTRO = incorporato nell'atrio dx, di cui forma la parete internamente

 liscia (sinus venarum). In questa regione sboccano le vene cave, di cui la

inferiore si forma dalla fusione di vena vitellina di dx, sottocardinae di dx,

sopracardinale di dx, cardinali posteriori dx e sx

CORNO SINISTRO = regredisce e diventa la vena obliqua di Marshall dell'atrio sx

 e il seno coronario,che raccoglie il sangue venoso della regione posteriore del

cuore, che viene portato a dx --> sbocca nel sinus venarum in corrispondenza della

valvola senoatriale dx (una parte diventa valvola del seno coronario)

VENE CARDINALI = la vena cardinale anteriore destra dà origine a vena

 brachiocefalica dx e (insieme alla cardinale comune dx) alla vena cava superiore che

sbocca nel sinus venarum.

La vena cardinale anteriore sinistra si anastomizza con quella di dx (vena

brachiocefalica sx) e poi regredisce formando parte della vena intercostale superiore

sinistra.

La vena comune cardinale sinistra segue il destino del corno sinistro e regredisce.

Le vene cardinali posteriori danno origine ai vasi del mesonefro (e scompaiono

quando regredisce) gli ultimi residui sono le radici delle vene azygos e iliache

comuni.

VENE VITELLINE = Il tratto della vena vitellina di dx tra fegato e cuore diventa il

 tratto terminale della vena cava inferiore (che sbocca nel sinus venarum, dove

acquista la valvola di Eustachio a spese di una parte della valvola senoatriale

sinistra).

Il tratto corrispondente della vena vitellina di sx regredisce e scompare

VENE OMBELICALI = il segmento prossimale della vena ombelicale di sinistra

 regredisce; quello distale permane nel cordone ombelicale e, penetrato

nell'embrione, si getta nel dotto venoso a livello del fegato.

La vena ombelicale di destra regredisce.

CAMBIAMENTO NEGLI ATRI

ATRIO DESTRO DEFINITIVO

Con l'incorporazione del corno dx del seno venoso nell'atrio primitivo di dx, questo può

ora essere chiamato atrio destro definitivo --> formato da una regione interna liscia

(sinus venarum) e l'auricola destra (che deriva dall'atrio destro primitivo).

Le valvole dx e sx del seno coronario si fondono sopra l'orificio senoatriale formando il

septum spurium (transitorio); poi quella sx entra a far parte del septum secundum

(che divide gli atri), mentre quella di dx forma la valvola del seno coronario e della

vena cava inferiore.

ATRIO SINISTRO DEFINITIVO

All'inizio della 4 settimana dall'atrio sinistro primitivo origina un'estroflessione

(abbozzo di una vena polmonare), che si biforca in due rami che si biforcano --> 4

vene polmonari. 63

Durante la 5 settimana il tronco e le prime ramificazioni delle vene polmonari vengono

incorporate nell'atrio sx, dove formano la regione liscia.

Il resto forma l'auricola sinistra.

SUDDIVISIONE DEGLI ATRI E DEL CANALE ATRIOVENTRICOLARE

Alla fine della 4 settimana inizia la separazione degli atri.

Un setto di tessuto sottile a forma di semiluna (septum primum) emerge dal tetto

degli atri verso il basso.

Gli atri rimangono comunque in comunicazione mediante l'ostium primum (un foro).

Nel frattempo 4 rigonfiamenti di cellule mesenchimali (cuscinetti endocardici) si

sviluppano sotto l'endocardio, lungo il contorno del canale atrioventricolare.

I cuscinetti superiore e inferiore si fondono --> septum intermedium, che divide il

canale atrioventricolare in dx e sx.

Alla fine della 6 settimana septum primum e intermedium si fondono --> chiusura

dell'ostium primum (formazione di piccoli fori che confliuiscono nell'ostium

secundum)

Merntre il septum primum cresce, alla sua dx nasce dal tetto dell'atrio dx il septum

secundum --> cresce verso il septum intermedium, ma non lo raggiunge, lasciando il

forame ovale (di Botallo).

Durante la gravidanza atrio dx e sx comunicano quindi tramite ostium secundum e

forame ovale.

VENTRICOLO DX E SX DEFINITIVI E LORO SEPIMENTAZIONE

Il ventricolo destro definitivo origina dal segmento ventricolare del bulbo e dalla

parete dx del cono.

Il ventricolo sinistro definitivo dal ventricolo primitivo e dalla parete sinistra del

cono.

Alcune trabecole rimangono a costituire le travecole carnee, altre si trasformano in

muscoli papillari e corde tendinee (che connettono ventricolo e valvole

atrioventricolari).

L'espansione dei ventricoli porta all'avvicinamento e alla fusione delle pareti mediali

--> formazione di un setto muscolare interventricolare.

I ventricoli rimangono in comunicazione per mezzo del forame interventricolare

(che si chiude alla fine della 5 settimana, con la formazione della parte membranosa

del setto ventricolare).

FORMAZIONE DEL SETTO AORTICO-POLMONARE

Le due creste tissutali destinate a suddividere il segmento tronco-conico del bulbo

(creste del tronco) iniziano a formarsi alla fine della 4 settimana --> cresta

superiore destra e inferiore sinistra del tronco.

Le due creste si fondono poi in un setto del tronco, che divide il canale in due metà

(primo tratto dell'aorta e del tronco polmonare).

Le creste del tronco si continuano poi in basso con le creste del bulbo, che si

fondono tra loro e con le creste del tronco per formare il setto aortico-polmonare,

che separa queste regioni in due canali.

Questa regione bipartita del cono forma:

Cono arterioso = a livello del ventricolo dx definitivo. Nasce l'arteria polmonare

 Vestibolo aortico = a livello del ventricolo sx definitivo. Nasce laorta.

 64


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DESCRIZIONE APPUNTO

Riassunto per la parte di Embriologia (dell'esame di Istologia ed Embriologia) , basato su appunti personali e studio autonomo del testo consigliato dal docente: "Embriologia Umana - De Felici"

Sufficienti per passare a pieni voti l'esame.

Gli argomenti trattati sono i seguenti:
- Cellule staminali: proprietà biologiche e potenzialità terapeutiche
- Spermatogenesi e apparato genitale maschile
- Ovogenesi e apparato genitale femminile
- La Fecondazione
- Prima e seconda settimana di sviluppo: segmentazione, impianto ed embrione bilaminare
- Terza settimana di sviluppo: gastrulazione e formazione dell'embrione trilaminare
- Quarta settimana di sviluppo: crescita e organizzazione dei derivati dei foglietti embrionali, definizione del corpo dell'embrione e inizio dell'organogenesi
- Lo sviluppo del sistema nervoso
- Lo sviluppo della faccia
- Formazione degli apparati digerente e respiratorio
- Lo sviluppo dell'apparato urogenitale
- Lo sviluppo dell'apparato circolatorio
- La placenta


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ShadowHazel di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Istologia e embriologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Musarò Antonio.

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