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CARENZA DELLA GLUCOSIO 6-FOSFATO DEIDROGENASI
Il gene che codifica per la glucosio 6-fosfato deidrogenasi si trova sul cromosoma X → codifica per un enzima coinvolto nella via dei pentoso fosfati. Anche gli eterozigoti possono presentare dei sintomi. La carenza di G6PHD è molto frequente nel mondo, sono affette circa 400.000 persone. Questa malattia è così frequente perché ha permesso un vantaggio evolutivo nei confronti della malaria, infatti è molto diffusa nelle zone malariche come i paesi tropicali e l’area mediterranea. La distribuzione del plasmodio della malaria è largamente sovrapposta alla distribuzione del deficit di G6PHD. L’agente patogeno della malaria è il plasmodio, un protozoo che viene trasmesso da particolari specie di zanzara. Ha un ciclo vitale che si compie in parte nell’intestino della zanzara, all’interno del fegato e in parte all’interno dei globuli rossi umani. Quando la zanzara punge un individuo,rilascia gli sporozoi che raggiungono il fegato dove crescono all'interno degli epatociti che si rompono per rilasciare i merozoiti → raggiungono i globuli rossi, dove continuano il ciclo vitale e avviene la produzione dei gameti. La presenza del plasmodio nei globuli rossi ne provoca la rottura, il plasmodio può essere risucchiato da un'altra zanzara che punge l'ospite ed essere ulteriormente trasmesso.
Sintomi
Prima di capire quale fosse il deficit enzimatico alla base, il deficit di G6PDH è stato classificato in 4 presentazioni cliniche:
- Anemia emolitica cronica: avviene la lisi dei globuli rossi, è una forma abbastanza tollerata in quanto l'anemia si verifica in presenza di fattori scatenanti come farmaci, assunzione di alcool.
- Favismo: quando i pazienti ingeriscono le fave, vanno incontro a un'anemia emolitica acuta molto grave. In misura minore riguarda tutte le leguminose, le fave però contengono elevati contenuti di β-glucosidi.
dei potenti agenti ossidanti la divicina viene convertita in uramile e isouramile → comporta la produzione di specie reattive dell'ossigeno che aumentano lo stress ossidativo
Normalmente le specie reattive dell'ossigeno vengono detossificate dal glutatione e altri enzimi, non rappresentano quindi un problema → ma chi ha una carenza di G6PHD ha già una compromissione delle difese nei confronti dello stress ossidativo, l'aggiunta di un ulteriore stress ossidativo con l'ingestione di β-glucosidi non permette più all'organismo di compensare
3. Ittero neonatale
Nel caso in cui l'attività enzimatica residua sia molto bassa, i neonati hanno difficoltà nel rimuovere la bilirubina
Il colore giallognolo tipico dell'ittero è provocato dall'accumulo di bilirubina che non viene adeguatamente rimossa
Questi bambini sono soggetti anche a una fortissima anemia
4. Anemia emolitica acuta
Non per forza è
accompagnata da ittero, di solito l'insorgenza avviene alla nascita. È una condizione grave, l'attività residua dell'enzima è molto bassa, è accompagnata da splenomegalia e iperbilirubinemia. Esiste anche una classificazione (classe I, II, III, IV) che si basa sull'attività residua dell'enzima -> gravità decrescente. I pazienti di classe I in assenza di terapia, muoiono. Diagnosi Dosaggio di attività della glucosio 6-fosfato deidrogenasi sugli eritrociti. In presenza di difetti dell'enzima si fa la caratterizzazione genetica per vedere quale tipo di mutazione è presente. Esiste uno screening per i neonati che valuta l'attività dell'enzima. Via dei pentoso fosfati Normalmente il glucosio entra nella cellula e viene fosforilato a glucosio 6-fosfato ad opera dell'esochinasi oppure della glucochinasi (fegato) -> deve essere fosforilato per impedire che esca dalla cellula, viene.accumulato contro gradiente
Il glucosio 6-fosfato può entrare in glicolisi, essere convertito in glucosio 1-fosfato ed entrare nella via di sintesi del glicogeno oppure andare verso la via dei pentoso fosfati
Se il GLUCOSIO 6-FOSFATO entra nella via dei pentoso fosfati, viene ossidato ad opera della GLUCOSIO 6-FOSFATO DEIDROGENASI con produzione di 6-FOSFO-GLUCONO-δ-LATTONE → lattone è un estere intramolecolare, presenza di una molecola ciclica che viene aperta dalla LATTONASI
L'azione della G6PHD produce NADPH e H (prodotta un'altra mole più avanti)
Lo scopo della via dei pentoso fosfati è quello di produrre pentoso fosfati che servono per gli acidi nucleici, ma serve anche a produrre NADPH → necessario per le biosintesi riduttive e per la difesa contro lo stress ossidativo
Le cellule hanno sempre bisogno di NADPH, non sempre hanno bisogno dei pentoso fosfati se la cellule non sta proliferando
Esiste una seconda parte della via che
permette di riciclare i pentoso fosfati come intermedi glicolitici
La G6PHD è un dimero che è in equilibrio con una forma tetramerica (monomero di 515 amminoacidi)
Il suo effetto, in particolare nel globulo rosso, è quello di produrre NADPH
Non è l'unico modo che il metabolismo ha per produrre NADPH, esiste anche l'enzima malico
Nei globuli rossi l'unica fonte di NADPH è la G6PHD
sono delle cellule molto delicate ed è facile che vengano danneggiate per stress ossidativo
Il globulo rosso resta integro fin tanto che non ci sono delle fonti di stress aggiuntivo ossidative e fin tanto che avviene la produzione di NADPH in quantità sufficienti → se la G6PHD è difettosa e viene introdotta una qualche fonte di stress ossidativo, l'eritrocita non riesce a contrastare lo stress e può avvenire la perossidazione dei lipidi di membrana → lisi
Il NADPH serve a mantenere ridotto il glutatione, importante per
contrastare lo stress ossidativo
La carenza di G6PHD è sistemica, ma il sintomo maggiore è costituito dall'anemia perché la situazione dei globuli rossi è molto delicata
Il gene della glucosio 6-fosfato deidrogenasi si trova sul cromosoma X e ha 13 esoni
Non esistono mutazioni che riducono l'attività enzimatica a 0 in quanto è un gene housekeeping
Sono state identificate oltre 160 mutazioni, le più comuni sono mutazioni puntiformi e missenso
Esistono alcune mutazioni molto frequenti, possono essere specifiche di alcune popolazioni (si sono sviluppate indipendentemente)
Ogni subunità dell'enzima lega 1 NADP → strutturale, non entra nel processo catalitico
A livello del sito catalitico avviene il legame della molecola di NADP che poi viene ridotta a NADPH
Il dominio N-terminale ha una struttura α-β-α conservata che lega il nucleotide
Il dominio C-terminale ha una struttura α+β e contiene
ma possono causare danni maggiori nel caso di individui con mutazioni del gene G6PDH. Pertanto, è importante evitare l'assunzione di questi farmaci in caso di presenza di tali mutazioni. Nel caso di anemia acuta, è necessario un trattamento specifico che può includere trasfusioni di sangue e terapie per ridurre lo stress ossidativo. In conclusione, le mutazioni del gene G6PDH possono avere diversi effetti sull'enzima, che possono portare a problemi di stabilità e attività enzimatica. È importante fare una correlazione genotipo-fenotipo per comprendere meglio l'impatto di queste mutazioni e adottare le giuste misure terapeutiche.ma bloccano lo sviluppo del plasmodio allo stadio dimerozoite aumentando lo stress ossidativo nei globuli rossi infettati dal plasmodio. I pazienti con deficit di G6PDH hanno già un livello base di stress ossidativo elevato, se assumono questo farmaco possono andare incontro a un'anemia emolitica gravissima. Anche altri farmaci sono controindicati per questi pazienti: sulfamidici, alcuni anti-piretici, alcuni analgesici, insetticidi e fungicidi, naftalene, alcuni composti della medicina cinese, vitamina K, aspirina, alcool, doxorubicina (chemioterapico). Terapia enzimatica sostitutiva: La strategia migliore per tenere sotto controllo la patologia è prevenire l'emolisi evitando i fattori scatenanti, per questo è molto importante lo screening obbligatorio alla nascita. Esistono dei protocolli di terapia genica per le forme più gravi, sono però rimasti in sperimentazione animale. DIABETE: Patologia caratterizzata da un aumento di glucosio nel sangue.sangue che non viene compensato. Può accadere perché non c'è un'adeguata produzione di insulina oppure perché ci sono dei difetti a livello dei trasportatori del glucosio. Il glucosio viene ingerito, ma non può essere adeguatamente assorbito a livello cellulare. Le cellule non ricevono glucosio. La concentrazione di glucosio nel sangue rimane elevata. Con diabete si intendono condizioni diverse, complessivamente si calcola che negli USA 38.000 persone ne sono affette (12% della popolazione) → incidenza in continuo aumento. Ci sono diversi sintomi associati: infarto, ictus, retinopatie (aumento pressione oculare), neuropatie, danni a livello renale (sovraccaricato). - Diabete di tipo I: Malattia autoimmune. Può insorgere anche nei bambini molto piccoli. Si osserva la distruzione selettiva delle cellule β delle isole di Langherans che a livello pancreatico producono l'insulina, avviene in seguito a un fenomeno di.auto-immunitàNon si conosce con sicurezza l'evento che triggera l'auto-immunità, può essere anche un'infezione virale.
Segue una lunga fase pre-sintomatica, quando si vedono i primi sintomi sono spesso improvvisi ma la perdita delle cellule β era già in atto da molto prima.
Non è una malattia monogenica, sicuramente c'è una base di suscettibilità genetica che rendono un individuo soggetto a sviluppare la patologia.
Cause:
- fattori genetici → correlata con mutazioni nelle regioni HLA, VNTR nel promotore del gene per l'insulina, mutazioni nel gene di una fosfatasi, polimorfismi nel gene del recettore per la vitamina D
- fattori ambientali → infezioni virali (soprattutto l'infezione della rosolia in utero), enteroviruses, rotaviruses, deficienze di vitamina D durante l'infanzia
Non è chiaro il meccanismo per il quale le infezioni virali possano scatenare il diabete.
L'infezione virale
permette di aprire una finestra di sensibilità per sviluppare successivamente il diabete, non è
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