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Patologie della tiroide

Appunti di endocrinologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Endocrinologia docente Prof. P. Pozzilli

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valore predittivo ma possono essere utilizzati seguendo rigorosi protocolli diagnostici finalizzati ad una definizione alternativa tra

casi positivi ai marcatori e casi negativi meritevoli di follow-up.

TIR 4 –SOSPETTO DI MALIGNITA'

In questo caso il problema non si pone in quanto si tratta di sospetti carcinomi papilliferi e l'indicazione chirurgica è certa:

tiroidectomia totale ed esame istologico.

TIR 5 –POSITIVO PER CELLULE MALIGNE

Costituisce il 5-15% dei risultati citologici. (Bisogna informare il paziente che ha 5 probabilità su 100 di avere un tumore).

Algoritmo diagnostico.

Terapia non chirurgica.

• Farmaci antitiroidei (propiltiouracile, metimazolo)

• beta-bloccanti

• Terapia con L-tiroxina a dosi soppressive

Trattamento chirurgico.

Indicazioni

• Citologia: lesioni maligne o sospette (lesione follicolare)

• Compressione delle strutture circostanti

• Estensione intratoracica del gozzo

• Tireotossicosi associata

Terapia radiometabolica con 131I.

Indicazioni

• adenoma tossico (M. di Plummer)

• gozzo multinodulare tossico

• gozzo tossico diffuso (M. di Basedow)

Esecuzione

I pazienti devono essere resi eutiroidei utilizzando tionamidi (da sospendere almeno 5 giorni prima del trattamento)

La dose di radioiodio da somministrare per os viene decisa in base al volume tiroideo (ecografia) e alla captazione di 131I alla 24a ora

(curva di captazione)

Complicanze

• Danneggiamento dei nervi ricorrenti

• Possibile ipotiroidismo → terapia sostitutiva con L-tiroxina

• Ipoparatiroidismo (1-2% dei casi, per ablazione di una o più paratiroidi) → terapia con calcio e vit.D

• Raramente ostruzione tracheale per emorragia

Controindicazioni assolute.

• Gravidanza e allattamento

Mortalità

Paragonabile a qualsiasi intervento in anestesia generale

Possibili effetti

• Eutiroidismo

• Ipotiroidismo → terapia sostitutiva con L-tiroxina

• Mantenimento di ipertiroidismo → ripetere la terapia con 131I

Alcoolizzazione.

Indicazioni

• Adenoma tossico (M. di Plummer)

Esecuzione

• Iniezione percutanea di etanolo all’interno del nodulo

• viene eseguita sotto guida ecografica

Limiti

• Necessità di eseguire multiple iniezioni

• Dolorabilità lieve-moderata

• Paralsi del nervo ricorrente, spesso transitoria

• Possibile recidiva TUMORI DELLA TIROIDE.

Rispetto a tante neoplasie generalmente il carcinoma tiroideo ha una storia a lieto fine. Quasi sempre è una patologia che dà buone

soddisfazioni e una remissione totale. I tumori più benigni sono quelli che derivano dal tumore follicolare.

Ci sono diversi tipi diversi di tumore.

A partenza da Tipo Varietà

• classico

Epitelio follicolare Carcinoma papillare (PTC) • variante follicolare

• Capsulato

• variante sclerosante diffusa

• variante a cellule alte o colonnari

• minimamente invasivo

Carcinoma follicolare (FTC) • ampiamente invasivo

Carcinoma oncocitario minimamente invasivo

(a cellule di Hürthle) ampiamente invasivo

Carcinoma scarsamente insulare

differenziato altre varianti

Carcinoma indifferenziato (anaplastico)

• squamo-cellulare

Altri Tumori epiteliali muco-epidermoide

• mucinoso

Cellule C parafollicolari Midollare

Mista epitelio follicolare/parafollicolare

• Linfomi

Tessuto non epiteliale • Sarcomi

I due cavalli di battaglia del carcinoma differenziato della tiroide sono papillare e follicolare.

C'è il carcinoma oncocitario ma anche questo è parente del follicolare.

Il più invasivo è lo scarsamente differenziato, che è il più pericoloso.

Altri tipi di tumore sono una rarità.

Epidemilogia.

Il tumore tiroideo rappresenta l'1% di tutti i tumori maligni diagnosticati. Le cifre non sono così confortanti, perchè aumentano le

tecniche diagnostiche e questa percentuale aumenta.

prevalenza 1,5% donne 0,5% uomini

La e dell' e .

Il 94% sono differenziati, il 5% sono carcinomi midollari l'1% sono anaplastici.

• L'età avanzata (45aa) e le metastasi diffuse sono indici di prognosi infausta.

• L'anamnesi e l'esame clinico spesso non orientano. Una certa familiarità non aiuta. Però non è detto che se non c'è familiarità

non non c'è una neoplasia.

• 80% dei pz son resi liberi dal tumore dopo intervento

• 5-20% dei pz ha recidive locali o a distanza. È per questa pecentuale che montiamo un follow-up.

L'incidenza annuale negli USA è di 22.000 casi l'anno. C'è stato un aumento del 40% negli ultimi 30 anni.

La lesione fredda non è né specifica né diagnostica, ma mi fa pensare di più ad una patologia maligna. È una valutazione di propensione.

Tant'è che da alcuni anni si salta la scintigrafia. Se un pz ha fatto la scintigrafia e vien fredda, mi fa pensare di più ad una malattia.

TC e RMN non si usano.

Carcinomi differenziati.

Epidemiologia.

Il carcinoma tiroideo differenziato (DTC) corrisponde a oltre il 90% delle neoplasie maligne

della tiroide, con un’incidenza che nel nostro paese arriva a 20-25/10.000/anno nella popolazione

femminile e a 5-10/10.000/anno in quella maschile. Si tratta di una neoplasia caratterizzata da

una prognosi nel complesso assai favorevole (sopravvivenza a 10 anni < 90%), ma che presenta

non raramente recidive loco-regionali).

Etiopatogenesi.

• Riarrangiamento o amplificazione genica con attivazione del sistema tirosin-chinasi. In particolare, il PTC presenta

alterazioni geniche attivanti la cascata delle MAP-chinasi, tra cui riarrangiamenti e mutazioni puntiformi dei geni BRAF (30-

60% dei pazienti) e RAS.

• [NB: tutte le alterazioni sopradescritte sono di tipo somatico, cioè identificate sul tumore: non esiste a tutt’oggi un test

genetico su sangue periferico in grado di individuare soggetti a rischio aumentato di DTC].

• L’esposizione a radiazioni ionizzanti (a scopo terapeutico o incidentale) in età infantile è l’unico riconosciuto fattore di

rischio ambientale (comparsa di DTC nel 5-10% dei bambini nelle aree esposte alla contaminazione post-Chernobyl nell’arco

di 20 anni di follow-up).

• I soggetti con familiari affetti da carcinoma tiroideo presentano un rischio di malattia circa 10 volte superiore alla media.

• Nei paesi iodo-carenti sottoposti a programmi di supplementazione iodica è stato documentato un incremento dei casi di PTC

ed una riduzione dei casi di FTC.

Carcinoma papillare (PTC).

Epidemiologia: 80-85% dei tumori tiroidei, picco IV-V decade, F:M = 3:1.

Presentazione clinica:

• spesso lesione di riscontro occasionale, clinicamente silente e non individuabile alla palpazione;

• nel 50% dei casi diametro ≤ 1 cm (microcarcinoma);

• multifocalità 20-30%;

• colpisce sempre l'adulto;

• metastasi:

1. linfonodali 30-50%;

2. a distanza <5%;

• recidive loco-regionali 10-20%;

• sopravvivenza a 10 anni 90-95%;

• varianti istologiche: alcune sono aggressive

Diagnosi.

È citologica nella maggior parte dei casi . Il referto citologico tipico corrisponde a TIR 4-5, ma sono possibili quadri di atipia citologica

indeterminata (TIR 3). Ci sono rari i falsi negativi. Non infrequente la diagnosi occasionale istologica di microcarcinomi in pazienti

sottoposti a tiroidectomia per patologia.

Varianti istologiche.

• Capsulata 5-7% → Capsula connettivale che circonda interamente la neoplasia. Prognosi ulteriormente favorevole rispetto

alle forme classiche.

• Follicolare 5-10% → Architettura follicolare associata alle tipiche atipie nucleari del PTC. Prognosi buona, sovrapponibile

a quella delle forme classiche.

• Sclerosante diffusa 2-4% → Colpisce in genere individui giovani e pone problemi di diagnosi differenziale con la tiroidite

cronica di Hashimoto. In genere si manifesta con coinvolgimento linfonodale. Metastasi a distanza più frequenti che nelle

forme classiche.

• A cellule alte 5-7% → Maggiormente aggressivo rispetto alle forme classiche, con maggiore

• frequenza di recidive loco-regionali e metastasi a distanza.

• A cellule colonnari 1-2% → Colpisce in genere individui anziani; prognosi peggiore rispetto alle

• forme classiche.

Carcinoma follicolare (FTC).

Incidenza: picco V-VII decade.

Clinica:

• tumore solitamente monofocale e > 2-3 cm;

• metastasi:

1. linfonodali 10-15%;

2. a distanza 10-15%;

• sopravvivenza a 10 anni: 80-85%;

• varianti istologiche:

1. minimamente invasivo (basso rischio);

2. ampiamente invasivo (rischio elevato).

Diagnosi.

La diagnosi citologica non è possibile; il quadro citologico più frequente è quello della “proliferazione (o neoformazione) follicolare”

(TIR 3). Possibili falsi negativi (TIR 2). La diagnosi istologica è basata sul riscontro di foci di invasione vascolare e/o superamento

della capsula tumorale.

Carcinoma a cellule di Hürthle (o a cellule ossifile o oncocitarie).

Incidenza: picco VI-VII decade.

Clinica:

• tumore solitamente monofocale e di dimensioni > 2-3 cm;

• le cellule neoplastiche non sono in genere sensibili al radioiodio;

• metastasi:

1. linfonodali 15-20%;

2. a distanza: 15-20%.

• sopravvivenza a 10 anni: 70-80%;

• varianti istologiche:

1. minimamente invasivo (basso rischio);

2. ampiamente invasivo (rischio elevato).

Diagnosi.

La citologia non è in grado di stabilire la malignità della lesione; il referto citologico tipico è di neoformazione a cellule di Hürthle

(TIR 3). Le cellule ossifile costituiscono un reperto abituale di quadri benigni (come ad es. la tiroidite di Hashimoto, e non costituiscono

un indicatore specifico della neoplasia. Come nel caso del FTC, la diagnosi è istologica.

Persistenza e/o recidiva locoregionale.

Frequenza: < 20%. Rischio più elevato nel caso di varianti istologiche più aggressive, tumore primitivo > 3 cm e/o multifocale e/o con

estensione extra-capsulare, e/o con metastasi linfonodali.

Diagnosi.

La recidiva loco-regionale si manifesta solitamente entro i primi 3 anni dall’intervento e rappresenta più propriamente una persistenza

di malattia; tuttavia, recidive locali sono descritte anche a 15-20 anni dalla tiroidectomia. Si distinguono due possibilità:

• recidive linfonodali localizzate nei compartimenti cervicali centrali (livelli VI e VII) o laterali (II-V) del collo (~90%)

• recidive nei tessuti molli extra-tiroidei e delle vie aeree e digestive. Si tratta in genere di lesioni che si osservano nel decorso

di tumori poco differenziati, altamente aggressivi, e spesso già in fase metastatica avanzata. In questi casi è indispensabile

l’impiego di TC/RMN/18F-FDG-PET e la valutazione delle vie aeree mediante laringoscopia o tracheo-broncoscopia.

Metastasi a distanza.

Frequenza: presenti nel 10-15% dei pazienti affetti da DTC, sono comunque compatibili con lunghe sopravvivenze.

Localizzazione: nel 90-95% dei casi a polmone e osso; cute, SNC e fegato costituiscono sedi meno frequenti, associate in genere a

quadri estremamente avanzati di malattia.

Clinica:

• le lesioni polmonari si manifestano tipicamente come micronoduli diffusi iodo-captanti, spesso non evidenziabili con

radiografia standard del torace. Nei pazienti di età ≥ 45 anni, assumono carattere macronodulare, più spesso con

comportamento evolutivo;

• le metastasi ossee possono presentarsi come piccole lesioni evidenziate dalla WBS, o come ampie lesioni osteolitiche o

produttive.

Diagnosi:

• valori in genere assai elevati (> 500-1000 ng/mL) di Tg rilevabili sia in sospensione sia in corso di trattamento con L-T4;

• positività alla WBS post-dose ablativa nei 2/3 dei casi in circa un terzo dei casi sono non iodo-captanti (perché la perdita di

espressione di NIS, è la prima tappa nella progressiva sdifferenziazione), rendendo necessarie altre tecniche di imaging (es.

TC, RMN, scintigrafia ossea, 18F-FDG-PET, PET con 68Ga-DOTATOC).

Classificazione clinico-prognostica.

La conoscenza dei principali fattori che influenzano la prognosi del paziente con DTC ha condotto alla formulazione di sistemi di

classificazione prognostica, che consentono di identificare pazienti caratterizzati da un diverso profilo di rischio.

La classificazione più utilizzata su scala mondiale è quella proposta dall’American Joint Committee

for Cancer (AJCC), basata su stadiazione pTNM ed età. Tale classificazione ha alcuni limiti: nei pazienti ≤ 45 anni non fornisce una

stima accurata del rischio di recidiva loco-regionale e tende a sottovalutare il rischio di mortalità tumore-specifica con metastasi a

distanza e/o con fattori di rischio non inclusi nel pTNM. Per questo motivo, presso alcuni centri specialistici vengono impiegati sistemi

alternativi di classificazione del rischio

[NB: l’inquadramento prognostico del paziente con DTC è un concetto dinamico suscettibile di variazioni nel corso del follow-up post-

chirurgico, sulla base dei dati ottenuti dalla diagnostica strumentale e di laboratorio].

Fattori prognostici del DTC.

1. Il tasso di mortalità specifico per malattia è maggiore dopo la quinta decade.

2. Il tasso di recidiva loco-regionale di malattia è più elevato nei soggetti più anziani.

3. Dimensioni Mortalità e recidive di malattia sono più frequenti per tumori con diametro > 4 cm.

4. Estensione della malattia → L’invasione dei tessuti circostanti (utilizzando il sistema pTNM,) si correla ad una maggiore

aggressività:

• la presenza di metastasi loco-regionali indica maggiore probabilità di recidiva di malattia (ma non si correla ad aumentata

mortalità);

• la presenza di metastasi a distanza incrementa il tasso di mortalità di oltre 50 volte.

Trattamento.

• Tiroidectomia totale con svuotamento del compartimento centrale e dei linfonodi.

• Trattamento con iodio 131 per ablazione dei residui. Si va a bruciar con lo iodio il tessuto tiroideo che è rimasto, perchè su

questo ci può essere una remota possibilità di riacutizzazione di malattia. Più si eradica, meglio è anche se è buono.

• Trattamento con levotirozxina a dosi soppressive. Do ormone tiroideo per sopprimere il TSH, perchè evito che il TSH

stimoli la proliferazione di quel tessuto tiroideo che potrebbe ricrescere, anche se buono.

Dissezione linfonodale.

È terapeutica quando togliamo linfonodi dei compartimenti centrale o laterale in pazienti con evidenza clinica o strumentale di

interessamento linfonodale in tali livelli.

È profilattica in caso di dissezione del compartimento centrale in pazienti con PCT senza evidenza clinica o strumentale di

interessamento linfonodale specificamente ???.

Stadiazione pre-chirurgica.

L’intervento chirurgico deve essere preceduto da una stadiazione della malattia, utile a definire il tipo di intervento.

• Ecografia della regione cervicale.

• Serve per la valutazione di:

1. dimensioni della lesione neoplastica;

2. sede e rapporti con la capsula tiroidea;

3. presenza di altre lesioni tiroidee focali di rilievo, anche di natura benigna;

4. presenza o assenza di linfonodi sospetti nei compartimenti centrali (livelli VI e VII) e latero-cervicali (livelli II-V).

5. Ago-biopsia eco-guidata dei linfonodi sospetti Eventuale, con misurazione intra-lesionale di Tg.

• TC collo/torace con mdc. Nei casi di sospetta estensione mediastinica della neoplasia e/o di infiltrazione di organi cervico-

mediastinici (trachea, laringe, esofago).

• 18F-FDG-PET. Nei casi con evidenza cito-istologica di scarsa differenziazione o sospetto/evidenza di metastasi a distanza.

• Dosaggio Tg → Individuare pazienti con Tg indosabile in assenza di Ab anti-Tg.

• Valutazione collegiale del paziente con l’equipe chirurgica → Definire l’intervento appropriato nei casi di maggiore

complessità.

Stadiazione post-chirurgica.

• Ecografia cervicale da eseguire preferibilmente ad almeno 2 mesi di distanza dall’intervento.

• Scintigrafia totale corporea (WBS) : da eseguire a 3-7 giorni di distanza dalla somministrazione della dose ablativa di 131I.

• Misurazione dei livelli di tireoglobulina da eseguire in condizioni di sospensione della terapia sostitutiva con L-tiroxina

(da 21-28 giorni) o dopo stimolazione farmacologica con rhTSH.

NB: il dosaggio dei livelli di Tg ha significato solo in assenza di anticorpi circolanti anti-Tg

(falsi negativi).

NB: i livelli sierici di Tg pre-trattamento ablativo risentono del tipo di chirurgia praticata:

1. in caso di tiroidectomia totale, i livelli di Tg possono corrispondere a 1-5 ng/mL;

2. in caso di tiroidectomia “near-total” i livelli di Tg risultano mediamente più elevati (15-30ng/mL).

• TC torace con mdc e/o 18F-FDG-PET vanno eseguite:

1. nei casi a rischio prognostico intermedio/elevato (varianti aggressive del PTC);

2. nel carcinoma a cellule di Hürthle (non capta 131I);

3. quando WBS è negativa e Tg elevata (es. > 20 ng/mL);

4. quando Tg è indosabile ma inattendibile e c’è sospetto clinico di secondarietà.

Follow-up.

Ecografia cervicale.

Riveste un ruolo fondamentale, soprattutto nei pazienti a basso rischio sottoposti ad intervento parziale (emitiroidectomia) e nei pazienti

sottoposti a tiroidectomia ma non al successivo trattamento ablativo.

• Indaga eventuali recidive e/o persistenze cervicali di malattia nella loggia tiroidea.

• Valuta le stazioni linfonodali.

Timing: in tutti a 3-6 mesi dall’intervento e successivamente:

1. se basso rischio: a 18-24 mesi;

2. se alto rischio: ogni 6-12 mesi.

Tireoglobulina sierica.

Si dosa sempre con gli anticorpi anti-tireoglobulina. Un eccesso di anticorpi mi va ad oscurare la tireoglobulina. Può essere misurata

in condizioni:

• basali;

• dopo stimolazione esogena mediante impiego di rhTSH ;

• dopo stimolazione endogena mediante sospensione della terapia sostitutiva con tiroxina.

NB: la presenza di anticorpi anti-Tg (cfr cap 12c) è in grado di indurre falsi negativi.

NB: le neoplasie caratterizzate da aspetti scarsamente differenziati possono perdere la capacità di sintetizzare e/o secernere Tg. Il 5-

10% dei pazienti presenta già in fase pre-chirurgica valori di Tg indosabili in assenza di anticorpi anti-Tg.

Scintigrafia totale corporea con 131I

Viene eseguita in condizioni di ipotiroidismo o dopo somministrazione di rhTSH , con l’impiego di una dose traccia (2-5 mCi) di 131I.

Finalità:

• verificare l’avvenuta siderazione del residuo;

• svelare/escludere aree iodo-captanti compatibili con secondarietà.

NB: la sensibilità della 131I-WBS dopo dose traccia è nettamente inferiore a quella dopo dose terapeutica di 131I. L’impiego di tale

metodica nel corso del follow-up è oggi limitata e viene di solito riservata a casi selezionati

Timing dei controlli e scelta delle indagini.

La verifica dell’efficacia del trattamento ablativo viene in genere condotta ripetendo ecografia e misurazione di Tg (basale e dopo

stimolazione) a 6-12 mesi dopo la terapia con 131I:

• US negativa e Tg stimolata indosabile indicano completa ablazione del residuo e assenza di malattia rilevabile;

• in presenza di Tg non negativizzata è probabile una persistenza loco-regionale di malattia.

I passi successivi vengono stabiliti in base al rischio prognostico del paziente, che deve essere progressivamente aggiustato sulla base

dei diversi dati di cui via via si dispone. Possono essere identificati alcuni paradigmi clinici principali

Terapia post-operatoria.

Si usa lo iodio 131 perchè è un elemento che va selettivamente nella tiroide, per cui lo marco. Lo iodio 131 rilascia elettroni ad alta

energia che bruciano il tessuto. Gli effetti sugli altri tessuti sono inesistenti o molto circoscritti. Emette raggi gamma che ci permettono

di valutare tutto l'organismo attraverso la scintigrafia. Con lo iodio131 si fa terapia, ma in ogni caso è anche un tracciante diagnostico.

Funzionalità:

• eliminare i residui microscopici della ghiandola,

• migliorare la specificità della scintigrafia.

• Trattiamo pz che hanno tumore primitivo >1cm.

• Un tumore multifocale.

• Invasione dei tessuti molli.

• Residuo, metastasi extracervicali.

Stunning.

Alcuni dicono di fare prima la scintigrafia e se ci sono metastasi si tratta. QUESTO NON LO POSSO FARE, perchè provoco una

reazione di stunning. Quello iodio mi rende la ghiandola meno ricettiva allo iodio che voglio dare dopo il trattamento.

La scintigrafia la faccio dopo aver dato la dose terapeutica.

Lo stordimento può avvenire per:

• mdc iodati 1-3 mesi prima.

• Assunzione di iodio o uso di prodotti che contengono iodio.

Il trattamento deve essere fatto a TSH basso, cioè di ipotiroidismo, in modo che il tessuto tiroideo avido di iodio sia il più recettivo

possibile. Ci sono delle modalità specialistiche. L'ormone tiroide rimane per 45gg, per cui il pz deve stare per un lungo periodo in

carenza di iodio. Ne consegue che indurre ipotiroidismo non è semplice.

Complicanze dell'ablazione.

Ricoverare il paziente. La dose che si dà rende il pz radioattivo. C'è isolamento del pz. Tutto ciò che tocca il pz vanno distrutto. Non

va portato a casa nulla. .

A breve termine.

• Infiammazione della ghiandola.

A lungo termine.

• Fibrosi polmonare.

• Tumori maligni.

• Oligospermia

• anomalie congenite nel feto (evitare gravidanza nei successivi 6-8 mesi).

Stadiazione TNM.

Anche se ci sono metastasi il tumore si toglie lo stesso.

Follow-up a lungo termine.

È attento nei primi 5 anni.

Scintigrafia a 6 e 12 mesi. Dobbiamo lasciare il tempo necessario affinché il radioiodio lavori.

L'ecografia è importante sempre.

Le altre indagini non sono indicate di routine.

Caratteristiche ecografiche di linfonodi laterocervicali sospetti di metastasi.

• Ipoecogenicità

• disomogeneitàforma arrotondata o oblunga

• mancanza di ilo

• microcalcificazioni

• aspetto cistico

• vascolarizzazioen epriferica.

Carcinoma midollare.

Deriva dalle cellule C parafollicolari della tiroide.

È un tumore molto più raro (prevalenza del 5-10% delle neoplasie tiroidee).

È associato alle MEN.

Studiare la presentazione clinica sia dalle slides che dal libro.

Si associa a mutazioni geniche importanti che possono essere ricercate, come la mutazione del gene RET che ci permette di fare

diagnosi di carcinoma midollare.

Prognosi.

Questo tumore ha sfortunatamente una prognosi molto triste: pazienti di età inferiore a 40 anni alla diagnosi hanno una sopravvivenza

del 95% a 5 anni, ma questo datotende a scendere con l'aumento degli anni di prospettiva di vita, dato contrastante rispetto agli altri

tumori della tiroide, dai quali invece, come abbiamo visto, si guarisce abbastanza facilmente nella totalità dei casi.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Endocrinologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Pozzilli Paolo.

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