Recettore dei linfociti T, B e molecole associate

grazie all’acido miristico. I motivi con fosfotirosine dei

Recettori del sistema immunitario domini SH2 nelle c-Src permettono il legame con

Recettori di membrana tirosine chinasi della famiglia Syk, come Syk e ZAP-70.

I domini SH3 (circa 100 aminoacidi) permettono le

I recettori di membrana svolgono due funzioni interazioni proteina-proteina legando sequenze ricche in

principali, la trasduzione del segnale e l’adesione fra prolina. Un altro dominio è il dominio PH che riconosce

cellule e la matrice. La trasduzione segnale è l’insieme specifici fosfolipidi (il dominio PH della Btk riconosce

di vie biochimiche che si attivano nella cellula a seguito il PIP3). L’assemblaggio di molecole coinvolte nella

del legame di un recettore al suo ligando. La cascata trasduzione del segnale è aiutato da proteine adattatrici

prevende un’iniziale fase citosolica

trasduzionale che permettono l’unione di enzimi diversi. Queste

seguita da una fase nucleare. Il tutto può avere effetti proteine adattatrici possono essere integrali di

disparati sulla cellula. La trasduzione inizia quindi membrana, come LAT, o citosoliche, come BLNK,

grazie a proteine integrali di membrana che spesso SLP-76 e GADS. Le proteine adattatrici possono

devono aggregarsi tra loro (cross-linking) per attivare la contenere motivi ricchi di prolina e legarsi ai domini

cascata intracellulare, o cambiare conformazione. Un SH3 di altre proteine, o possono avere residui di

evento iniziale comune è l’aggiunta di un gruppo fosfato fosfotirosina e legarne i domini SH2.

alla catena laterale di un residuo di tirosina, serina o I recettori del sistema immunitario sono generalmente

treonina della catena intracellulare del recettore. Gli una famiglia di recettori appartenenti alla superfamiglia

enzimi che svolgono questa funzione sono le chinasi. delle immunoglobuline, che riconoscono il ligando e

Per ogni tipologia di fosforilazione esiste la sua hanno code citoplasmatiche con motivi di tirosina che

fosfatasi, enzima in grado di rimuovere il gruppo fosfato provvedono alla trasduzione del segnale. Le proteine

(modula la trasduzione). Altre modificazioni importanti che trasducono il segnale sono spesso a stretto contatto

sono l’ubiquitinazione e l’aggiunta di lipidi che permette con tirosine non recettoriali della famiglia Src che si

l’ingresso delle proteine in membrana. Ci sono molte trovano adese alla membrana interna mediante code N-

tipologie di recettori, e i più importanti nel sistema terminali lipidiche. I motivi contenenti tirosina dei

immunitario comprendono i recettori che utilizzano recettori sono di due tipi, gli ITAM e gli ITIM. I motivi

tirosine chinasi non recettoriali, cioè chinasi che non ITAM sono coinvolti nell’attivazione cellulare e quando

fanno parte del recettore ma che ne fosforilano le il recettore viene attivato, i residui di tirosina vengono

tirosine. Ci sono poi i recettori tirosinchinasici (RTK), fosforilati dalle Src. Il legame delle chinasi Syk o ZAP-

proteine integrali di membrana che attivano uno o più 70 all’ITAM causa un cambiamento conformazionale

domini tirosinchinasici nelle code citoplasmatiche. che ne attiva l’attività chinasica permettendo la

Abbiamo poi i recettori nucleari, che posti nel nucleo prosecuzione della cascata trasduzionale. I motivi ITIM

sono in grado di attivare la trascrizione genica sono invece responsabili dell’inibizione delle risposte

direttamente, recettori accoppiati a proteine G (GPCR), cellulari. Una volta fosforilati gli ITIM possono

che attraversano sette volte la membrana e attivano le reclutare tirosine fosfatasi o inositolo lipide fosfatasi che

proteine legate al GTP loro associato. In quest’ultimo rimuovono i gruppi fosfato, contrastando l’azione degli

caso, il riconoscimento del ligando porta a cambiamento ITAM.

di conformazione del recettore che scambia il GDP La traduzione in genere procede in questo modo: il

legato con GTP attivando la proteina G, che dà così ligando viene riconosciuto dal recettore il quale si

inizio agli eventi di trasduzione (i due principali enzimi aggrega ad altri recettori attivando una chinasi della

attivati dai GPCR sono l’adenilato ciclasi, che converte famiglia Src ad essi associata. Questa fosforila le

ATP in cAMP e la fosfolipasi C). Altre classi recettoriali tirosine sui domini ITAM del recettore (ogni dominio

comprendono le proteine appartenenti alla famiglia ITAM ha due tirosine che vengono fosforilate) che

Notch, coinvolte nello sviluppo (non solo vengono riconosciute dai domini SH di chinasi della

dell’organismo in genere, ma anche dei linfociti in via famiglia delle Syk. Il reclutamento di Syk determina la

di sviluppo e maturi). Un gruppo di ligandi, detti Wnt, fosforilazione di proteine adattatrici e di enzimi che

possono legare recettori transmembrana che modulano i attivano varie vie di trasduzione.

livelli di beta-catenina la quale attiva la trascrizione di Esistono proteine dette corecettori che aumentano

proteine importanti per lo sviluppo dei linfociti B e T. l’attivazione cellulare. Si tratta di proteine

Le molecole di trasduzione del segnale hanno diversi transmembrana che riconosce lo stesso complesso

domini ognuno dei quali svolge diverse funzioni. I legato dal recettore e amplifica gli effetti

domini SH2 (100 aminoacidi) sono formati da dell’attivazione. I corecettori dei linfociti T sono CD4 e

aminoacidi in conformazioni che legano peptidi di altre CD8, nei linfociti B il corecettore è il recettore per il

proteine contenenti fosfotirosine. Dal punto di vista complemento di tipo 2 (CR2/CD21). La modulazione

immunitario è molto importante la chinasi della famiglia del segnale avviene tramite l’azione di recettori inibitori,

c-Src (omologo cellulare della proteina trasformante del che sono CTLA-4 e PD-1 per i linfociti T e CD22 e

virus del sarcoma di Rous), una tirosina chinasi. Questa FcgammaRIIB per i linfociti B.

ha domini SH2 e SH3 e può localizzarsi in membrana da un ponte disolfuro (entrambe hanno un solo dominio

Ig extracellulare, una regione idrofobica transmembrana

Recettore dei linfociti T e una coda citoplasmatica basica di circa 25 aminoacidi).

Il CD8 lega mediante il dominio alfa, il dominio alfa3

Il recettore dei linfociti T ed ha due catene dell’MHC I 4 (ma può legare anche il dominio alfa2 e la

polipeptidiche associate tra loro, costituite ciascuna da beta2-microglobulina).

una regione costante e da una regione variabile. Il sito di

legame dell’antigene è formato dalle regioni variabili Quando si ha il legame dell’antigene al TCR, questo

1

delle due catene. Il TCR non è mai secreto, ma rimane dimerizza con il corecettore. A questo punto si

sempre ben adeso alla membrana plasmatica. Il TCR è aggregano anche le tirosin-chinasi citoplasmatiche fyn e

una glicoproteina eterodimerica costituita da due catene lck (questa appartiene alle Src) che legano

2

una alfa e una beta . Presenta 3 domini, uno rispettivamente la catena zeta del CD3 e il dominio

extracellulare, uno, transmembrana e uno intracellulare citoplasmatico del corecettore. Fyn fosforila una tirosina

(trasduzione del segnale). Esiste anche un diverso tipo sul motivo ITAM della catena zeta che ne media il

di TCR formato da catene gamma e delta. Nel sito di legame con ZAP-70. La porzione citoplasmatica di

riconoscimento dell’antigene ci sono le cosiddette questa molecola defosforila la tirosina e attiva fyn e lck.

3

regioni ipe