principi di chimica farmaceutica 284 pagine

NSRI

Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina.

Minori effetti collaterali rispetto a TCA, ma presenti (nausea, insonnia, tremore, ipertensione, secchezza delle fauci).

SSRI

Inibitori selettivi del reuptake di serotonina.

Attualmente sono il trattamento standard della depressione per la loro bassa tossicità e i ridotti effetti collaterali.

Non sono efficaci su alcuni soggetti (→ importanza della NA).

Prototipo è la fluoxetina (TCA senza anello centrale), con analogie strutturali con citalopram.

SSRI - SAR

Motivi strutturali comuni per l'interazione con il SERT: anello aromatico elettron povero, residuo basico, un secondo gruppo

aromatico.

Sertralina: blocco DAT e interazione σ migliorano funzioni cognitive.

Citalopram: il più selettivo, scarsa affinità per H1. Escitalopram SSRI puro.

Paroxetina: meno selettivo, anticolinergico, quindi problemi in anziani dove peggiora il deficit cognitivo.

Fluoxetina: blocca anche NAT e 5-HT2C con riduzione della fame e perdita di peso.

Assenza di interazioni significative con M, H1 e α1.

Effetti collaterali per aumento attività serotoninergica (sindrome serotoninergica nei casi più gravi).

5-HT2 → brividi, sudorazione, cefalea, insonnia, irritabilità, ansia, disturbi della sfera sessuale, perdita dell’appetito

5-HT3 → disturbi GI (nausea, vomito, gastralgia).

SNRI

Inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina (anche NARI).

Breve insorgenza d'azione.

Stessi effetti collaterali di NSRI.

SARI

Antagonisti 5HT2/Inibitori del reuptake di serotonina.

Antidepressivi di ultima generazione (approvati tra 2010 e 2013).

Effetti collaterali: sedazione, sonnolenza, emicrania, GI.

NaSSA

Antagonisti noradrenergici e serotoninergici specifici.

Attività recettoriale, non metabolica, né su trasportatori.

Antagonisti di α2 presinaptici e 5-HT2 post sinaptici quindi potenziamento di attività di NA e 5-HT.

Effetti collaterali di tipo antistaminico (sedazione, sonnolenza, ipotensione, aumento di appetito e peso) ma molto inferiori

a TCA e SSRI.

IMAO

Inibitori irreversibili non selettivi delle MonoAmmino Ossidasi (catalizzatori della deaminazione ossidativa di NA, DA e 5-

HT).

→ Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel cervello, ma lento instaurarsi di azione antidepressiva

Notevoli effetti collaterali dovuti alla irreversibilità dell’attività inibitoria (epatotossicità, insonnia, ipereccitazione centrale,

disturbi gastrointestinali, ipertensione e pericolose interazioni con farmaci e alimenti contenenti tiramina).

Derivati da modificazioni di:

• isoniazide (antitubercolare).

• iproniazide (antidepressivo epatotossico).

Tranilcipromina: progettato come analogo ciclico di amfetamina.

RIMA

Inibitori reversibili selettivi per MAO-A.

MAO presenta due isoforme selettive per amine biogene diverse.

MAO-A degrada 5-HT e NA.

MAO-B degrada amine ingerite con cibo.

Inibitori MAO-A → antidepressivi.

Inibitori MAO-B → antiparkinson (selegilina).

Inibitori MAO-A presentano effetti collaterali meno gravi rispetto aI MAO (nessuna restrizione alimentare né crisi

ipertensive).

Approvata in Italia, ma non commercializzata a causa del dominio di mercato di SSRI.

PREPARAZIONI A BASE DI IPERICO

Erba di San Giovanni

Efficacia documentata solo in forme depressive lievi.

Concentrazioni di principio attivo (iperforina e ipericina) variabili nei diversi prodotti presenti sul mercato.

Dosaggi terapeutici non ben definiti.

Effetti collaterali: nausea, irrequietezza, fotosensibilità, rash cutanei.

Rischio di interazioni farmacologiche: induzione enzimatica con riduzione dei livelli plasmatici di farmaci cosomministrati.

FARMACI PER I DISTURBI BIPOLARI

DISTURBO BIPOLARE

Litio carbonato:

Riducendo la produzione di IP3 ripristina il normale equilibrio di trasduzione del segnale in zone cerebrali deregolate. Lenta

insorgenza, lunga durata d’azione.

Di elezione per DB.

Basso indice terapeutico. Richiede stretto controllo medico.

Acido valproico e carbamazepina:

Antiepilettici: riducono l'intensità e la frequenza delle crisi, sia maniacali compulsive sia depressive ed ansiogene.

GENIO E FOLLIA

la luce e il buio nella mente dei “Grandi”.

Schizofrenia: John Nash, Jack Kerouac, Luis Wain.

Bipolarismo: Vincent Van Gogh, Edvard Munch, Robert Schumann, Virginia Woolf, Friederich Nietzsche, Emily Dickinson,

Edgard Allan Poe, Winston Churchill, Sting, Kurt Cobain, Tim Burton, Jim Carrey, Carrie Fisher.

Sindrome di Asperger: Syd Barrett, Rain Man.

Psicosi indotte da sostanze d’abuso, allucinogeni naturali, amfetamine sintetiche, fenciclidina o “angel dust” e derivati

dell’LSD, ma anche alcol, nicotina, oppiacei e cocaina.

Anamnesi parziale della famiglia Van Gogh

Anamnesi parziale della famiglia Schumann

STIMOLANTI DEL SNC

Azione di stimolazione psicomotoria centrale

• Sostanze attive sui recettori adenosinici

o Metilxantine

• Sostanze attive sul sistema noradrenergico e dopaminergico centrale

o Amfetamine e derivati Elevato potenziale di dipendenza, ridotto uso terapeutico

o Cocaina e derivati

METILXANTINE

Stimolanti corticali, spinali e bulbari (secondo la dose)

Meccanismo non ancora accertato. Aumentano La concentrazione di cAMP per inibizione di recettori per l'adenosina, che

modulano l'attività adenilciclasica, e/o per inibizione di PDE.

• Stimolazione centrale (corticale) con aumento di attenzione e diminuzione del senso di fatica (per stimolazione

muscolo-scheletrica)

• Stimolazione respiratoria (bulbare, usati in passato come anti-asmatici per l'effetto broncodilatatore), cardiaca

(effetto inotropo e cronotropo positivi), renale (teofillina diuretico), gastrointestinale (digestivi).

AMFETAMINE

Sostanze strutturalmente correlate alla fenilsopropilammina.

Invertono l'azione dei trasportatori, quindi inducono il rilascio di catecolamine (DA e NA) dai terminali presinaptici,

potenziando soprattutto la trasmissione dopaminergica.

EFFETTI DI AMFETAMINE

• Riduzione dell’appetito, del senso di fatica, del bisogno di dormire.

• Ipervigilanza, con incremento della lucidità dello stato di coscienza.

• Accelerazione del flusso del pensiero, sensazione soggettiva di incremento delle capacità di concentrazione e

memoria.

• Incremento dell’autostima, sensazione di potenza, euforia, disinibizione.

• Facilità di parola.

• Possibile miglioramento delle performance psicofisiche e sessuali.

Usi terapeutici

- Anoressizzanti (in passato).

- Narcolessia.

- ADHD (disturbo di deficit di attenzione e iperattività).

COCAINA

Derivato del tropano, presente in Erythroxylon Coca.

Blocca reuptake di NA, DA e 5-HT, interferendo soprattutto con DAT

Presenta azione psicostimolante, vasocostrittrice e anestetica locale.

Non usato per l’elevato potenziale d’abuso.

Abuso, cresciuto esponenzialmente, rappresenta un problema di salute mondiale. Alto potenziale di "craving".

DERIVATI DI COCAINA

Sostanze di origine sintetica, realizzate per mantenere azione di blocco del trasportatore dopaminergico quindi attività

psicostimolante.

Metilfenidato

usato nell'ADHD (sindrome d'iperattività-deficit dell'attenzione).

SISTEMI DI GRATIFICAZIONE

Il sistema di ricompensa cerebrale (mediato da dopamina) attiva meccanismi di gratificazione cerebrale: un’azione che

comporta un vantaggio (funzione fisiologica) o viene vissuta come un’esperienza piacevole, innesca risposte

comportamentali che inducono a ricercare e prolungare il contatto con lo stimolo che le ha generate.

Molti farmaci e sostanze d’abuso hanno proprietà motivazionali cioè inducono risposte che spingono a ripetere e

prolungare l’assunzione.

Comportamento motivato naturale = ricerca di cibo e acqua.

Il sistema di gratificazione o reward, ha come neuro-trasmettitore la dopamina. È costituito da neuroni dell’area ventro-

tegmentale (VTA) con proiezioni sul nucleo accumbens.

Da Nac partono fibre dopaminergiche che vanno alla corteccia e al sistema limbico.

Paradigmi comportamentali impiegati nello studio dei meccanismi di dipendenza.

DOPAMINA E DROGHE D’ABUSO

Le ricompense naturali e tutte le droghe di abuso influenzano il comportamento per la loro capacità di aumentare il livello

sinaptico di dopamina nelle aree bersaglio delle vie meso-corticolimbiche (nucleo accumbens, corteccia prefrontale).

DROGHE D’ABUSO

Sono chimicamente differenti e hanno attività differenti, ma i risultati della dipendenza hanno caratteristiche simili, dato

che esse agiscono tutte aumentando direttamente (psicostimolanti) o indirettamente (alcool, oppioidi, nicotina) il rilascio

di dopamina nei circuiti neurali coinvolti nei comportamenti di ricompensa e gratificazione

DROGA= Qualsiasi sostanza che, introdotta in un organismo vivente, può modificarne le capacità percettive, emotive,

cognitive o motorie.

(Organizzazione Mondiale della Sanità)

ABUSO= Uso non terapeutico della sostanza. Autosomministrazione di una sostanza secondo modalità che si discostano

dalle norme mediche e sociali condivise.

TOLLERANZA= Fenomeno che comporta la necessità di aumentare progressivamente la dose da somministrare per

ottenere gli effetti farmacologici desiderati.

Non esclusivo di sostanze d’abuso né tipico di tutte le droghe.

DIPENDENZA= Stato in cui l’organismo avverte una compulsione (impulso a compiere un’azione) ad assumere una

sostanza senza controllo. Dipendenza fisica se alla cessazione brusca dell’assunzione di una sostanza, si sviluppa una

sindrome astinenziale.

SINDROME DI ASTINENZA= Sintomi e segni fisici di malessere alla sospensione dell’assunzione di una sostanza.

CLASSIFICAZIONE

PSICOSTIMOLANTI: Cocaina, nicotina, metilxantine, amfetamine e amfetamino-simili, ecstasy e designer drugs.

DEPRIMENTI DEL SNC

Oppioidi, barbiturici, benzodiazepine, fenciclidina.

ALLUCINOGENI

LSD, mescalina, psilocibina, psilocina, cannabinoidi, ketamina, (PCP).

INEBRIANTI

Alcool, etere, solventi, GHB, cloroformio, assenzio.

DESIGNER DRUGS

Analoghi di sostanze legalmente controllate ottenuti da SAR clandestine.

Sintetizzabili in laboratori artigianali.

Produzione di varianti di solito è più veloce della capacità di inclusione nell’elenco degli stupefacenti e questo determina

lunghi periodi di possibile smercio senza sanzioni.

AMFETAMINE NON PER USO CLINICO

Speed kills

Differenze strutturali, in particolare nella sostituzione aromatica, influenzano l’attività e l’uso.

Neurotossiche. Somministrazione orale → inalatoria → IV.

Amfetamine psicostimolanti (es: metamfetam