Patologie della tiroide

Patologie della tiroide

Embriologia

La tiroide è la prima ghiandola endocrina a svilupparsi nell'embrione. Inizia a formarsi 24 giorni dopo la fecondazione da un ispessimento mediano endodermico del pavimento del faringe primitivo che forma una piccola tasca: il diverticolo tiroideo. Questo discende lungo il collo, ventralmente e anteriormente, attraverso un dotto provvisorio che va incontro ad atrofia prima della definitiva formazione della ghiandola. Contemporaneamente, dalle quarte tasche branchiali derivano gli abbozzi laterali, che contribuiscono allo sviluppo della tiroide e che danno origine anche alle paratiroidi superiori. Infine, dai corpi ultimobranchiali, originano le cellule parafollicolari che produrranno calcitonina. Tutti questi eventi sono sotto il controllo di specifici fattori di trascrizione, il Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1), il PAX8, il Foxe1 e il Hhex, espressi nel corso dell'organogenesi. L'ectopia della ghiandola è presente nel 7% della popolazione adulta.

Anatomia

La tiroide ha la forma di una farfalla ed è adesa alla cartilagine tiroidea tramite un legamento mediano e due laterali che le permettono di seguire i movimenti della deglutizione. Presenta due lobi laterali connessi dall'istmo e, in circa il 50% dei soggetti, il lobo piramidale. Nell'adulto normale il peso della tiroide è di 20±5g mentre nei bambini e negli adolescenti varia ed è in rapporto al peso corporeo. L'unità elementare è il follicolo, la cui parete è formata da un unico strato di cellule, i tireociti, costituenti l'epitelio follicolare. Al loro interno è contenuta una sostanza amorfa, la colloide, costituita da una glicoproteina specificamente secreta dai tireociti: la tireoglobulina.

• Vascolarizzazione arteriosa → arterie tiroidee superiori, derivanti dalla carotide esterna, e dalle tiroidee inferiori, derivanti dal tronco brachiocefalico.
• Vascolarizzazione venosa → vena tiroidea superiore > vena giugulare interna; vene tiroidea inferiore > tronco brachiocefalico.

Il drenaggio linfatico è omolaterale e ciascun lobo può essere considerato come un'unità indipendente.

Fisiologia

L'unità funzionale della tiroide è il follicolo.

Cellule:

• Tireociti → captano lo ione ioduro contro gradiente di concentrazione e biochimico.
• Cellule C → situate tra i follicoli secernono calcitonina.

Antigeni tiroidei:

• Na/I symporter (NIS) → effettua il cotrasporto di sodio e iodio al livello basale del tiroecita.
• Tiroglobulina (Tg) → substrato glicoproteico indispensabile per l'organificazione dello iodio inorganico.
• Tireoperossidasi (TPO).
• Recettore del TSH (TSHr).

La ghiandola deve disporre di un apporto iodico non inferiore a 150 microg/die. Lo ioduro, una volta entrato attraverso il NIS, viene poi trasferito nella colloide attraverso la membrana apicale per azione della pendrina, un cotrasportatore CI-/I-. Qui, per opera della tireoperossidasi, viene infine ossidato ed organificato con i residui tirosinidi della tireoglobulina, per formare i precursori ormonali, le iodotirosine: la monoiodotirosina (MIT) e la diiodotirosina (DIT).

Queste si uniscono per dar luogo alle molecole ormonali, le iodotironine: due DIT formano la tetraiodotironina o tiroxina (T4); una DIT e una di MIT formano la triiodotironina (T3). Gli ormoni vengono accumulati nella colloide, un'ampia riserva ormonale. Quando arriva il TSH la tireoglobulina viene riassorbita dalla colloide sotto forma di “colloid droplets” e degradata mediante processi proteolitici. La T4 e la T3 liberate diffondono nello spazio cellulare, per essere immesse in circolo dal versante basale dell'epitelio follicolare. La maggior parte della T4 totale ematica (99,97%) si lega alla TBG (Thyroxine Binding Globulin) e, in minor misura, alla prealbumina e all'albumina con un'affinità molto minore ma una capacità maggiore. Gli ormoni che circolano legati alle proteine del siero sono in equilibrio con le forme libere (FT3 e FT4), che sono le forme attive. La T4 è il principale ormone secreto dalla tiroide (circa 100 microg/die), mentre solo il 15% della T3 circolante proviene dalla secrezione tiroidea (circa 30 microg/die). La massima parte della T3 ematica, biologicamente più potente della T4, deriva dalla desiodazione nei tessuti periferici (fegato, muscolo striato, rene) della T4. La desiodazione della T4 in posizione 5 dell'anello interno ad opera della desiodasi di tipo 3 comporta il formarsi della rT3 (reverse T3), metabolita privo di attività biologica.

Meccanismo di azione ed effetti degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei regolano il metabolismo, la crescita e la differenziazione di molteplici tessuti, organi ed apparati. Sono molecole idrofobiche che attraversano la membrana plasmatica per interagire con specifici recettori nucleari e quindi per regolare l'espressione di vari geni sulle cellule bersaglio.

Sviluppo fetale: Favoriscono lo sviluppo neuronale e scheletrico.

Sistema nervoso: Favoriscono lo sviluppo e la differenziazione.

Apparato cardiovascolare: Aumentano la frequenza, la contrattilità e la portata cardiaca.

Apparato gastroenterico: Aumentano la motilità e riducono il tempo di transito.

Apparato respiratorio: Regolano la risposta ventilatoria all'ipossia e all'ipercapnia.

Apparato muscolare: Aumentano la velocità di contrazione e rilasciamento muscolare.

Apparato scheletrico: Aumentano il turnover osseo.

Apparato emopoietico: Aumentano l'eritropoiesi.

Apparato riproduttivo: Regolano la gametogenesi.

Cute: Aumentano il flusso ematico.

Diagnosi

Anamnesi

• Familiarità per patologie tiroidee (gozzo, ipo-ipertiroidismo, tumori) o per patologie autoimmuni (diabete, artrite reumatoide, anemia perniciosa, alopecia, vitiligine e miastenia gravis) nelle quali si osserva un'aumentata incidenza di malattie autoimmuni tiroidee;
• Provenienza geografica (residenza in aree a carenza iodica), l'esposizione a radiazioni ionizzanti, l'assunzione di farmaci che possono interferire con il corretto funzionamento della tiroide;
• Presenza di sintomi legati ad un'alterazione morfo-funzionale tiroidea quali l'aumento di volume della ghiandola, la presenza di dolore, difficoltà alla deglutizione, alterazione del tono della voce;
• Segni e sintomi sistemici quali le alterazioni dell'apparato cardio-circolatorio, le variazioni del peso corporeo e i caratteri della cute e degli annessi.

Esame obiettivo

Valuta lo stato generale e locale tiroideo.

• Ispezione: Va effettuata con capo leggermente esteso e ponendosi di fronte al pz per poter apprezzare l'aumento di volume diffuso o la presenza di tumefazioni uniche o multiple. Va osservata la mobilità con gli atti della deglutizione, la eventuale dilatazione dei grossi vasi venosi del collo e la presenza di cicatrice di un precedente intervento chirurgico. In condizioni normali la tiroide non è visibile.
• Palpazione: Si esegue con l'esaminatore alle spalle del paziente e ponendo i polpastrelli delle dita di entrambe le mani tra il giugulo (in basso) e la cartilagine cricoide (in alto), all'interno dell'inserzione sternale dei muscoli sternocleidomastoidei. Si invita quindi il paziente ad estendere leggermente il capo senza contrarre i fasci muscolari e a deglutire. Vanno rilevate la simmetria, il volume, la superficie, la consistenza e l'eventuale presenza di punti di dolorabilità. Inoltre, si apprezzeranno eventuali noduli che andranno caratterizzati per volume, consistenza, limiti, mobilità e dolorabilità.
• Percussione: Ha un'importanza marginale. Si utilizza per valutare gli spostamenti della trachea nei gozzi a sviluppo endotoracico.
• Ascoltazione: Permette di riconoscere un eventuale soffio sistolico, come si verifica nell'ipertiroidismo in seguito all'aumentata velocità del flusso ematico e all'ipervascolarizzazione.

Esami di laboratorio

Indagini di primo livello

Dosaggio delle frazioni libere ormonali (FT3 e FT4) e del TSH → valuta l'attività funzionale dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

• Tiroxina libera (FT4): rappresenta lo 0,01% della T4 totale e la emivita è 8 giorni. Risulta bassa nell'ipotiroidismo ed elevata nelle tireotossicosi.
• Triiodotironina libera (FT3): ha concentrazioni inferiori di 5 volte rispetto alla FT4, la emivita è di 1 giorno e il dosaggio è indicato nel sospetto di tireotossicosi, nel nodulo autonomo e durante la terapia con antitiroidei. Non permette di diagnosticare le condizioni di ipo- e ipertiroidismo subclinici o di valutare il grado di soppressione della secrezione di TSH; pertanto deve sempre essere integrato dal dosaggio del TSH.

Dosaggio degli autoanticorpi circolanti diretti verso i principali antigeni tiroidei → pone diagnosi di tiropatia autoimmune.

• AbTg e AbTPO → tiroidite cronica linfocitaria.
• Ab anti-recettore → 80% Graves Basedow.

Determinazione della calcitonina → indispensabile per la diagnosi precoce e il follow-up del carcinoma midollare della tiroide.

Dosaggio della tireoglobulina → si esegue in caso di:

• Follow-up dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide;
• Nel materiale ago aspirato dai linfonodi per confermare la presenza di metastasi;
• Nei casi di tireotossicosi factitia dovuti a incongrua ingestione di ormoni tiroidei,
• Nella fase iniziale della tiroidite subacuta, in cui la Tg è elevata per la ressi dell'epitelio follicolare;
• Nella diagnosi differenziale di ipotiroidismo congenito da agenesia (Tg indosabile) o da ectopia (Tg dosabile) tiroidea.

Un importante strumento diagnostico nei pz con K tiroideo differenziato è il dosaggio sierico della Tg dopo stimolo con TSH umano ricombinante. Il test prevede la somministrazione per via intramuscolo di 0,9 mg di rhTSH in 2 giorni consecutivi mentre i pazienti assumono la terapia tiroxinica. I livelli di Tg sierica vengono determinati in condizioni basali e 72 ore dopo la seconda iniezione di rhTSH. Livelli di Tg al 5° giorno al di sopra del valore soglia, generalmente compreso tra 0.5 e 1 ng/mL a seconda del cut-off determinato da ogni singolo laboratorio, permettono la diagnosi precoce di metastasi da carcinoma differenziato della tiroide.

Indagini di secondo livello

• LDL → elevato nell'ipotiroidismo.
• CPK
• AST
• ALT
• SHBG (sex hormone binding globulins)

Indagini di terzo livello

• Ioduria → valuta la concentrazione di iodio nelle urine, visto che la principale via di escrezione dello iodio è quella renale. Valuta l'apporto alimentare di iodio che riveste importanza in condizioni particolari quali la gravidanza e l'allattamento.
• Test al TRH → valuta la riserva ipofisaria di TSH. Normalmente dopo somministrazione di 200 microg ev di TRH si ha un incremento di TSH di 3-5 volte entro 30 min con ritorno ai valori basali a 90 min. Attualmente è poco usato e trova impiego per la diagnostica di patologie rare, quali le sindromi da resistenza agli ormoni tiroidei, i tumori ipofisari TSH-secernenti e quelli ipotalamici.
• Test al perclorato di potassio → viene utilizzato per diagnosticare il deficit di organificazione dello iodio, come nel gozzo congenito disormonogenetico. Si esegue determinando prima la captazione tiroidea ala 2' ora con I131 e poi somministrando 1 gr di perclorato di potassio; successivamente si ripete la captazione dopo 60 minuti dalla somministrazione del perclorato, che in condizioni normali risulta immodificata, mentre è ridotta (5-10%) in condizioni di difetto di organificazione dello iodio.
• Il test alla pentagastrina → indicato nella diagnosi e nel controllo postchirurgico del carcinoma midollare della tiroide.
• Prove che valutano l'effetto periferico degli ormoni tiroidei.

Esami strumentali

• Ecografia, ecocolordoppler → è l'indagine strumentale di primo livello che dà informazioni morfologiche, parametriche e funzionali sulla ghiandola. È utile nel caso di gozzo nodulare, sia per evidenziare noduli non palpabili che per definire i caratteri e le dimensioni di quelli palpabili. Consente inoltre di conoscere il volume della ghiandola applicando, a ciascun lobo, la formula dell'ellissoide. Di norma il parenchima si presenta omogeneo, cioè costituito da fini echi distribuiti in modo uniforme, e normoecogeno (l'ecogenicità si valuta confrontandola con quella dei muscoli circostanti). Nella valutazione dei noduli si considerano le dimensioni (si riportano i tre diametri), l'ecostruttura (solida, cistica o mista), l'ecogenicità (ipoecogeno, isoecogeno, iperecogena), i margini (arietta completo o incompleto, sfumati, regolari, irregolari) e le calcificazioni (spot iperecogeni con cono d'ombra posteriore, che possono essere lineari, grossolani e a spruzzo). L'ecocolordoppler fornisce informazioni sulla vascolarizzazione e sulla velocità di flusso, sia del parenchima che delle lesioni nodulari.
• Agoaspirato tiroideo (FNA) → Il materiale aspirato viene strisciato su vetrino, fissato e poi inviato al laboratorio di citopatologia. L'esame citologico di tale materiale costituisce il cardine nella diagnostica differenziale dei noduli tiroidei.
• L'Rx dell'esofago con pasto baritato consente di valutare eventuali compressioni e dislocazioni dell'esofago da parte di gozzi voluminosi.
• TAC e RMN sono utilizzate per valutare l'estensione mediastinica e i rapporti con le strutture anatomiche adiacenti dei gozzi voluminosi o dei tumori infiltranti gli organi vicini.
• PET (Positron Emission Tomography).

Definizione, classificazione, segni e sintomi della carenza iodica

Lo iodio è indispensabile per la sintesi degli ormoni tiroidei. La fonte principale è costituita dagli alimenti e il suo fabbisogno giornaliero è di 150-200 microg/die. In molti paesi del mondo tra cui anche l'Italia, lo iodio è presente in quantità così esigue nel suolo, nelle acque e negli alimenti che il fabbisogno minimo giornaliero non può essere soddisfatto. L'insufficiente apporto iodico alimentare determina una serie di manifestazioni cliniche, denominate Malattie a Deficienza Iodica (IDD, Iodine Deficiency Disorders). Nel mondo oltre 1 miliardo di individui sono a rischio per IDD. Tra questi più di 500 milioni sono portatori di gozzo e quasi 11 milioni sono affetti da cretinismo, le più rilevanti manifestazioni cliniche della iodocarenza. Oggi l'introduzione del sale iodato ha notevolmente ridotto l'incidenza di queste patologie. In molte altre aree geografiche la carenza iodica è invece ancora presente. Le indagini epidemiologiche condotte in molte regioni italiane indicano come una parte rilevante della popolazione sia ancora esposta agli effetti della carenza nutrizionale di iodio lieve o moderata. Solo nel 2005 un provvedimento legislativo ha reso obbligatoria anche in Italia la presenza del sale addizionato con iodio.

A seconda della gravità, della durata e del periodo di esposizione alla carenza iodica si possono manifestare vari quadri clinici:

• Feto → aborti, natimortalità, anomalie congenite.
• Neonato → aumento della mortalità perinatale, gozzo, ipotiroidismo, cretinismo, ritardato sviluppo psicomotorio e mentale.
• Adolescente → gozzo, ipotiroidismo giovanile, variabile ritardo mentale, ritardo dell'accrescimento, aumentata suscettibilità alle radiazioni.
• Gravidanza → compromissione sviluppo SNC, deficit neurologici variabili (da deficit cognitivo a cretinismo).

Il cretinismo costituisce la manifestazione più grave della carenza iodica presente durante la gravidanza: è una condizione caratterizzata da gravissimo ritardo mentale, sordomutismo e gravi deficit neuromotori. Possono essere distinte due forme cliniche:

• Mixedematosa: ritardo mentale grave, ipostaturalismo accentuato e ipotiroidismo.
• Neurologica: grave ritardo mentale, segni neurologici molto gravi (paralisi spastica), sordomutismo.

Gozzo tiroideo

È la principale causa per cui un paziente visita un medico endocrinologo. Consiste nell'ingrossamento della ghiandola tiroidea e può essere causato da varie condizioni, tra cui la carenza di iodio, ma anche da patologie autoimmuni come la malattia di Graves o la tiroidite di Hashimoto. Il gozzo può essere diffuso o nodulare e può provocare sintomi compressivi quali difficoltà respiratorie o deglutitorie.