Principi di formulazione e preformulazione farmaceutica

DISPERSIONI SOLIDE

Un’altra possibile forma di modificazione dello stato solido sono I sistemi classificabili come prodotti di

interazione non stechiometrica (prodotti formati da proporzioni variabili rispetto quelli che avvengono con

rapporto stechiometrico, le proporzioni cambiano in base all’affinità che hanno le molecole tra loro). Con il

termine dispersioni solide si fa riferimento a tantissimi prodotti. Sono la dispersione di uno o più principi

attivi in forma molecolare o particellare in un materiale inerte solido (indicato come carrier o matrice). Altro

non sono che sistemi in cui abbiamo un sospendente, solvente solido con caratteristiche desiderabili di

solubilità, che porta con sé disperso in forma molecolare o particellare il principio attivo generando, a

seconda della natura del carrier e dell’affinità che esso ha con il principio attivo, una serie di diverse tipologie

di sistemi che prendono il nome di

• Miscele eutettiche

• Soluzioni solide

• Soluzioni/sospensioni vetrose

• Precipitati amorfi in carriers cristallini

Per far avvenire un’interazione allo stato solido per generare una dispersione solida utilizzo:

• Solventi, prevede che I due componenti vengano co-solubilizzati in un solvente comune, per

interagire a livello molecolare. Eliminando il solvente per evaporazione o precipitazione si fa si che le

molecole siano costrette ad interagire tra loro e generare una nuova fase solida. Se questa

interazione avviene secondo proporzioni variabili e non genera una struttura che sia un

solvato/sale/co-cristallo ottengo una dispersione solida

• Riscaldamento, porta a fusione o rammollimento dei due componenti solidi in modo che allo stato

vetroso (per componenti amorfi) o allo stato liquido possano essere miscelati. Una volta raffreddati

si crea una nuova miscela solida che prende il nome di dispersione solida

Dipendentemente dalla natura del disperdente (amorfo/cristallino) e dalla miscibilità con il principio attivo

allo stato solido si possono avere sistemi diversi.

Le dispersioni solide sono importanti perchè per alcuni farmaci sono l’unico modo per ottenere un prodotto

sufficientemente solubile e dissolvibile per avere una biodisponibilità per via orale. In questa nuova struttura

la velocità di dissoluzione viene aumentata attraverso meccanismi di:

• Amorfizzazione

• Aumento della bagnabilità

• Riduzione di particle size

Sono i profili di dissoluzione di un principio attivo altamente poco solubile formulato in dispersione solida

(con una interazione con un eccipiente solubile) in diverse proporzioni. Le concentrazioni del principio attivo

nella dispersione variavano dal 10/20/30% ottenendo che, all’ aumentare della diluizione del principio attivo

aumenta la velocità di dissoluzione.

Durante questi studi per valutare l’utilità della formulazione si fa il confronto con la miscela fisica, ossia i due

componenti miscelati semplicemente senza che vengano fatti interagire con i metodi di

coevaporaizone/coprecipitazione (ha una velocità di dissoluzione molto bassa rispetto alla formulazione)

POLVERI

È una forma farmaceutica finita, per esempio:

- Polveri per uso orale (possono essere contenute nelle bustine)

- Polveri per applicazioni cutanee (per esempio il talco antimicotico)

- Polveri nasali e polmonari (da non confondere con i pressurizzati liquidi)

- Polveri per preparazioni inniettabili, che vanno ricostituite con la fiala solvente al momento dell’uso

- Intermedio per l’allestimento di altre forme farmaceutiche (tutto ciò che è solido viene fatto dalle

polveri)

Le polveri sono sistemi eterogenei composti da particelle individuali casualmente interdisperse con spazi

d’aria. È un sistema complesso, virtualmente impossibile da caratterizzare in termini di proprietà

fondamentali, vuol dire che possiamo caratterizzare (avere infromazioni) attraverso delle misure

semiquantitative di alcune proprietà che sono importanti per lo sviluppo formulativo e tecnologico. Le

proprietà delle polveri sono divise in:

- Proprietà della singola particella

o Forma: la forma della particella è difficilmente riconducibile a quella di una sfera. La forma

delle particelle può influenzare le proprietà in bulk della polvere come il flusso,

l’impaccamento o la capacità di compattazione.

o Dimensione

o Porosità

o Area superficiale

- Proprietà d’insieme delle particelle (bulk properties)

o Distribuzione granulometrica (PSD), insieme delle dimensioni, da cui dipendono:

▪ Scorrevolezza (flusso)

▪ Volume, densità e porosità

▪ Area superficiale specifica (ASS)

ANALISI DELLA DISTRIBUZIONE GRANULOMETRICA

Viene chiamata granulometrica (distribuzione) o PSD (particle size distribution). Il termine anglosassone per

indicare la scienza e tecnologia delle particelle di piccola dimensione è micromeritics. In campo farmaceutico,

in termine di dimensione parliamo di range micrometrici di particelle che vanno da 0.5-10 µm, 10-50 µm

(classi ricorrenti), ma possiamo anche trattare particelle di grosse dimensioni come 1-3 mm, rappresentate

dagli agglomerati particellari (granuli o pellets).

Oltre che in microns, le polveri possono essere classificate secondo il metodo anglosassone in mesh, ossia in

setacci. Con il termine mesh seguito da un numero intendiamo il numero di fili che genera un setaccio che

permette, con la sua apertura, il passaggio delle particelle. A particelle più grandi corrispondono mesh più

piccole (realizzate con un numero inferiore di fili).

La polvere è un sistema polidisperso, ovvero un insieme di particelle diverse per dimensione. Per essere

analizzate dal punto di vista dimensionale, devono essere misurate ma queste sono caratterizzate da forma

irregolare (una diversa superficie) e hanno un diverso intervallo dimensionale (PSD). Non esiste un metodo

conosciuto per definire una particella irregolare in termini geometrici. Una particella irregolare/non-sferica,

pur avendo volume e superfici ben precisi, non può essere unicamente definita da un solo parametro. Se

avessimo delle particelle perfettamente sferiche, con un unico parametro (il diametro) potremmo correlare

tutte le sue proprietà dimensionali.

All’aumentare dell’asimmetria della particella, aumenta la difficoltà nell’esprimere la dimensione della

particella stessa in termini di diametro che mantenga un certo significato. Nella pratica si fa ricorso al concetto

del diametro sferico equivalente che mette in relazione la dimensione della particella con il diametro di una

sfera che ha lo stesso volume (d diametro volume), la stessa area (d diametro superficie), la stessa area di

v s

proiezione (d diametro proiezione) o lo stesso rapporto volume/superficie.

p

Avere un diametro volume (d ), vuole dire avere il diametro della sfera che ha lo stesso volume della nostra

v

particella. Potrò definire la dimensione della particella definendo il diametro sferico equivalente volume. Se

riesco a misurare il volume della particella, riesco a calcolare il diametro della sfera che ha lo stesso volume,

lo stesso vale per la superficie e per l’area proiettata.

Immagino di avere una particella che ha la forma di un parallelepipedo regolare, posso calcolarmi il volume

attraverso un metodo sperimentale (come lo spostamento di un liquido). Si pone questo volume uguale a

quello dell’ipotetica sfera e si può calcolare poi il diametro della sfera attraverso la formula inversa.

6

3√

=

Il diametro superficie è il diametro dell’ipotetica sfera avente la stessa superficie della particella (somma di

tutte le facce del parallelepipedo nel mio caso).

√

=

Il diametro proiezione si ottiene dal diametro della sfera che ha un’area di proiezione equivalente a quello

della particella, l’area di proiezione è l’area che la particella proietta quando è appoggiata nella sua posizione

di maggiore probabilità.

√4

=

La dimensione di una particella può essere anche per esempio espressa in termini di diametro di

sedimentazione o diametro di Stokes (d ) che equivale al diametro della sfera che ha la stessa velocità di

st

sedimentazione della particella irregolare.

Si può inoltre avere il diametro setaccio (d ) che indica la capacità di passare/essere trattenuta da

sieve

un’apertura delle maglie del setaccio.

I diametri hanno tutti valori diversi quindi la misura dell’analisi granulometrica è per definizione metodo-

dipendente e genera dati che non sono confrontabili. La distribuzione del dato misurato ottenuto con un

metodo non è completamente confrontabile con quella di un altro metodo, per esempio la particella

analizzata con il metodo diametro volume non avrà lo stesso valore della stessa particella misurata con un

metodo diametro superficie. Ogni metodo fornisce un diametro equivalente non direttamente confrontabile

con i diametri forniti da altri metodi, ma sono inter-convertibili tra loro attraverso determinate formule.

Non esistendo un metodo diretto, esistono quindi errori di valutazione a causa della forma irregolare delle

particelle. Tranne in parte con metodo di visione diretta al microscopio, nessun metodo fornisce informazioni

sulla forma delle particelle. L’errore è crescente con l’aumentare dell’asimmetria della particella.

I metodi di analisi sono diversamente applicabili in base al range dimensionali delle particelle. Le tecniche a

disposizione vanno a coprire range dimensionali diversi. Per le polveri, la dimensione delle particelle va al di

sopra del 1µm e i metodi che andremo ad analizzare sono quelli in microscopia ottica.

A seconda della tecnica/analisi andremo ad analizzare un parametro caratteristico della particella:

- Se valuto la lunghezza, utilizzerò il microscopio e i setacci

- Se valuto la massa, utilizzerò la velocità di sedimentazione

- Se valuto il volume, utilizzo il laser light scattering/coulter counter

- Se valuto l’area proiettata, utilizzerò il microscopio HIAC (con tecnica dell’oscuramento raggio

luminoso)

- Se valuto l’area superficiale, utilizzerò le misure di permeabilità o l’adsorbimento di gas

Da ognuno di questi parametri è possibile passare al diametro della sfera equivalente.

Analisi dimensionale al microscopio ottico

È un metodo utilizzato per la misurazione del diametro proiezione delle particelle. Si basa sulla preparazione

di un vetrino contenente una piccola quantità di polvere dispersa in un opportuno disperdente (solitamente

si usa l’olio di paraffina) che poi si osser