Polveri per inalazione/aerosol

FATTORI LIMITANTI: L’ASSORBIMENTO LA DEPOSIZIONE AL SITO PRESCELTO

Mentre la Dissoluzione e la Permeabilità gastrointestinale sono i parametri fondamentali che

controllano la velocità ed il grado di assorbimento del p.a. per via orale, tali aspetti hanno minore

rilevanza nel caso degli aerosol con alcune differenze sito-dipendente

Negli aerosol, la Deposizione del p.a. al sito d’azione precede sia la Dissoluzione che la

Permeabilità attraverso le membrane del f.

La permeabilità della mucosa polmonare è molto più alta rispetto alla mucosa intestinale, offrendo

quindi una ridotta resistenza al trasporto di sostanze. Inoltre la dissoluzione è meno importante (a

meno che non venga introdotto volontariamente in formulazione un elemento in grado di

controllarla) in caso di composti solidi poiché le preparazioni sono polveri molto fini caratterizzate

da un’elevata area superficiale specifica.

In aggiunta agli aspetti biofarmaceutici, la biodisponibilità per via inalatoria richiede, che la dose

di farmaco venga depositata nelle vie respiratorie inferiori, il che significa che il farmaco deve

essere formulato in “forma respirabile” (che corrisponde a particelle dal diametro di 1-5micron).

DEPOSIZIONE: processo attraverso il quale le particelle inspirate vengono catturate nel tratto

respiratorio e andrà poi a condizionare i processi successivi.

Le caratteristiche del tratto respiratorio sono diverse. Il diametro dei tubi dell’apparato respiratorio

diventa sempre più piccolo, infatti si dice in linea generale che particelle con diametro:

>5micron non vanno oltre la trachea

2-5 micron arrivano ai bronchi

circa 2micron arrivano ai polmoni

<<2micron le particelle vengono esalate nuovamente all’esterno

Meccanismi di deposizione

Perché si fermano le particelle?

•Precipitazione elettrostatica (attrazione tra cariche di segno opposto indotte) muco può

il

essere carico e quindi attrarre le molecole di carica opposta

•Diffusione

•Intercezione blocco legato alle dimensioni (dimensione delle particelle paragonabile al raggio

delle vie aeree, facilità di contatto, soprattutto per fibre e particelle allungate)

•Sedimentazione

•Impatto meccanismo più importante

IMPATTO

Le particelle vengono trasportate da un flusso d’aria. L’aria inalata segue un cammino tortuoso e

ogni volta che il flusso d’aria inalata cambia direzione le particelle generalmente tendono a

mantenere la propria traiettoria. Se le particelle posseggono un momento sufficiente, non

seguiranno il flusso d’aria ma impatteranno contro gli ostacolo.

È un processo che va studiato e condiziona lo studio delle particelle.

L’impatto inerziale avviene quando la velocità della particella è troppo elevata o la particella è

troppo grande per compiere un cambio improvviso di direzione. Ovviamente dipende anche dalla

tortuosità del percorso.

Sedimentazione

È importante ma un po’ meno dell’impatto. Le particelle che seguono il flusso e non vanno

incontro ad un impatto si depositeranno sotto l’effetto della gravità.

Diffusione

Riguarda solo le particelle molto piccole (<1µm). le particelle che arrivano agli alveoli diffondono

attraverso essi.

Tutte queste osservazioni vengono fuori da anni e anni di studi, e l’impegno di varie case

farmaceutiche.

Oggi questi dispositivi, MDI, DPI,ecc, permettono con uno spruzzo stare subito bene, basta pensare

ai malati di BPCO o asma.

Se il farmaco si deposita nella gola non solo perdiamo una certa dose, ma se poi beviamo o

mangiamo il farmaco lo trasportiamo nello stomaco

Uno dei parametri per descrivere un diametro del farmaco è l’MMAD che sta per “media del

diametro riferito alla quantità che sto somministrando”. Però è una media e i valori possono essere

discostanti dalla media e per questo possiamo avere problemi di deposito in altre zone del tratto

respiratorio. Quindi il diametro ottimale deve averlo la maggior parte delle particelle.

Molto importante è la respirazione del paziente al momento dell’inalazione. Vi è una notevole

differenza di quantità di farmaco inalato con la variazione dell’intensità e il modo del respiro.

Questo è un loro limite.

Il miglior modo per ottimizzare il passaggio dell’aerosol nell’oro-faringe e vie centrali ed aumentare

la deposizione polmonare, è di inalare lentamente il farmaco erogato in particelle piccole.

“small and slow”

QUANTITA’ E SITO DI DEPOSIZIONE AI POLMONI DIPENDONO DA

- PAZIENTE

-CARATTERISTICHE FISICHE DELL’AEROSOL:

Dimensione particelle dae(diametro aereodinamico)

 Densità

 Forma

 Carica elettrica

 igroscopicità



IL PROCESSO DELL’INALAZIONE (slide non letta)

1 Aereosolizzazione e somministrazione della formulazione

 Dosaggio

2 Deposizione dell’aereosol al sito di assorbimento (cattura nel tratto respiratorio naso, polmone



ecc per contatto con uno spazio umido a causa di fenomeni di impatto e sedimentazione)

3 Assorbimento del farmaco (dopo dissoluzione e permeazione)



Dimensioni ottimali per raggiungere il target: oltre 30 m

fosse nasali, laringe e faringe 20-30 m

trachea 10-20 m

bronchi e polmoni 3-10 m

bronchioli terminali meno di 3 m

canali alveolari e alveoli polmonari

Dae diametro aerodinamico

Per classificare le particelle in base alla loro dimensione è stato introdotto il concetto di “diametro

sferico equivalente” ma quello più utile nella tecnologia degli aerosol, e sicuramente il fattore che

influisce maggiormente sulla deposizione nel tratto respiratorio, è il “diametro aerodinamico” delle

particelle stesse definito come il diametro di una sfera di densità unitaria che ha la stessa velocità

di sedimentazione (velocità che controlla i meccanismi di deposizione) della particella in esame.

Questo perché le particelle hanno forma irregolare ed è impossibile determinarne il diametro per

questo si ipotizza il diametro di una sfera che ha le stesse caratteristiche della particella.

La definizione di dae tiene conto anche della forma e della densità della particella.

Il dae è un diametro equivalente Deq, èerò un Deq è complesso da come siamo abituati a vederli

e infatti la definizione di diametro aereodinamico è questa: dipende dal diametro-volume della

particella moltiplicato per ρ/ρ dove indicano le densità e poi va moltiplicato per (chì) che è il



0

fattore di forma (è 1 per una sfera) il tutto sotto radice quadrata (o elevato alla un mezzo):

Diametro aerodinamico delle particelle (dae): diametro di una sfera a densità unitaria che ha la

stessa velocità di sedimentazione (velocità che controlla i meccanismi di deposizione) della

particella in esame.

dae= dv ( ) 1/2

0

dove d è il diametro volume e dv1/ d

=

v St

è la densità della particella nostra

 è la densità unitaria della sfera che io considero come riferimento

0

è un fattore di forma che è pari a 1 per una sfera.



Queste sono due tipi di particelle ottenute tramite lavorazione differente. Le dimensioni sono

differenti. Se io mi attenessi al diametro geometrico dovrei dire che queste particelle sono le

migliori per andare nel polmone (fig a sinistra) perché hanno un diametro intorno ai due micron

invece quelle a destra dovrebbero essere le peggiori perché sono troppo grandi. Invece non è

così perché le particelle a destra sono bucate e quindi sicuramente avranno una densità minore

quindi magari queste sono meglio di quelle a sinistra.

Oppure se parto da particelle diverse, stesso farmaco, di cui il volume è diverso possono avere

stesso Dae poiché la densità è diversa.

Forma

In linea di massima un prodotto cristallino non va bene per via orale poiché sono più coesivi, vanno

meglio più gli amorfi. Perché ci rifacciamo sempre alla sfera? La sfera va bene perché di per se è

più scorrevole come forma e quindi è chiaro che per via polmonare va bene però forme

frastagliate possono andare bene lo stesso.

Le fibre normalmente sono meno scorrevoli degli altri, però alcune fibre vanno bene per la via

polmonare.

Umidità

Una particella pesante per l’umidità non va bene per la via polmonare, quindi il contenuto deve

essere basso, però sull’umidità ci si può lavorare.

Determinato il diametro medio di tutta la polvere questo non basta, perché c’è il concetto di

dose. Nel device siamo sicuri di cosa abbiamo messo, cioè la dose, e siamo sicuri che l’erogazione

ne espelle quella dose, ma quanta di quella dose effettivamente giunge al polmone o al target? Il

Dae non può bastare. E quindi a livello industriale dobbiamo tener conto di altri fattori come la

frazione respirabile che indica la % della dose che effettivamente entra nel circolo polmonare e

per tale determinazione esistono delle apparecchiature banalissime alcune e altre più complesse.

La dose da nebulizzare sarà uguale alla dose al polmone (dose che vogliamo che giunga al

polmone)/(la frazione respirabile x la frazione emessa).

Apparecchiature

I nebulizzatori classici, quelli grandi, funzionano sul principio di Bernouille: in una regione di elevata

velocità dell’aria esiste una zona di depressione adiacente. Negli atomizzatori un getto d’aria

compressa provoca depressione in un condotto comunicante con il prodotto che a sua volta risale

il condotto e viene a contatto con il getto d’aria che ne provoca l’atomizzazione.

Esistono vari tipi di nebulizzatori e sono importanti tutte le parti di essi. Pero sono scomodi questi

nebulizzatori perché sono grandi.

Oggi abbiamo altri dispositivi, come l’oper-vent che non

solo riduce i tempi e forma particelle più piccole rispetto

ai nebulizzatori classici.

Nel Breath-enhanced si richiede l’aiuto del paziente

per respirare bene.

Quindi i nebulizzatori erogano aerosol, cosiddetta “nuvola”, a velocità contenuta e il pattern

respiratorio del paziente ne determina la velocità. Pattern respiratorio del paziente che tranne

nell’ultimo caso deve essere comunque normale.

Esistono anche i vaporizzatori che sono più semplici, come quelli che si mettono in casa per

spargere oli essenziali.

Pressurizzati

Sono confezionati sottopressione. L’aerosol pressurizzato funziona sempre allo stesso modo ma non

è