Resistenza agli antibiotici

Resistenza agli antibiotici

Lezione 1: Lo scopo

Lo scopo è capire la funzione degli antibiotici dal punto di vista biologico, mettendo in relazione l'ospite con il batterio. Ogni anno vengono contratte molte infezioni nosocomiali, cioè le infezioni che vengono prese durante la degenza in ospedale. Queste avvengono a causa di infezioni da parte di batteri resistenti ad antibiotici. Ci sono diversi agenti microbici nosocomiali, come E. coli, Pseudomonas, Staphylococcus aureus. L'ultimo dei batteri elencati è Acinetobacter baumannii, meno noto, e sono batteri ambientali che hanno acquisito dei geni da altri batteri che gli hanno conferito resistenza antibiotica. Questo è molto importante perché essendo un batterio ambientale, è più facile che questo si possa diffondere nell'ambiente e quindi anche all'uomo, ed essendo resistente agli antibiotici, causa un serio problema.

Il 18 Novembre 2019 è stata proclamata la giornata mondiale per gli antibiotici, questa ricorrenza è stata onorata a Stoccolma. Si celebra ogni anno in questa data, ed ha come obbiettivo la sensibilizzazione sui batteri resistenti agli antibiotici e sull'uso degli antibiotici stessi. Gli antibiotici infatti sono molto utili e importanti, perché senza di essi anche una banale infezione potrebbe diventare mortale; tuttavia il numero di decessi dovuto a infezioni antibiotico-resistenti è in forte aumento. Solo con un uso corretto e prudente degli antibiotici si può abbassare l'insorgenza del numero di batteri antibiotici resistenti e quindi aumentare l'efficienza degli antibiotici stessi.

L'antibiotico resistenza

L'antibiotico resistenza ha origini remote.

• Nel 1945 viene introdotta la Penicillina in terapia a livello ospedaliero.
• Dopo circa 5 anni compaiono le prime resistenze da parte dei batteri Gram+ verso la penicillina.
• Per cercare di ovviare a queste problematiche, nel 1960 viene introdotta la Meticillina, un derivato sintetico che sembrava risolvere tutti i problemi.
• Dopo 10 anni comparvero gli MRSA, cioè gli stafilococchi meticillina resistenti.
• Nel 1980 venne poi introdotta la Vancomicina, un antibiotico differente dalle penicilline, perché fa parte della famiglia dei glicopeptidi. Sembrava essere un antibiotico risolutivo, perché con la vancomicina venivano curati i pazienti con infezioni meticillino-resistenti.
• Tuttavia, nel 1997 compaiono i primi casi di resistenza alla vancomicina: VISA (stafilococco aureus con resistenza intermedia alla vancomicina) e VRAS (stafilococco aureus con resistenza completa alla vancomicina). Anche questo farmaco diventa quindi inefficace.

Inoltre, nel 2002 compaiono ceppi MRSA e VRSA. Nel 2007 vi è un incremento di batteri Gram- produttori di ESBL (extended spectrum beta-lactamase), cioè batteri produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro; le beta-lattamasi distruggono tutti gli antibiotici della famiglia dei beta-lattamici.

Batteri portatori di resistenza

• Escherichia Coli: è un Gram-, commensale dell'uomo, si trova nel normale microbiota intestinale; può però essere responsabile di diverse patologie. È un batterio patogeno opportunista. È il più frequente agente di infezioni del sangue, che si definiscono batteriemie che possono portare a setticemie. Provoca anche infezioni urinarie, infezioni addominali post-chirurgiche e meningiti postnatali. Negli ultimi anni si è registrato un incremento verso la resistenza agli antibiotici beta-lattamici. Il 25-50% dei casi di infezioni causate da batteri antibiotico-resistenti appartenenti alla specie di E. coli sono in Romania, Italia e Bulgaria. E. coli è resistente contro i beta-lattamici, e ai chinoloni e fluorochinoloni. In entrambe le famiglie, sono stati isolati diversi sierotipi di E. coli con un elevato trend di crescita come numero di batteri resistenti, in particolare in Belgio, Spagna, Grecia, Romania e Italia.
• Klebsiella pneumoniae: in particolare, il ceppo NDM (New Delhi metallo beta-lattamasi). Klebsiella è un enterobatterio normalmente comune in fenomeni di resistenza. È un batterio Gram-, predomina nelle infezioni di pazienti ospedalieri, in particolare a livello gastrointestinale, della pelle e delle vie aeree. È un ceppo resistente a molti antibiotici; è multi-resistente a cefalosporine e fluorochinoloni. Sono aumentati casi in centro e est Europa, e in Italia. L'anno scorso vi è stata una preoccupante epidemia in Toscana, causata da NDM. NDM ha questo nome perché venne identificato in India per la prima volta nel 2009. Questo batterio ha delle caratteristiche, cioè è portatore della beta-lattamasi; questo enzima rende i batteri portatori di questo enzima resistenti ad un ampio spettro di antibiotici, tra cui tutti i beta lattamici (cefalosporine, penicilline e carbapenemi) i fluorochinoloni e gli amminoglicosidi; è quindi un problema molto serio.
• Pseudomonas aeruginosa: è un batterio Gram-. È un batterio patogeno opportunista per l'uomo, ed è ubiquitario (frutta, nel sottovaso della pianta). Questo batterio è l'agente principale di infezioni in pazienti immunodepressi, dove causa infezioni urinarie, delle vie aeree e oculari, e nel sangue. Rende più grave la fibrosi cistica quando questa è presente. È un ceppo che mostra diversi tipi di resistenza. È difficile da controllare a causa del fatto che è un batterio ubiquitario. È quindi un grande problema a livello nosocomiale. Vi è stata una contaminazione da parte di questo batterio a causa di liquido per le lenti a contatto contaminato. Ha molte resistenze a diversi antibiotici sia beta-lattamici che non. È inoltre resistente anche a dei disinfettanti con gli ammonici quaternari.
• Staphylococcus aureus: batterio Gram+. Colonizza naso e pelle anche di individui sani. Causa infezioni più o meno gravi che dipendono dalla via di penetrazione. Causa ad esempio gli orzaioli; ci sono orzaioli normali o molto invasivi quando sono causati dal ceppo meticillino-resistenti. Può causare infezioni gastroenteriche e impetigini (infezione della pelle; causa bolle rosse sulla pelle). In Europa i ceppi meticillino-resistenti sono molto diffusi in ambito ospedaliero e negli allevamenti (possono passare poi all'uomo). L'Italia è uno dei paesi più colpiti come numero di casi di ceppi MRSA. Uno stafilococco diventa MRSA perché acquisisce un gene che codifica per un tipo diverso di enzima coinvolto nella maturazione delle pareti cellulari. Questo codifica quindi un enzima nuovo, strutturalmente modificato che non permette l'agganciamento della meticillina. Per ovviare a questo problema negli anni '80 erano stati individuati degli antibiotici glicopeptidi, tra cui la vancomicina, in grado di distinguere i batteri MRSA. Nel 2002 però sono comparsi ceppi MRSA resistenti anche alla vancomicina. L'Italia è in testa sia per batteri Gram+ che Gram- per le infezioni causate da ceppi resistenti. Questo perché spesso si ha una inadeguata osservazione dei protocolli di disinfezione (l'Italia è infatti all'ultimo posto europeo per uso di disinfettanti per le mani in ambito ospedaliero). L'Italia è poi uno dei paesi con più alto numero di uso di antibiotici sia in ambito ospedaliero che casalingo. Negli ospedali il 40% e oltre dei pazienti è sottoposto a terapie antibiotiche indipendentemente dalla patologia per cui è curato. Se si osserva la DDD, cioè la dose giornaliera per consumo di antibiotici (è un dato statistico che misura il consumo giornaliero di antibiotici ogni mille abitanti) si vede che l'Italia è uno dei maggiori consumatori. La Grecia è quella con maggior DDD che è pari a 36, l'Italia è pari a 28. La dose media europea è di 18 dose/mille abitanti. Questi comportamenti hanno portato ad un forte aumento della resistenza di antibiotici. In Italia nel 2005 avevamo il 16-17% dei casi di antibiotico resistenza, nel 2014 invece abbiamo il 34% dei casi. Nel 2018 siamo arrivati fino al 19% dei casi. Questo fa sì che l'Italia sia, a livello europeo, il terzo paese con più alto numero di antibiotico-resistenza a livello ospedaliero.

Altri fattori di resistenza

Anche per altri paesi del sud Europa, l'antibiotico-resistenza è un problema molto serio. Questo accade nel sud europeo, e non nel nord europeo, questo perché nel nord Europa si ha un'applicazione più rigida dei protocolli. Inoltre, anche l'alimentazione ha un ruolo chiave. Ci si è infatti accorti che l'uso di antibiotici negli allevamenti intensivi degli animali è dannoso per l'uomo. Questo è dannoso non tanto perché rimangono dei residui di antibiotico nelle carni degli animali, ma la cosa dannosa è proprio la somministrazione dell'antibiotico, questo perché la somministrazione fa sì che vengano selezionati dei batteri antibiotico-resistenti che poi possono passare all'uomo e causare delle infezioni non facilmente curabili. In Italia si ha il più alto consumo di antibiotici non solo per l'uomo, ma anche negli allevamenti. In Italia gli antibiotici vengono somministrati con l'alimentazione negli allevamenti. Si somministrano antibiotici negli allevamenti per diversi motivi tra cui le scarse condizioni di benessere con cui vengono allevati gli animali (si può allevare una densità di 33 Kg di peso vivo per metro quadro, con possibilità di aumentare; vale a dire avere dai 25-30 polli in un metro quadro). Dando gli antibiotici oltre a diminuire il rischio di infezioni si aveva un aumento della massa; non è stato però considerato il selezionamento di ceppi batterici resistenti. Anche se negli ultimi anni si è cercato di ridurre l'uso di antibiotici negli allevamenti, il problema non è solo europeo. Uno studio ha evidenziato che l'uso di antibiotici negli animali ha creato dei ceppi resistenti ad altri antibiotici particolari.

Ad esempio, in Cina ha determinato alla selezione di batteri invincibili, cioè batteri resistenti a diversi antibiotici compresa la colistina. La colistina è un antibiotico polipeptidico, molto vecchio, che era caduto in disuso per la sua nefrotossicità; a causa però di questo disuso è rimasto però uno dei pochi antibiotici ancora usato per quei ceppi di batteri resistenti a molti antibiotici (come Pseudomonas aeruginosa o Klebsiella pneumoniae e Acinetobacter baumannii). La formazione di ceppi come E. coli resistenti alla colistina ha quindi creato gravi problemi (problema di super bugs, cioè di formazione di ceppi multi-resistenti). Questo problema della multi-resistenza sta aumentando, e potrebbe portare alla formazione di molti più ceppi multi-resistenti e quindi intrattabili con farmaci antibiotici. Questo problema nasce per la natura stessa dei batteri; infatti, i batteri hanno una grande velocità nella risposta di adattamento ad un ambiente ostile. Inoltre, questo problema causa dei danni anche di natura economica. Si vede infatti che negli ultimi anni il numero di nuovi antibiotici scoperti è molto basso, questo perché ormai solo alcune industrie farmaceutiche investono nella ricerca di nuovi principi attivi antibiotici. Questo perché da un'infezione batterica si dovrebbe guarire in pochi giorni, e quindi le industrie lavorano per farmaci che devono essere usati per patologie croniche o prolungate nel tempo che richiedono quindi una somministrazione del farmaco su larga scala temporale. Gli antibiotici sono e sono stati però fondamentali per la cura di molte malattie infettive e per il successo della medicina moderna. Alcune industrie farmaceutiche infatti stanno tornando a investire nella ricerca degli antibiotici.

Se si osservano dei dati, è facile vedere come l'aspettativa di vita in 100 anni sia raddoppiata grazie alla riduzione di malattie infettive, e sia invece aumentata a causa di fattori legati all'avanzare dell'età (malattie cardiovascolari, cancro). È importante quindi lavorare sulla ricerca degli antibiotici, e siamo ancora in tempo per contrastare la resistenza. Bisogna sempre effettuare un uso prudente degli antibiotici per evitare il problema della resistenza. Inoltre, come disse Fleming (vincitore del Nobel per la scoperta della penicillina nel 1945) nella sua lettura magistrale durante la consegna del premio, l'antibiotico deve essere preso nelle giuste dosi, altrimenti questo porterebbe all'esposizione del microbo a dosi non letali di antibiotico che porterebbe all'instaurazione della resistenza all'antibiotico stesso.

Strategie per contrastare la resistenza agli antibiotici

Per contrastare la resistenza agli antibiotici ci sono possibili strategie. Una prima strada deriva dal mondo microbico stesso e basa sull'utilizzo di batteri-predatori. Sono in grado di compiere il loro ciclo vitale a spese di altri microbi uccidendoli. Uno di questi si chiama Bdellovibro bacteriovorus. È un piccolo bacillo Gram-, mono flagellato che è in grado di muoversi rapidamente nell'ambiente. Si vede il ciclo del batterio-predatore. Questo ha bisogno di una cellula batterica per potersi duplicare. Questi batteri-predatori nella maggior parte dei casi invadono altre cellule, secernano degli enzimi che degradano la cellula dall'interno e poi usano gli acidi nucleici e le proteine come fonte di nutrimento. Dopodiché si duplicano. Un altro esempio di batteri-predatori è Micavilbrio aeruginosavorus, è un predatore di altri batteri Gram-. Questo batterio predatore si attacca alla superficie di altre cellule batteriche, ma non penetra nella cellula ospite. Il batterio-predatore infatti secerne degli enzimi che degradano la parte del batterio ospite per poi succhiare tutti gli elementi nutritivi; la cellula ospite muore.

Gli scienziati, per verificare l'efficacia di questi due batteri predatori, hanno introdotto concentrazioni non letali del batterio che causa la polmonite (Klebsiella pneumoniae), all'interno di polmoni di alcuni ratti, e poi hanno iniettato successivamente dosi multiple dei batteri predatori. Al termine del periodo di inoculo, hanno osservato i polmoni di ratto, e hanno visto che i batteri-predatori avevano diminuito del 99.9% la carica batterica di Klebsiella. Hanno poi verificato la salute dei polmoni e hanno visto che non ci sono stati effetti negativi sulla salute stessa.

Lezione 2: Resistenza antibiotica

La resistenza agli antibiotici è la capacità dei batteri di contrastare l'azione di uno o più principi attivi con azione antimicrobica. Non tutti gli organismi possono diventare resistenti agli antibiotici, infatti uomo e animali non diventano resistenti, questo perché la somministrazione dell'antibiotico è sempre fatta sul batterio. Gli antibiotici per essere ritenuti tali devono agire selettivamente su bersagli dei batteri. I batteri possono però sviluppare resistenza. Potenzialmente tutti i batteri presenti nell'ambiente, e trasportati da vettori (uomini, animali, acqua, aria) possono diventare resistenti. Quando si parla di resistenza agli antimicrobici bisogna considerare anche i funghi; un buon esempio è Candida auris, una specie di candida isolata nel condotto auricolare di un paziente giapponese. Questo fungo è resistente a diversi antifungini. In agricoltura ci sono altri funghi resistenti agli antifungini come quelli del genere Aspergillus. La resistenza antibiotica è una vera e propria emergenza sanitaria; si calcola che ogni anno il carico di infezioni dovute a batteri antibiotico-resistenti in Unione Europea è paragonabile a quello dell'influenza, della tubercolosi e dell'HIV messe insieme. In altri termini, ogni anno ci sono circa 33 mila persone che muoiono a causa di infezioni batteriche, di queste solo circa 1/3 sono in Italia. Il 75% di queste infezioni è dovuta a batteri antibiotico-resistenti, e sono spesso infezioni correlate all'assistenza sanitaria (ICA, o health care associated infections), la maggior parte delle quali sono nosocomiali (cioè ospedaliere).

Le principali cause delle infezioni nosocomiali sono un uso non corretto dei disinfettanti (diluizione dei disinfettanti con acqua non sterile), uso irrazionale degli antibiotici (abuso o sotto uso) e l'uso di antibiotici a scopo auxologico, cioè aggiungere gli antibiotici ai mangimi per far aumentare la massa degli animali. Questo ultimo punto è molto pericoloso, perché si rischia di mangiare carni con all'interno antibiotici, e in questo modo si possono sviluppare ceppi antibiotico-resistenti, sia nell'animale che poi passano all'uomo, sia direttamente nell'uomo (a livello del tratto gastro-intestinale). Esiste poi un altro motivo per cui i batteri antibiotico resistenti continueranno a crescere in futuro. La sopravvivenza dei procarioti non dipende da quella degli eucarioti. I microbi e i batteri in particolare sono la forma di vita più antica, e inoltre grazie alla loro semplicità sono in grado di essere molto versatili e quindi più adatti ad affrontare mutamenti ambientali anche molto grandi, compresa la comparsa di nuovi antimicrobici.

I batteri perciò sono definiti la maggiorante invisibile. Si stima che ci siano almeno 1 miliardo di specie differenti sulla terra. La proporzione tra il numero di cellule umane e il numero di cellule batteriche presenti in un corpo è di circa 10:1. Uno studio più recente del 2018, di tre ricercatori israeliani, ha dimostrato che il rapporto è di 1,3:1. L'uomo è quindi l'ospite più...