Polveri: produzione, caratteristiche, saggi e controlli

Le polveri

Le polveri devono rispettare tutti i requisiti previsti dalla farmacopea sia se vengono prodotte a livello industriale sia se vengono prodotte dal farmacista in farmacia, e quindi su ricetta medica, che andranno direttamente al paziente. Le polveri più semplici sono, ad esempio, il talco mentolato e il talco-menta-canforato, due esempi di polvere galenica. La ricetta è presente nel formulario nazionale, ad esempio il talco mentolato è una polvere all'1% di mentolo, quindi il PA è il mentolo, mentre l'eccipiente inerte è il talco. Questo significa che per prepararlo bisogna prendere 1g di mentolo e 99g di talco. Se vediamo una farmacopea ci dice 1g mentolo e q.b. (quanto basta) a 100g di talco, che significa sempre 99; questa polvere esiste ancora ed è riportata nella farmacopea 11.

L'altra polvere è comunque molto usata e, oltre al mentolo, contiene pure la canfora, quindi 1% di mentolo, 1% di canfora, e quindi q.b. di 100 significa 98g di talco. Questa è invece riportata nella farmacopea 6, non la ritroviamo più nelle successive (quando nella farmacopea vecchia c'è una formula valida che non è stata modificata noi ci possiamo rifare a quella vecchia; nelle successive non c'è più perché non ha subito nessuna modifica). Il talco-menta-canforato è più particolare rispetto al talco mentolato perché è un esempio classico di incompatibilità. Infatti quando mettiamo insieme la canfora e il mentolo si genera una miscela eutettica, cioè una miscela che presenta un punto di fusione a temperatura più bassa di quella delle due sostanze prese separatamente, e quindi a temperatura ambiente tende a diventare deliquescente, molle, e non si può lavorare. Infatti, quando ci troviamo di fronte a un'incompatibilità di questo genere, che è un'incompatibilità fisica, il farmacista o le aziende non è che non producono questa polvere ma mettono in atto una serie di accorgimenti per superare questa incompatibilità; in questo caso l'accorgimento è molto semplice: basta addizionare talco e mentolo non tutto insieme ma un po' alla volta. Questo metodo si dice di diluizione progressiva, ed è un metodo che normalmente si fa sempre. Infatti, anche quando ho 1g di mentolo e 99 di talco, e si devono mescolare per farle diventare un'unica polvere, non si mette mai tutto insieme perché altrimenti non riusciamo a mescolarlo bene, ma si mette 1g di mentolo e 1 di talco, dopo aver mescolato bene si aggiunge un altro grammo di talco, poi se ne possono aggiungere altri 5 (di solito si raddoppiano sempre i volumi) e così via. La diluizione progressiva è uno dei metodi che permette di superare, nel caso di mentolo, talco e canfora, l'incompatibilità. Quindi prima si mette talco e mentolo e poi, pian piano, si aggiunge canfora e talco per diluizioni successive, in maniera tale che dal primo momento mentolo e canfora non sono in contatto tra di loro e quindi non hanno la possibilità di formare l'eutettico perché c'è il talco in mezzo ed evita la formazione della miscela eutettica.

Importanza delle polveri

Quindi due polveri semplicissime, che si usano anche per i bambini, che si usano anche sulla pelle, però nella loro semplicità ci danno già tutta una serie di problemi. Questa presenza di incompatibilità deve essere riconosciuta dal farmacista e non dal medico e deve superarla con le sue capacità. Per migliorare l'eutettico possiamo utilizzare anche dei sistemi più complessi.

La polvere, in quanto forma farmaceutica, è anche importante per tutta una serie di fattori:

• Permette di trattare meglio la dose al paziente; nel momento in cui io ho fatto una compressa, se volessi dimezzare la dose dovrei tagliare la compressa, e questa è una cosa che non si fa mai perché non è detto che nella metà della compressa ci sia esattamente tutta la metà dei componenti, mentre se io ho a che fare con la polvere e la dose è un cucchiaino, posso molto più facilmente dare mezzo cucchiaino.
• È più disponibile, infatti la polvere data per via orale arriva nello stomaco già in forma polverizzata quindi è molto più facilmente disponibile.
• Più sono piccole le particelle che costituiscono la polvere e più ho una superficie specifica elevata, quindi a parità di 1g di polvere se questo grammo è costituito da particelle con qualche millimetro la superficie esposta a livello dello stomaco è piccola, ma se lo stesso grammo di polvere io lo faccio in particelle di un micron, la superficie esposta diventa molto maggiore, quindi aumenta la solubilità, la velocità di dissoluzione e in generale aumenta anche la biodisponibilità quindi la quantità di farmaco che viene assorbito dallo stomaco.

Definizione e caratteristiche delle polveri

In generale la polvere viene definita come l'insieme di particelle solide, secche, libere, quindi non legate tra di loro, generalmente irregolari. Non è mai possibile avere una polvere con particelle tutte uguali e della stessa dimensione. Le dimensioni delle polveri sono molto diverse, si va dai 0,5 fino ai 1000 µm, infatti al di sopra dei 1000 µm (1mm) si parla di granuli e non più di polveri, e al di sotto di 0,5 µm si parla di nanoparticelle che hanno dei comportamenti completamente diversi dalle microparticelle e quindi vanno considerate a parte. Quindi la definizione di polvere come forma farmaceutica è proprio "insieme di particelle solide, secche, libere, generalmente irregolari, aventi dimensioni comprese tra 0,5 e 1000 µm".

Le polveri così definite hanno una serie di caratteristiche fondamentali che le caratterizzano e sono:

• Il volume
• La forma delle particelle
• L'area superficiale

Quindi se io ho due polveri dello stesso antibiotico, una fatta tutta da particelle sferiche, quindi con una certa forma, io ho un certo tipo di comportamento; ma se l'altra è fatta da particelle tutte frastagliate, il comportamento sarà diverso. Alla forma è anche legata l'area superficiale perché per esempio in quella tutta frastagliata, a parità di dimensione, l'area superficiale sarà più alta. Inoltre dalla forma dipende anche il volume, ma non il volume della singola particella ma il volume che occupa la polvere, che si misura in maniera molto banale, per esempio abbiamo 100g di polvere e li si mettono in un cilindro graduato e vediamo a quanti ml corrispondono (non saranno mai 100ml, ad eccezione dell'acqua).

Caratteristiche tecnologiche delle polveri

Però le polveri, dal punto di vista del farmacista o dell'industria farmaceutica, si caratterizzano dal punto di vista tecnologico perché entrambi devono sapere, quando stanno preparando una polvere, le sue caratteristiche di:

• Mescolamento, perché una polvere sarà costituita minimo da 2-3 polveri messe insieme, quindi è importante conoscere se è facile o no mescolarle.
• Scorrevolezza, infatti dopo che ho aggiunto le polveri e le ho mescolate dovrò poi versarle per esempio nei contenitori finali, quindi è fondamentale che questa polvere scorra, perché se rimane appiccicata vicino ai contenitori è un problema.
• Velocità di sedimentazione, è importante quando la polvere noi andiamo a metterla in un liquido. Spesso le polveri non si utilizzano tal quale ma dobbiamo scioglierle al momento in un liquido, di solito l'acqua, e quindi bisogna conoscere la velocità di sedimentazione perché se sedimenta subito ho difficoltà ad assumere la polvere; la velocità di sedimentazione è importante anche a livello industriale perché se devo preparare una sospensione, per esempio acqua con una polvere dentro, se essa sedimenta troppo velocemente non riesco a prepararla.

Quindi sono tutte caratteristiche importanti sia dal punto di vista tecnologico, quindi per prepararle, ma anche quando le assumiamo, perché possono influenzare la biodisponibilità nell'organismo umano.

Metodi per ottenere le polveri

I metodi per ottenere le polveri sono vari. Da un punto di vista storico si possono ottenere per sublimazione, per precipitazione, ecc. Ma dal punto di vista della tecnica farmaceutica i metodi più importanti e più utilizzati sono i metodi meccanici che comprendono:

• La frantumazione
• La polverizzazione
• La macinazione
• La micronizzazione

Spesso questi quattro metodi diventano una sequenza, infatti la frantumazione serve per passare per esempio da un pezzo grosso, unico, a pezzi più piccoli, dopo questo possiamo attuare un processo di polverizzazione e quindi si ottiene la polvere che è comunque qualcosa di grossolano. Se invece voglio una riduzione di particelle più spinte parlo di macinazione e micronizzazione; quindi a volte possono essere quattro fasi sequenziali cioè se voglio una polvere micronizzata devo passare per tutte e quattro le fasi. Tutte le volte che io utilizzo un metodo meccanico, quindi una polverizzazione (genericamente detta), devo fare un'analisi granulometrica della polvere cioè devo capire che dimensioni ha questa polvere che ho prodotto. Infatti, se io voglio una polvere di 100 µm e ho fatto un primo passaggio e ho ancora una polvere da 800 µm, evidentemente devo ancora macinare o micronizzare; quindi tutti i metodi sono sempre accompagnati da un'analisi di granulometria per vedere la grandezza delle particelle.

La macinazione si fa sempre, o parto per esempio da una radice o da una polvere grossolana, e devo arrivare ad una polvere più fine faccio sempre una macinazione; si fa sempre perché alla base c'è una motivazione sia biofarmaceutica che tecnologica, quindi ci serve per avere particelle più piccole che vanno bene per tutte le lavorazioni (motivazione tecnologica) e ci serve per avere una polvere che viene meglio assorbita dal microrganismo umano (motivazione biofarmaceutica → aumenta la velocità di dissoluzione, la biodisponibilità e quindi l'efficienza terapeutica, quindi il prodotto viene assorbito prima ed ha effetti terapeutici più veloci; una polvere fine può servire per assorbire anche sostanze molto poco solubili, in modo tale che più piccole sono le particelle e più posso renderle disponibili per l'organismo umano; oppure se devo fare una sospensione oleosa per uso oftalmico sull'occhio, io non posso metterci particelle grandi perché altrimenti avrei effetti irritanti, quindi devo per forza ridurre le particelle e lo stesso vale per le polveri per l'aerosol in cui ho bisogno di particelle piccole).

La polverizzazione influenza diversi parametri:

• Polveri più piccole in genere sono mescolate più facilmente e quindi portano ad un'uniformità di contenuto maggiore.
• Particelle più piccole, polverizzate, sono più stabili.
• La dimensione delle particelle influenza l'areologica cioè come varia la viscosità di un prodotto.
• La scorrevolezza.
• Riempimento di recipienti più grandi o più piccoli, o anche di capsule più grandi o più piccole.
• L'essicamento (è il parametro più importante), se una polvere viene prodotta bagnata (molte polveri vengono proprio prodotte in umido) dopo la devo essiccare, e se le particelle sono piccole l'essiccamento sarà molto più veloce, se invece sono più grandi ho bisogno di più tempo e anche di maggiore calore, e questo può essere un problema perché quando abbiamo a che fare con farmaci in genere si cerca di non stressarli con il calore.

Quindi in generale la riduzione delle particelle è importante per tutte queste influenze sia sugli aspetti biofarmaceutici e sia su quelli tecnologici.

Esempi pratici

Un esempio per capire tutto ciò può essere il caso della Griseofulvina, un antibiotico che si usa per via topica, è un antifungineo e antimicotico. Essa nei primi periodi veniva utilizzata sotto forma di polvere, da mettere all'interno di una pasta, con particelle abbastanza grandi (il suo dosaggio era dell'1% all'interno di una pasta). È stato visto che se io metto una griseofulvina fatta da particelle più piccole, quindi macinata, ha portato ad un dimezzamento della dose, cioè ottengo lo stesso effetto con una pasta anche allo 0,5%; questo è un fenomeno importantissimo perché dà vantaggi sia economici e sia per il paziente che ne assorbe molto meno senza modifiche dell'effetto terapeutico. Un altro esempio importante è quello della penicillina G-procaina, abbiamo la penicillina che di per sé è idrosolubile, esterificata con procaina, e questo serviva ad avere delle forme oleose che quindi man mano che si rompe l'esterificazione liberano la penicillina in vivo, quindi questa forma è stata utile per fare delle intramuscolo oleose a rilascio ritardato. Si è visto che se questa penicillina G-procaina viene macinata nella maniera giusta, cioè formata da particelle più piccole, si ha un controllo della durata di azione nel tempo molto più forte, quindi per esempio invece di coprire per 6h può coprire per 12h, quindi vuol dire che la seconda somministrazione posso farla dopo 12h invece che dopo 6h. Un altro esempio è quello dell'aspirina o dell'acetilsalicilato di lisina, cioè il sale, quando vengono somministrate sotto forma di supposte, cioè per assorbimento rettale (per assorbimento orale è stato visto che o si macina di più o di meno è la stessa cosa), si è visto che l'assorbimento è maggiore quando le particelle sono più piccole, quindi posso ridurre la dose di PA dentro al suppositorio.

Quindi questi fenomeni, dovuti semplicemente alla riduzione delle dimensioni, sono molto importanti anche proprio sull'attività farmacologica, pur non essendo di per sé un'azione farmacologica, cioè si ha che indirettamente aumenta la dose disponibile.

Vantaggi della macinazione

Dunque la macinazione si fa perché permette:

• Riduzione delle dimensioni
• Aumento dell'area superficiale (che agisce sia sulla velocità di dissoluzione che sia sulla biodisponibilità)
• Aumenta il numero di particelle per unità di massa (se ho 1g di polvere fatto da particelle di 1 mm all'interno ne avrò per esempio un migliaio, se invece questo grammo di polvere è fatto da particelle piccolissime, può contenerne milioni; quindi un effetto maggiore e dunque in maniera indiretta un effetto terapeutico migliore perché agiamo sulla farmacocinetica)

Per questo il processo di macinazione si fa sempre perché è molto positivo, però bisogna considerare che la macinazione è un processo che sviluppa energia. Infatti, anche se semplicemente pestiamo una polvere con un pestello in mortaio e la tocchiamo subito dopo, notiamo che è calda, quindi sviluppa energia; però non è detto che un processo che sviluppa energia sia sempre positivo per i farmaci quindi bisogna fare attenzione; infatti, uno sviluppo di energia può portare ad una degradazione del PA; si possono avere con il calore delle interconversioni da una forma polimorfa ad un'altra sia del PA che degli eccipienti (un esempio classico è il burro di cacao che è un eccipiente di eccellenza dei suppositori, e il pestare il burro di cacao porta sviluppo di energia e la sua forma stabile, cioè la beta, può passare ad un'alfa o in una gomma che non sono più utilizzabili per una serie di motivi, rammolliscono, ecc.); può portare alla formazione di cariche elettrostatiche superficiali e quindi avere successivi problemi anche nel muovere questa massa di polveri; può peggiorare la bagnabilità delle polveri; può formare delle particelle troppo fini, nel senso che va bene ridurre le dimensioni ma fino ad un certo punto, infatti delle particelle troppo fini, anche se stanno nel range consentito per polveri, non si possono toccare, perché una particella troppo fine può volare durante qualsiasi operazione noi facciamo, quindi perdo peso, oppure può dare problemi all'operatore se è una polvere con una certa tossicità, o anche problemi di inquinamento ambientale; inoltre se la nostra sostanza è facilmente ossidabile, chiaramente producendo energia ad essa in presenza di ossigeno atmosferico possiamo avere delle esplosioni. Quindi dobbiamo stare attenti che la macinazione non sia troppo spinta perché possiamo avere questa serie di problemi.

Materiale di partenza nella macinazione

Un altro aspetto importante riguarda il materiale di partenza su cui io opero una macinazione, o una polverizzazione. I materiali sono molto diversi in partenza in funzione soprattutto di durezza e resistenza, per esempio una gomma è una sostanza molle, appiccicosa, quindi macinare una gomma, che è comunque un solido, diventa una cosa impossibile; se invece ho una polvere tranquilla e devo ridurre le dimensioni non ho problemi; se invece ho un diamante da ridurre, essendo un elemento molto duro in natura, ho una serie di problemi.

Quindi il materiale di partenza è importante anche per capire che tipo di mulino devo utilizzare, e anche il modo di come lo faccio, per esempio se sto in farmacia dove non ho molte attrezzature, se devo pestare una gomma, per facilitare questo lavoro, lo faccio per esempio insieme al talco.

Per tutti i materiali, non solo il PA, ma anche gli eccipienti, devono essere riportate nelle schede tecniche tutte le caratteristiche di durezza e resistenza, che si misurano nella scala di Mohs che si muove tra due estremi, un estremo è il diamante, che è la sostanza più dura in natura, e l'altro estremo è il talco, che nella tecnica farmaceutica è considerata una delle cose meno dure, quindi più facilmente polverizzabili che ha una durezza intorno a 3; simili al talco abbiamo il caolino, l'ossido di magnesio, ecc.