Riassunto Biochimica in vivo sistematica ed elementi di biologia computazionale

Regolazione della glicolisi e della gluconeogenesi

ΔG catalizzata dalla glucosio-6-fosfato fosfatasi. Avendo entrambe le reazioni un negativo, per evitare che interferiscano tra loro è stata realizzata compartimentalizzazione: glicolisi nel citosol e gluconeogenesi si sposta nel RE (c'è infatti una traslocasi del G-6-P).

La seconda reazione irreversibile è F6P F1,6BP (glicolisi) catalizzata da PFK e F1,6BP F6P (gluconeogenesi) catalizzata da FBPPasi. Queste due reazioni avvengono entrambe nel citosol, vi è un sistema diverso per far si che non interferiscano e che se l'una è attiva l'altra no: vi è un'altra molecola, F2,6BP, che non è un intermedio glicolitico ed è molto simile a F1,6BP e viene prodotta in caso di accumulo di F6P. Questo intermedio va ad inibire per inibizione antabonista FBPPasi (lo riconosce ma poi è bloccato perché non è F1,6BP) stimola allostericamente PFK nella sua attività (abbassa la sua K).

in modo da far procedere glicolisi più rapidamente. Il glucagone, attivando PKA, va a stimolare la fosfatasi che defosforila il F2,6BP riottenendo F6P → si stimola la gluconeogenesi e va a fosforilasi la chinasi (responsabile di F6P → F2,6BP) inattivandola. L'enzima PFK2-FBPasi2 è sia fosfatasica di F2,6BP che chinasica di F6P. C'è un suo analogo anche nel cuore, nonostante uno solo, e ha attività non sia un organo fosfogenetico e questo è dovuto al fatto che è indispensabile per il cuore non annullare completamente le sue riserve energetiche: l'enzima è usato solo per attività chinasica ma l'attività fosfatasica non è completamente annullata. Con l'adrenalina si attiva la funzione chinasica.

METABOLISMO LIPIDICO → fruttochinasi → F1P → DHAP +I C degli acidi grassi nel fegato provengono principalmente dal fruttosio (fruttosiogliceraldeide → glicerolo →

→ sintesi degli acidi grassi quando ci troviamo in iperglicemia) e dal→ DH → piruvato → piruvato DH → acetilCoA).lattato (lattato lattico Il lattato è metabolizzato dal cuore perglicolisi. In pratica, il seguire una via (lipolisi) piuttosto che un’altra (liposintesi) dipenderà dai livellialimentare laglicemici: il ipoglicemia gli acidi grassi sono degradati per la gluconeogenesi e viceversa.L’acetilCoA è prodotto all’interno del mitocondrio e rappresenta il trigger per Krebs ed è il mattoncino di base per laformazione degli acidi grassi. Viene portato fuori sottoforma di citrato (è una delle molecole che, assieme all’ATP, seabbondanti, vanno ad inibire la PFK in modo da far avanzare la gluconeogenesi) che, una volta raggiunto il nucleo,e OAA. L’OAA è ridotto a malato che rientrerà nel mitocondrio. Il malato può essereviene scisso in acetil-CoAossidato a

Il piruvato viene sempre prodotto nel citosol, con produzione di NADPH. Per ogni molecola di acetilCoA (2C), ci serviranno 2NADPH: 1 dalla via dei pentosi e 1 dall'ossidazione del malato → piruvato. Se c'è acetilCoA in eccesso, 2 di questi possono reagire dando acetoacetilCoA da cui si ottiene acetoacetato. Questa molecola può essere direttamente immessa in circolo (oppure essere modificata prima ad idrossibutirrato) e verrà presa e metabolizzata da diversi tessuti. In alternativa, l'acetoacetato può essere spontaneamente decarbossilato ad acetone. La produzione di questi corpi chetonici è importante per diversi tessuti, tra cui il cervello (i neuroni usano l'acetone): i corpi chetonici sono usati come substrati alternativi al glucosio in situazioni di necessità. In caso di aumento di chetonemia viene rilasciata insulina e cala la lipolisi. In situazioni di diabete (o di digiuno) l'insulina non viene rilasciata e abbiamo un aumento della lipolisi.

mobilitazione degli acidi grassi con una grande produzione di corpi chetonici.

METABOLISMO PROTEICO

Il fegato è anche il principale organo demolitore di aa e di detossificazione dell'azoto. Le proteine sono soggette a continuo turnover.

La reazione è fondamentalmente una transaminazione (sposto -NH da un aa ad un chetoacido, ottenendo un altro aa ed 2 α-chetoglutarato un altro chetoacido): vi è il trasferimento del gruppo amminico di un aa ad un (è un chetoacido) ottenendo poi un chetoacido (relativo all'aa di partenza) e glutammato. L'enzima responsabile, la glutamico DH, lo troviamo anche nei neuroni perché il glutammato è un neurotrasmettitore. Può essere trasferita anche direttamente l'ammoniaca sull'α-chetoglutarato sempre ad opera della glutamico DH (enzima citosolico). Se l'ammoniaca non viene presa nel fegato e rimossa dal circolo è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica:

Nel cervello troviamo appunto la glutamico DH che la metabolizzerà dando glutammato che, essendo un neurotrasmettitore eccitatorio, manderà in tilt il neurone. Il cofattore che rende possibile la transaminazione è il piridossalfosfato.

L'acido glutammico (ottenuto da transaminazione dell'α-chetoglutarato) può entrare nel mitocondrio (modo per portare azoto all'interno). Consideriamo entrino 2 glutammati: uno verrà deaminato riottenendo α-chetoglutarato e ammoniaca (glutamico DH) e l'altro viene transaminato dalla GOT (glutammato-OAA transaminasi).

Nel primo caso, l'ammoniaca che si libera in presenza di CO2 e di ATP porta alla sintesi del carbamilfosfato. Nel secondo caso, il gruppo amminico del glutammato è trasferito sull'OAA ottenendo aspartato (+ α-chetoglutarato). L'aspartato a questo punto esce dal mitocondrio e torna nel citosol, dove ha sede il ciclo dell'urea.

L'aspartato è coniugato alla citrullina (ottenuta dalla conugazione di carbamilfosfato e di ornitina) ottenendo arginino-succinato. Il fumarato (rientra nel mitocondrio → malato → OAA viene rigenerato). L'arginina viene ossidata ottenendo ornitina e urea. I due gruppi amminici dell'urea avranno provenienza diversa: una dall'aspartato e una dal carbamilfosfato. Il fegato è l'organo deputato anche alla detossificazione dell'organismo. "Detossificare" significa modificare la molecola in modo da renderla più idrosolubile (e quindi più facilmente eliminabile attraverso bile e urina) e meno tossica. Le reazioni detossificanti sono: - Idrossilazione: consistono nell'aggiunta alla molecola di gruppi idrossili (-OH) per renderla più solubile. Questa reazione è la responsabile della resistenza ai farmaci → a seguito di esposizione prolungata ad.

unfarmaco si è costretti ad aumentare le dosi proprio a causa della maggiore attivazione di questo sistemaenzimatico.

• Ossidazioni: il sistema del citocromo ossigenasi P450 può indurre in certe condizioni patologiche e in presenza di alcune sostanze un'aumentata produzione di anione superossido. L'anione superossido viene dismutato dalla superossido dismutasi, ottenendo perossido di idrogeno. Se la dismutazione avviene spontaneamente (quindi senza l'intervento dell'enzima SOD) si ottiene un anione superossido singoletto che è molto reattivo e tossico. L'anione superossido può reagire nuovamente con l'acqua ossigenata dando il radicale idrossile (molto β-ossidazionereattivo). Nei perossisomi epatici gli elettroni provenienti dalla degli acidi grassi vanno a ridurre l'O2 dando H2O2. L'acqua ossigenasi è poi rimossa per intervento delle catalasi e della glutatione perossidasi. Quest'ultimo enzima

riduce H₂O₂ a H₂O e si ossida (l'enzima è un dimero e ha un ponte disolfuro che si ossida a GS-SG che poi viene ricostituito dalla glutatione reduttasi con consumo di NADPH).

• Riduzioni: i gruppi nitrosi vengono ridotti ad ammine.
• Coniugazioni: sulle molecole che sono state precedentemente idrossilate (è stato aggiunto -OH) vengono coniugate con altre molecole.

L'80% dell'etanolo viene metabolizzato dal fegato, il restante 20% va in circolo ed è questo il responsabile degli effetti neurologici.

L'alcol viene eliminato tramite urine ed aria espirata. Se viene assunto in quantità moderate, tutto l'alcol viene metabolizzato dall'alcol DH: etanolo (CH₃CH₂OH) → (CH₃CHO) acetaldeide (questa ossidazione prevede la sintesi di NADH). La reazione è termodinamicamente sfavorevole ma viene spinta in avanti per via del fatto che l'acetaldeide è prontamente rimossa per intervento dell'acetaldeide DH.

→ acido acetico. A seconda della K dell’alcolMDH reggiamo più o meno l’alcol (minore K , maggiore affinità e rapidità metabolica → reggiamo meglio). L’etanoloM che abbiamo nell’intestino. Se l’attività dell’alcol DH non èviene anche fisiologicamente prodotto dalla flora battericasufficiente intervengono le catalasi che uniscono l’ossidazione dell’etanolo alla riduzione dell’acqua ossigenata adperò anche un enzima, l’aldeide DH, cheacqua. Ottengo, in questo caso, acetaldeide e due molecole di acqua. Esistedall’acetaldeide in presenza d’acqua ci fa riottenere perossido d’idrogeno. Le catalasi intervengono quando lal’alcol idrossilasiconcentrazione di etanolo supera i 20mM. Se la concentrazione aumenta ulteriormente si attiva ancheancora maggiore delle altre due): questo enzima consuma NADPH e O2 per ridurre l’etanolo ad acetaldeide,(ha una K

Mottenendo acqua. L'epatocita, in generale, modifica il suo potenziale d'azione a seguito del metabolismo dell'etanolo+perché aumenta il rapporto NADPH/NADP (potenziale più riducente) e ciò comporta un calo del metabolismo di β-ossidazioneKrebs e della degli acidi grassi, una maggiore sintesi di acidi grassi e colesterolo, un calo dellalattato/piruvato) e cala l'eliminazione dell'acido urico.gluconeogenesi (aumenta il rapporto TESSUTO MUSCOLARE Lo si suddivide in tre gruppi: striato volontario, striato cardiaco involontario, liscio involontario. Le cellule del tessutomuscolare striato sono allungate e polinucleate, tutti i nuclei sono schiacciati alla periferia. Il muscolo striato scheletricolo si suddivide ulteriormente in fibre rosse ossidative lente (tipo I) e fibre bianche glicolitiche veloci (tipo II). Le primesono caratterizzate da un'elevata presenza di mitocondri (dove avviene la fosforilazione ossidativa) e diettonici) e sono resistenti alla fatica. La mioglobina è presente principalmente nelle fibre muscolari di tipo I, chiamate anche fibre muscolari lente o a contrazione lenta. Queste fibre sono coinvolte principalmente in attività di resistenza, come la corsa a lunga distanza o il nuoto. La mioglobina è una proteina che lega l'ossigeno e lo rilascia ai muscoli durante l'esercizio fisico. Grazie alla sua elevata affinità per l'ossigeno, la mioglobina permette ai muscoli di lavorare in condizioni di bassa concentrazione di ossigeno, come ad esempio durante l'attività fisica intensa.