Recettore dei linfociti T, B e molecole associate

Ig extracellulare, una regione idrofobica transmembrana

Recettore dei linfociti T e una coda citoplasmatica basica di circa 25 aminoacidi).

Il CD8 lega mediante il dominio alfa, il dominio alfa3

Il recettore dei linfociti T ed ha due catene dell’MHC I 4 (ma può legare anche il dominio alfa2 e la

polipeptidiche associate tra loro, costituite ciascuna da beta2-microglobulina).

una regione costante e da una regione variabile. Il sito di

legame dell’antigene è formato dalle regioni variabili Quando si ha il legame dell’antigene al TCR, questo

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delle due catene. Il TCR non è mai secreto, ma rimane dimerizza con il corecettore. A questo punto si

sempre ben adeso alla membrana plasmatica. Il TCR è aggregano anche le tirosin-chinasi citoplasmatiche fyn e

una glicoproteina eterodimerica costituita da due catene lck (questa appartiene alle Src) che legano

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una alfa e una beta . Presenta 3 domini, uno rispettivamente la catena zeta del CD3 e il dominio

extracellulare, uno, transmembrana e uno intracellulare citoplasmatico del corecettore. Fyn fosforila una tirosina

(trasduzione del segnale). Esiste anche un diverso tipo sul motivo ITAM della catena zeta che ne media il

di TCR formato da catene gamma e delta. Nel sito di legame con ZAP-70. La porzione citoplasmatica di

riconoscimento dell’antigene ci sono le cosiddette questa molecola defosforila la tirosina e attiva fyn e lck.

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regioni ipervariabili dette CDR . Queste sono 3 (CDR1, ZAP-70 e fyn attivano la PLC-gamma, mediante la

e CDR3 è quella che lega l’antigene,

CDR2 e CDR3), fosforilazione di proteine adattatrici come SLP-76 e

mentre CDR1 e CDR2 legano il complesso MHC (ci LAT, che idrolizza PIP2 in DAG e IP3. DAG attiva PKC

sono 3 CDR sia sulla catena alfa che sulla catena beta). e IP3 aumenta la concentrazione intracellulare di Calcio.

Il dominio V della catena beta sembra che non sia PKC e calcio attivano proteine che legano il DNA come

coinvolto nel riconoscimento dell’antigene, ma è il sito NF-kB, queste inducono trascrizione di geni come

di legame di prodotti microbici detti superantigeni. quello per IL-2 che inducono proliferazione e

differenziazione cellule T. La regione di contatto tra il

Molecole associate al TCR linfocita T con la cellula presentante l’antigene è detta

Le code citoplasmatiche del TCR sono troppo brevi per sinapsi immunologica o SMAC. Le integrine rimangono

essere da sole funzionali nella trasduzione del segnale, nelle regioni periferiche della SMAC e stabilizzano i

quindi in questo caso subentra un complesso detto CD3 legami tra APC e linfocita T (la sinapsi immunologica è

riconosciuto l’antigene, liberano i

formato da tre proteine, dette gamma, delta ed epsilon il luogo dove i CTL,

(appartengono alla superfamiglia delle Ig, hanno propri granuli).

lunghezza che va dai 44 agli 81 aminoacidi e presentano A seguito del riconoscimento dell’antigene possono

ciascuno un dominio ITAM) che formano gli attivarsi delle piccole proteine G che attivano la cascata

eterodimeri gamma-epsilon ed epsilon-delta, che del MAP chinasi. Tra queste c’è Ras che attiva ERK

interagiscono con il TCR. Il CD3 presenta anche altre (membro delle MAP chinasi). Quando il GDP legato a

due catene chiamate zeta ed eta che formano o Ras è sostituito con GTP, Ras cambia conformazione e

l’omodimero zeta-zeta (80% dei casi) o l’eterodimero recluta l’enzima c-Raf. Anche ZAP-70 e coinvolto nella

zeta-eta. La catena zeta presenta un breve dominio cascata delle MAP-chinasi perché ZAP-70 fosforila

extracellulare (circa 9 aminoacidi), un dominio LAT che diventa sito di ancoraggio per il dominio SH

transmembrana con acido aspartico (carico della proteina adattatrice GrB-2 che recluta in

negativamente) e un lungo dominio citoplasmatico membrana la proteina SOS che permette lo scambio

lungo 113 aminoacidi. La catena zeta si associa anche GDP/GTP di Ras. Anche in questo caso si arriva ad ERK

ad altri recettori coinvolti nella trasduzione del segnale che trasloca nel nucleo e fosforila Elk che stimola la

in cellule che non siano linfociti T (nel FcgammaRIII Un’altra

trascrizione di c-Fos, componente di AP-1.

delle cellule NK per esempio). Tutte queste molecole proteina di scambio GTP/GDP è Vav che agisce sulla

sono fondamentali nel processo di trasduzione del proteina G Rac. Questa porta all’attivazione di JNK

segnale. L’associazione del CD3 al TCR è necessaria (appartiene alle MAP chinasi) anche detta SAP. JNK

per la presentazione in membrana del TCR stesso. fosforila c-Jun, il secondo componente di AP-1. Un

Il CD4 è presente su T helper, è formato da 4 domini terzo componente delle MAPK è p38, una chinasi

L’azione di ERK e JNK è poi

extracellulari detti D1, D2, D3 e D4 legati tra loro, ci attivata da Rac-GTP.

sono poi anche una porzione transmembrana e una regolata da meccanismi a feedback negativo attuati dalle

citoplasmatica di 38 aminoacidi. D1 e D2 sono stesse ERK e JNK.

responsabili del legame con la beta2-microglobulina Il segnale trasdotto dal TCR può attivare tramite le

dell’MHC II e con il dominio alfa2. CD4 e TCR chinasi la PLCgamma, questa idrolizza PIP2 (posto

vengono in contatto solo quando c’è l’antigene. (l’IP3 diffonde

nella membrana) formando IP3 e DAG

Il CD8 è presente sui CTL. Questa molecola è un nel citoplasma mentre DAG rimane in membrana). IP3

eterodimero formato da una catena alfa e una beta legate diffonde nel citoplasma fino al reticolo endoplasmatico

e qui si lega al suo recettore, un canale del calcio, e Recettore dei linfociti B

stimola il rilascio di calcio. Il calcio citoplasmatico Il BCR è una proteina transmembrana composta da un

aumenta in pochi minuti (il reticolo endoplasmatico ha dominio immunoglobulinico e da un eterodimero tenuto

un canale ionico detto CRAC che legandosi alla proteina assieme da ponti disolfuro (Ig-alfa/Ig-beta) che si

STIM1 la quale riconosce l’aumento del calcio, occupa della trasduzione del segnale. La catena Ig-alfa

permette l’ingresso del calcio extracellulare, ha una coda citoplasmatica lunga 61 aminoacidi mentre

mantenendone alti i livelli per molto tempo). Il calcio la catena Ig-beta ha una coda citoplasmatica di 48

nel citoplasma funge da secondo messaggero e lega la aminoacidi. Entrambe queste code sono lunghe a

calmodulina formando un complesso che va ad attivare sufficienza per interagire con le molecole di

molti enzimi come la calcineurina (fosfatasi segnalazione intracellulare (l’altra immunoglobulina di

serina/treonina) che attiva dei fattori trascrizionali. Il membrana ha coda troppo corta per questo compito,

DAG attiva la PKC che fosforila molte proteine. La PKC infatti le IgD e le IgM hanno code di 3 aminoacidi,

teta si trova nella sinapsi immunologica e attiva il fattore lisina, valina, lisina mentre le IgA di 14 e le IgG e le IgE

di trascrizione NF-kB. di 28).

I fattori di trascrizioni fondamentali nelle risposte T Nei linfociti B naive il recettore per l’antigene è

sono tre, NFAT, AP-1 e NF-kB. NFAT permette rappresentato dalle IgD e dalle IgM, seguite poi dalle

l’espressione dei geni che codificano per IL-2, IL-4 e IgG, IgA o IgE nei linfociti B maturi dopo lo scambio

TNF e altre citochine. NFAT si trova nel citoplasma in isotipico. L’antigene innesca la trasduzione del segnale

forma inattiva fosforilato e viene attivato dalla causando l’aggregazione del BCR. Le Igalfa e Igbeta

calcineurina (è una fosfatasi). Poi trasloca al nucleo e si hanno domini ITAM e sono associate nel foglietto

lega alle regioni regolatrici di tali geni. AP-1 si trova in interno della membrana a chinasi della famiglia delle

molti tipi cellulari ma nei linfociti T viene attivato dal Src. È fondamentale nel BCR che l’antigene legato sia

TCR. Il fattore AP-1 è composto dalle proteine Fos e Jun polivalente altrimenti non ci sarebbe una risposta

(attivate dalle MAP chinasi). Nei linfociti T viene sufficientemente forte a scatenare il segnale. Il BCR è

attivato a livello nucleare e rappresenta un punto di poi aiutato da segnali provenienti da altre molecole

convergenza per molte vie di trasduzione (tra cui anche come CD21 (CR2) che lega il frammento C3d del

quella dell’NFAT). NF-kB è fondamentale per la sintesi complemento in genere associato a immunocomplessi o

delle citochine e si attiva anche nelle risposte innescate patogeni. Il CD21 è presente sui linfociti B associato in

dai TLR e da molte altre citochine. Anche i miRNA un complesso trimolecolare formato anche da CD19 e

sono importanti nella trasduzione del segnale infatti si CD81 (detto TAPA-1). Il legame di CD21 al C3d porta

associano agli mRNA e a proteine dette argonaute CD19 vicino alle chinasi associate al BCR e viene

formando complessi detti RISC. A questo punto se la fosforilato causando il reclutamento di Lyn, una chinasi

sequenza del miRNA non è complementare la Nell’attivazione del

che amplifica il segnale del BCR.

traduzione dell’mRNA viene interrotta e vengono BCR si ha anche il reclutamento di Syk che ha due

degradati. domini SH. Syk attivata fosforila la proteina adattatrice

La modulazione del segnale avviene mediante fosfatasi SLP-65 (anche detta BLNK) che recluta proteine

come SHIP che si lega alle sequenze ITIM dei recettori scambiatrici GDP/GTP che attivano le proteine G Ras e

inibitori e tolgono un fosfato dal PIP3, antagonizzando Rac, la fosfolipasi Cgamma2 etc. BLNK può reclutare

l’IP3. Esiste però una fosfatasi detta CD45 che aiuta lo scambiatore SOS che attiva Ras la quale contribuisce

l’attivazione dei linfociti T, questa si trova in membrana nelle vie di ERK. La fosfolipasi C gamma2 si lega a

e rimuove fosfati alle proteine inibitorie della famiglia BLNK e viene fosforilata da Syk e Btk e taglia PIP2

Src. formando IP3 e DAG. Il DAG in questo caso attiva la

che attiva l’NF-kB.

PKC-beta La regolazione di queste

Trasduzione dei recettori costimolatori vie avviene mediante l’azione di recettori inibitori.

Questi hanno domini ITIM che reclutano fosfatasi. Gli

Le molecole costimolatorie meglio conosciute sono le NK hanno recettori detti KIR che riconoscono le MHCI.

B7 (B7-1 o CD80 e B7-2 o CD86). Il principale recettore Ci sono poi recettori della famiglia CD28, come CTLA-

delle B7 e CD28 espresso sui linfociti T. C’è poi il 4 (CD152) che inibisce le risposte dei linfociti attivati.

recettore CD2, una glicoproteina espressa dalla maggior CTLA-4 ha affinità maggiore per B7 rispetto a CD28 ed

parte dei T maturi e dalle NK. CD2 lega LFA-3 (CD58) è coinvolto nel mantenimento della tolleranza al self.

che appartiene alla superfamiglia delle Ig. Delle CD2 fa PD-1 contiene motivi ITIM e ITSM con funzioni

parte SLAM, proteina integrale di membrana con il inibitorie. Nei linfociti B i principali recettori inibitori

dominio ITMS nella coda citoplasmatica che a seconda sono FcgammaRIIB (può legare immunocomplessi con

della presenza o assenza di un adattatore detto SAP, pu&o