Polveri: produzione, caratteristiche, saggi e controlli

POROSITA‟

FLUSSO

CONTROLLO DELLA FU IX PER LE FORME IN POLVERE

Il primo controllo che chiede la Farmacopea su una polvere è il diametro delle particelle.

Se tutte le particelle fossero sferiche basterebbe ricordare come si calcolano la superficie o il volume di

2 3

una sfera : S=πd V=πd /6 ; non posso misurare direttamente il diametro ma posso misurare la superficie o il

volume e da questi ricavare d , se al contrario posso misurare il diametro (ad esempio sto vedendo una

particella al microscopio) allora da questo mi ricavo la superficie o il volume della particella.

Nella maggior parte dei casi però le particelle non sono sferiche. Ad esempio per una particella un po‟

oblunga qual è il diametro? Si tratta di due cose completamente diverse.

Devo mettere in atto dei sistemi per poter avere un diametro rappresentativo di una particella del genere

(nessuno dei due diametri lo è); ecco perché in tecnica farmaceutica si utilizza il diametro sferico

equivalente.

Indipendentemente da come è fatta la particella, le assegno il diametro di una sfera che sarà equivalente

ad essa per un‟altra proprietà (stessa area superficiale o stesso volume, stessa velocità di

sedimentazione…).E‟ chiaro che il valore del diametro sferico volume equivalente può essere diverso dal

valore del diametro sferico superficie equivalente ,diverso ancora dal valore del diametro sferico

equivalente riguardo la velocità di sedimentazione.

Esempio 3 2

Misuro il volume di una particella e V = 524 µm oppure posso misurare l‟area superficiale e S=257.6 µm .

3

Dato che V=πd /6 ho d = dv = 3 √(V 6 /π) = 10 µm, quindi il diametro equivalente in base al volume è

eq 2

10 µm. Considero la stessa particella ma non il volume bensì l‟area superficiale e ho S=πd

quindi d = d = √ (S/ π) = 9 µm.

eq s

I due valori sono vicini ma non sono uguali per cui quando si definisce il diametro delle particelle bisogna

specificare su quale misura l‟ho fatto: d (volume), d (superficie), d (Stokes), da (setaccio o staccio).

v s st

DEFINIZIONE DIAMETRO EQUIVALENTE : „‟diametro della circonferenza (o della sfera,a seconda dei casi)

di pari area/volume/velocità di sedimentazione ecc delle particelle esaminate‟‟.

Tutto ciò non basta perché una polvere è costituita da milioni, se non miliardi, di particelle quindi

statisticamente è probabile che una parte delle particelle sia più grande, una parte più piccola e così

via; è difficile che tutte le particelle abbiano lo stesso diametro per cui in tecnica farmaceutica si calcola

il diametro medio statistico.

DEFINIZIONE DIAMETRO MEDIO STATISTICO : „‟ diametro dell‟ipotetica particella sferica che rappresenta per

quel che riguarda una certa proprietà (volume, area superficiale, v di sedimentazione ecc.) la media delle

particelle di quella popolazione‟‟.

Quindi introduciamo il concetto di frequenza; è importante sapere quante particelle di un dato diametro

ci sono in una popolazione (la popolazione può essere data dai tot g o tot Kg che sto misurando), cioè che

frequenza di comparsa c‟è. Il diametro medio statistico si misura a partire dalla DISTRIBUZIONE in numero

delle varie dimensioni delle particelle misurate. Se lo misuro rispetto ad una superficie :

d=diametri misurati sperimentalmente

Per l‟analisi dimensionale delle particelle bisogna conoscere:

1) Il valore del diametro equivalente prescelto da cui dipende d eq

2) La frequenza con cui tale valore si presenta nella popolazione f

\endash Un parametro dimensionale p (p>0, può essere pari a 1 per misure di lunghezza,2 per

superficie,3 per misure di volume)

\endash Natura della media (p>0 media aritmetica, p=0 media geometrica, p<0 media armonica)

Quindi in realtà l‟equazione corretta del diametro medio statistico è:

p+f f 1/p

d = (∑nd /∑nd )

mean

n è il numero di particelle e d il diametro che sto misurando; nd1 per misure di lunghezza (µm), nd2 per

misure di area (µm2) , nd3 per misure di volume (µm3); gli indici di frequenza non li calcoliamo noi ma

ci sono dei software collegati alle varie macchine che fanno queste misure.

Esempio

Ho una polvere e misurando i diametri ho trovato solo 4 range di diametri .

CLASSI DIMENSIONALI IN d µm DIMENSIONI MEDIA NUMERO PARTICELLE PER CLASSE

eq

(intervallo diviso in 4 classi da 12 µm)

78-90 limite inferiore 84 2

90-102 96 23

102-114 108 55

114-126 limite superiore 120 20

Mi rendo conto che solo 2 particelle sono nel range 78-90, questa

polvere è più spostata verso i 100 µm di diametro però non posso

dire chissà cosa. Questi risultati solitamente si riportano in un grafico

in cui sulle ascisse ci sono i µm ed in ordinata la frequenza.

Questa è teoria, quando misuriamo non troviamo mai la gaussiana.

Nella teoria la MEDIA (dimensione punto centrale della curva) è circa 58 nel nostro esempio,

corrisponde alla MODA (dimensione più frequente) e corrisponde alla MEDIANA (se divido in due parti

uguali la distribuzione ho lo stesso numero di particelle da una parte e dall‟altra).

Importantissimo diventa calcolare la frequenza, quindi non dire solo le dimensioni di una particella ma

anche la frequenza in una data popolazione.

Normalmente i grafici che si ottengono sono lontani da una gaussiana.

La distribuzione asimmetrica o scodata è più difficile da leggere;

allora ecco che in questi grafici si fanno a partire non solo dal

dato diametro, media, mediana, numero di particelle ma ci vuole

la frequenza. Per di più questi grafici si normalizzano, cioè si

riportano in scala logaritmica (l‟asse delle ascisse) così da

ottenere una specie di gaussiana e se mi metto al centro vedo

una media che più o meno corrisponde alla moda e alla

mediana; in questo caso si parla di diametro medio geometrico.

La realtà è ancora più diversa. Questa curva è il frutto di

misure reali e non solo non è una gaussiana ma è scodata

dall‟altra parte (la misura è stata fatta in funzione del volume).

In questa situazione è importante il d50 che in questo caso è 20

µm, ma ci sono particelle che arrivano fino a quasi 100 µm e

dall‟altra parte particelle di circa 2 µm. Quindi la realtà è sempre più complessa.

ANALISI GRANULOMETRICA

METODI DIRETTI per misurare la

dimensione: -Stacci

-Microscopio

METODI INDIRETTI che determinano un parametro caratteristico delle particelle correlato con la

loro dimensione:

-Velocità di sedimentazione -

Permeabilità

Metodo diretto con gli stacci

E‟ una cosa banale che fa il farmacista in farmacia o le

industrie farmaceutiche. Gli stacci sono setacci, di solito di

acciaio inox così che il materiale sia inalterabile e non reagisca

con i principi attivi e gli eccipienti.

Gli stacci si mettono impilati l‟uno sull‟altro; possono essere già

impilati ma posso impilarli anche io uno sull‟altro nel laboratorio

in modo tale che quello con le maglie più larghe sta sopra e

mano a mano che si scende ci sono quelli con le maglie

sempre più piccole.

Il diametro (d ) in questo caso è il diametro della particella che

A

riesce a passare attraverso uno staccio. Ad esempio se lo staccio è di 100 µm e la particella

riesce a passare allora questa sarà al di sotto dei 100 µm, tutto ciò che non passa è al di

sopra dei 100 µm.

Il metodo in Farmacopea è molto preciso:

\endash i setacci sono impilati in odine di apertura decrescente dall‟alto verso il basso e

posizionati su uno scuotitore meccanico (vibrosetaccio, vibrovaglia o setacciatrice)

\endash Si procede ponendo sul primo 100 gr (di solito) di polvere

\endash Si vibra per un tempo definito fino a completamento stacciatura (se ad esempio ho

vibrato per 6 minuti poi devo sempre vibrare per 6 minuti o se ho un vibrosetaccio che vibra ad una

certa velocità devo impostare sempre quella velocità)

\endash Si misura per pesata in gr le frazioni di materiali presente su ogni staccio

\endash il diametro dm è espresso in µm e si calcola come la media tra l‟apertura nominale della maglia

del setaccio sul quale la polvere si è fermata e quella del setaccio immediatamente precedente nella pila (ad

del quarto e quinto).

Metodo diretto con il microscopio

Ci sono una serie di complicazioni :

-se la particella è abbastanza grande la vedo al microscopio ottico, altrimenti devo avere il microscopio

elettronico e non tutte le farmacie o le aziende farmaceutiche comprano quest‟ultimi perché costano dai

200000 euro in su

- se considero 100 g di polvere ci sono tanti milioni di particelle e la FU dice di misurarne almeno 600 per

cui è un lavoro lungo e faticoso

Quando vado al microscopio quale diametro vado a prendere? Ci sono una serie di possibilità, una volta

scelta una si segue sempre la stessa. I diametri che si possono misurare al microscopio ottico o elettronico sono

il diametro del cerchio equivalente (d ), il diametro di Feret (d ) e il diametro di Martin (d ).

PA F M

Abbiamo una particella frastagliata. La cosa più semplice è fare un cerchio

(non materialmente ma nella mia testa) all‟interno del quale riesco ad

includere quasi tutta la particella e calcolo il diametro di questo cerchio ovvero

diametro del cerchio equivalente. Io posso pure dividere occhiometricamente

la particella in due parti (A1 e A2) e calcolo il diametro di Martin(la linea che

separa A1 e A2). La particella ha dei prolungamenti esterni e se considero

questi calcolo il diametro di Feret.

È essenziale utilizzare sempre lo stesso diametro, anche quando si deve ricontrollare la polvere dopo

qualche tempo.

Diametro di Martin = valore medio della lunghezza della corda che separa la particella in due

aree equivalenti/ lunghezza di una linea (bisettrice) che biseca l‟immagine della particella

Diametro di Feret = distanza tra due tangenti poste ai bordi opposti della particella, parallele ad

un asse di riferimento che passa per il centro della particella

(misura l‟estensione massima)

Queste sono particelle più o meno equivalenti ma una è allungata in una direzione, l‟altra in un‟altra

direzione e il diametro di Martin si calcola così:

Diametro del cerchio equivalente = diametro del cerchio con stesso volume della

particella irregolare Più in là scopriremo il diametro aerodinamico che,

oltre a tener conto della dimensione, tiene conto

anche della densità di una particella; ad esempio

posso avere due particelle con lo stesso diametro

ma una è porosa e l‟altra no quin