Patologia parte 1

Definizione di patologia

Patologia è lo studio delle anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano sulla struttura vivente, ovvero sapere come funzionano gli organi.

Patologia generale

È lo studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno morboso, studia la patogenesi e l'eziologia di un organo, che vanno sempre uno in conseguenza all'altro.

Eziologia

Riguarda le cause, di varia natura, scatenanti la malattia che determinano la rottura dell'equilibrio omeostatico delle cellule. Si possono dividere in:

• Intrinseche all'organismo: genetiche, neoplastiche, endocrine (diabete), immunologiche (AIDS).
• Estrinseche all'organismo: infettive, tossiche, da agenti chimici (fumo) o fisici, attribuite a qualcosa di esterno e concreto.

Patogenesi

Studia i meccanismi alla base di una patologia, ovvero i meccanismi con cui la causa scatena la malattia. Ad esempio, sintesi di una proteina alterata, blocco di un canale ionico, alterazione di un meccanismo da feedback ormonale.

Differenza eziologia-patogenesi — esempi

Colera

• Eziologia: infezione intestinale da parte del Vibrio Cholerae.
• Patogenesi: complesso meccanismo biochimico che collega l'infezione colerica con la sintomatologia diarroica della malattia tramite la tossina colerica.

La patogenesi a carico della tossina colerica e dei suoi effetti tossici è costituita da due subunità:

• B: permette alla tossina l'entrata nell'enterocita, serve solo al legame della tossina alla cellula e ne permette l'internalizzazione (legandosi al ganglioside di membrana GM1).
• A: attiva e usa NAD come donatore, trasferisce un residuo di ADP-ribosio sull'unità αs della proteina G associata all'adenilato ciclasi, causando incremento di cAMP nell'enterocita con conseguente regolazione salina associata.

Si ha eliminazione di Cl- e perdita di H₂O e Na⁺ da parte delle cellule intestinali per bilanciare cariche e liquidi. I sistemi di regolazione in condizioni normali e fisiologiche sono quasi tutti a tempo: un segnale li attiva e qualche altro segnale li spegne. La tossina colerica però non è dotata di attività GTP-asica regolatoria, quindi le cellule restano in uno stato di attivazione costante, portando a diarrea e morte per disidratazione (anche nel giro di 7/8 ore).

Falcemia (mutazione missenso)

• Eziologia: malattia genetica, causata da una sostituzione timina-adenina nella porzione di DNA che codifica per la catena β dell'emoglobina. Questa mutazione puntiforme porta alla sintesi di un amminoacido diverso: sostituzione di un acido glutammico (amminoacido con carica negativa) con una valina (amminoacido idrofobico, neutro). Questa singola modifica determina la formazione di un globulo rosso falciforme più rigido e meno elastico, in cui l'emoglobina tende a precipitare a causa di interazioni che si vengono a creare per la presenza di questa valina; questi amminoacidi tendono ad attirarsi reciprocamente, non riuscendo a raggiungere tutti i distretti.

Stato di malattia

Rudolf Virchow è considerato il padre della patologia moderna: nel 1800 sosteneva che "alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla più piccola unità vivente = cellula".

Se un organismo manifesta uno stato di malattia, si va a ricercare cosa è successo ad ogni singola cellula dell'organo/sistema colpito per capire i meccanismi alla base dello stato patologico. Qualunque danno si manifesti con una determinata sintomatologia clinica prevede che alla base vi sia un'alterazione importante o superamento dei meccanismi omeostatici che permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente circostante in cui l'organo è inserito. L'ambiente esterno può essere un agente patogeno o fisico-chimico, ma anche una mancanza di O₂, carenza di stimoli ormonali che servono a far crescere un organo e carenza di disponibilità di fattori di crescita che servono a quella cellula per sopravvivere nell'ambiente esterno.

Se si deve ricercare nella cellula il meccanismo che ha scatenato il danno, lo stato di malattia della cellula si ripercuote inevitabilmente in modo più o meno grave sulle cellule adiacenti, sui tessuti, organi e sull'intero organismo. Ad esempio, se si parla di ischemia del miocardio (carenza di O₂ che produce l'insorgenza di un infarto nel miocardio), si va a ricercare il meccanismo cellulare che ha provocato la necrosi di quelle cellule, ma si avrà di sicuro un'area necrotica del miocardio che non batte più. Si ricerca il danno nell'infinitamente piccolo, ma è l'individuo in toto che risente del danno. La ripercussione dello stato di malattia della cellula può essere più o meno importante su tessuti ed organi circostanti in base alla cellula colpita e all'entità del danno (se la carenza di O₂ avviene nella cellula muscolare non ce ne accorgiamo neanche!).

Danno cellulare

La cellula può incontrare molti stimoli lesivi, chiamati noxae patogene (dal latino "noxa": danno, e dal greco "pathos": malattia, "genesis": origine). Il primo fra tutti è la carenza di O₂ e di nutrienti essenziali, conosciuto come danno ischemico, è il più probabile e il più frequente che avviene ed è anche il più grave, che crea la maggior parte dei problemi.

• Ci sono poi danni dovuti all'esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico (infezioni batteriche e virali), fisico-chimico (smog, radiazioni, fumo), immunologico (il sistema immunitario ha reazioni particolari: malattie autoimmuni hanno una base immunologica, il sistema immunitario confonde ciò che fa parte dell'organismo con qualcosa di esterno e si scaglia contro il self, distruggendolo perché lo riconosce come estraneo; stessa cosa per le malattie allergiche) e metabolico (le cellule richiedono nutrienti oltre all'O₂ e funzionano mantenendo un certo equilibrio omeostatico: se l'omeostasi glucidica non viene mantenuta in modo corretto, insorge il diabete di tipo II, una delle patologie più frequenti nell'adulto).

Non sempre si riesce a riconoscere la noxa patogena, lo stimolo che induce la malattia: si sa poco della patogenesi e nulla dell'eziologia (malattie neurodegenerative come l'Alzheimer).

Patologia

La cellula ha funzioni sue proprie e il suo corretto funzionamento e la sua integrità prevedono che ci sia l'integrità di 4 sistemi fondamentali:

• Integrità del genoma: se il genoma non è integro e la cellula codifica proteine anomale, le sue funzioni specifiche possono essere alterate in maniera pesante. È essenziale che il genoma sia integro soprattutto quando la cellula duplica. Esistono infatti molti sistemi di controllo a livello del ciclo cellulare perché qualora ci fossero errori la cellula deve bloccare e correggere il danno/eliminare la cellula se il danno non è riparabile attraverso l'apoptosi. Si vive anche con un genoma non integro, come nel caso delle malattie genetiche, ma l'individuo vive comunque.
• Sintesi proteica: è la conseguenza diretta di un genoma integro affinché una cellula possa svolgere al meglio tutte le sue funzioni. Se non ci sono gli enzimi del metabolismo, ad esempio, una cellula non si può nutrire; se non ci sono le proteine che fungono da trasportatori/pompe di membrana, non è in grado di scambiare con l'ambiente esterno; se una cellula muscolare non ha actina e miosina, non è in grado di contrarsi.
• Respirazione cellulare: la cellula non è in grado di sopravvivere se non ha O₂ a sufficienza perché non riesce a ricavare energia dalla respirazione. Tutti o quasi i processi cellulari sono infatti E-dipendenti.
• Integrità delle membrane cellulari: la cellula comunica con l'ambiente esterno attraverso la membrana, che allo stesso tempo la protegge. È necessario che la membrana sia permeabile in maniera perfetta ad acqua, soluti e ioni. Ci sono una serie di pompe di membrana E-dipendenti che regolano queste concentrazioni.

Perché una cellula possa svolgere al meglio tutte le sue funzioni specializzate, duplicarsi e andare incontro a senescenza, è necessario che tutto ciò che permette la vita e il funzionamento della cellula si mantenga in maniera funzionante ed integra; il tutto ruota attorno a questi punti essenziali.

Se bisogna andare a vedere cosa succede quando una cellula subisce un danno, di sicuro uno di questi sistemi viene colpito per primo, ma poi si hanno ripercussioni su tutti gli altri tre inevitabilmente. Se il danno che colpisce la cellula è importante, massiccio e prolungato nel tempo, la cellula non può adattarsi e tutti e quattro questi sistemi vengono danneggiati e colpiti; si arriva ad un punto in cui la cellula non riesce ad adattarsi (es. del cuore che subisce un danno ipossico: se l'intervento di ripristino non è sufficientemente rapido, l'individuo rimane pesantemente leso oppure muore). La cellula è l'esempio in piccolo di quello che accade all'individuo in caso di malattia: se il danno è di poco conto e dura poco, la cellula ha la possibilità e la capacità di sopravvivere, ma se particolarmente massiccio e soprattutto prolungato nel tempo, si arriva a quello che viene definito 'punto di non ritorno'; lo stato di vita è impossibile da mantenere.

Stimoli principali che possono indurre danno in una cellula

Le noxae patogene sono numerose, ma se si va a vedere il meccanismo con cui la cellula viene colpita, la maggior parte delle volte il danno porta a:

• Induzione di ischemia: la cellula si ritrova a non avere O₂ a sufficienza per poter svolgere le sue funzioni. Questo può succedere per chiusura di un vaso, per assunzione di inibitori della fosforilazione ossidativa, in condizioni di anaerobiosi ambientali; qualunque sia il motivo, il risultato è la carenza di O₂ alla cellula (ischemia).
• Formazione di radicali liberi: altre vie di danno (stimoli di tipo chimico e fisico) passano per lo stress ossidativo, un'eccessiva disponibilità di O₂ che porta alla formazione di radicali liberi dell'O₂. Questi sono in grado di interagire con tutte le macromolecole dell'organismo (lipidi, proteine e DNA) provocandone un'ossidazione, un danno ossidativo (ROS, specie reattive dell'ossigeno). Gli antiossidanti cercano di contrastare la formazione di questi radicali liberi che fisiologicamente e normalmente vengono prodotti dalle cellule, ma sono controllati da sistemi di controllo e protezione. Se i meccanismi di difesa non funzionano adeguatamente o ne vengono prodotti in quantità molto superiori alla norma, la quantità di radicali liberi presente nella cellula diventa dannosa e vengono colpiti lipidi e proteine di membrana, ma soprattutto il DNA, il meccanismo di danno dei radicali liberi porta a una genotossicità che può essere alla base della cancerogenesi. L'invecchiamento cellulare precoce è dovuto ad uno stress ossidativo (eccessiva disponibilità di radicali liberi dell'O₂); la stessa spiegazione si dice essere alla base delle malattie neurodegenerative.

Danno cellulare: cosa fa una cellula quando subisce un danno?

La cellula prova ad adattarsi momentaneamente: supera il danno se questo è di breve durata e tutto torna normale. Se il danno è persistente, la cellula si adatta irreversibilmente, in qualche modo si modifica perdendo delle sue particolari funzioni. Se lo stress subito dalla cellula va oltre le sue capacità di adattamento per intensità o durata, si arriva al punto di non ritorno: danno cellulare dovuto al fatto che molti sistemi sono compromessi per cui la cellula non riesce ad adattarsi, quindi va incontro a morte. La morte di un gruppo di cellule di un particolare organo porta allo sviluppo di una patologia e di sintomi clinicamente rilevabili. Nel fegato cirrotico, ad esempio, gli epatociti sono sostituiti da tralci fibrosi (cicatrici): non sono più organizzati in modo perfetto e gli epatociti rimasti devono cercare di svolgere tutto il lavoro del fegato; l'individuo mostra patologia perché il fegato non funziona più perfettamente.

Risposta cellulare

Come risponde la cellula? La risposta dipende dal tipo di stimolo lesivo (noxa patogena): cosa ha provocato la variazione dello stato di buona salute; quanto questo stimolo è intenso e durevole nel tempo (una carenza di O₂ momentanea può provocare un danno transiente alle cellule colpite ma queste riescono a risolvere in fretta il problema); dal tipo di stato metabolico della cellula che subisce il danno: tutte le nostre cellule sono altamente specializzate, ma hanno funzioni diverse in base all'organo in cui si trovano. Ci sono cellule che mal sopportano anche gli stimoli lesivi di breve durata e bassa intensità (neuroni, che non sopportano neanche una piccola variazione di O₂ e glucosio perché riescono a metabolizzare e quindi a sfruttare solo questo, mentre le altre cellule in caso di ipoglicemia attivano dei metabolismi alternativi); oltre al tipo di cellula che viene colpita, cambia anche lo stato metabolico e funzionale della cellula: se è in rapida attività e riproduzione, oppure se si trova in uno stato di quiescenza.

Stress

Il stress (evento lesivo e nocivo) può essere:

• Acuto: di breve durata. La cellula cerca di rispondere in modo acuto e si adatta nel giro di poco tempo: è una risposta immediata che compare e viene attivata nell'arco di pochi minuti e dura circa 24 ore.
• Cronico: prolungato, provoca un'alterazione dello stato metabolico della cellula nel tempo, ma non di intensità tale da provocare quei fenomeni che portano alla morte della cellula. La capacità della cellula di adattarsi in maniera più o meno reversibile quando lo stimolo non è acuto, e l'incapacità della cellula di adattarsi (ovvero il fatto che vada incontro a morte), non sono così facili da distinguere. La cellula di solito cerca di adattarsi per cercare di tamponare i sistemi danneggiati e modificati dalla presenza dello stress cronico; se lo stimolo però, oltre ad essere cronico, è anche abbastanza intenso, le modificazioni adattative della cellula potrebbero non essere sufficienti a riparare il danno.

Modificazioni adattative reversibili sono alla rimozione dello stimolo: se si rimuove lo stress (acuto o cronico che sia), la cellula è in grado di ritornare allo stato di normalità; dipende però sempre da quale cellule sono state colpite!

Se il danno invece è particolarmente consistente e duraturo nel tempo, arriva al punto di non ritorno: il danno diventa irreversibile e non più compatibile con lo stato di vita della cellula, che quindi attiva uno dei due fenomeni di morte:

• Necrosi: la cellula non riesce a sopravvivere, è un fenomeno che subisce passivamente e che coinvolge anche le cellule adiacenti con formazione dell'area necrotica perché vengono liberati enzimi che creano danno nell'ambiente circostante (è quello che succede in caso di infarto, in cui poche cellule subiscono lo stato di ipossia, vanno in necrosi e liberano enzimi lisosomiali che degradano anche l'area circostante, che quindi si allarga).
• Apoptosi: funzione protettiva nei confronti delle cellule adiacenti, attivata con un meccanismo E-dipendente, che coinvolge solo quella determinata cellula.

Adattamento cellulare

Adattamento reversibile: acquisizione di nuove capacità di tipo morfologico, strutturale e funzionale, fino ad un certo punto, perché dipende dal tipo di danno, a stress fisiologici gravi o determinati stimoli patologici. Si raggiungono nuovi equilibri, diversi rispetto allo stato di normalità, alterati che portano alla sopravvivenza e al continuo espletamento delle funzioni cellulari. Alterati stimoli fisiologici o stimoli lesivi non letali: se cambia la quantità di fattori di crescita che arriva alla cellula o cambia la sua richiesta, questa cambia il suo stato metabolico e si adatta con fenomeni di iperplasia o ipertrofia.

Reversibilità

In ogni caso, è in una condizione di reversibilità: se si rimuove il danno, la cellula torna ad essere funzionante e funzionale.

Parzialmente reversibile

Quando si supera il limite di adattamento, si può avere ancora un danno parzialmente reversibile oppure la cellula va incontro ad un danno irreversibile (progressivo ed intenso, dovuto alla perdita totale della cellula della capacità di sopravvivenza). Questa condizione può essere dovuta ad ischemia, danno chimico importante e numerose infezioni. La cellula si modifica a tal punto che il suo adattamento si riscontra a livello morfologico (modificazione consistente sia della sua struttura che della sua funzionalità), ad esempio si rigonfia: steatosi, amiloidosi, rigonfiamento idropico; oppure non riesce ad adattarsi in caso di danno irreversibile, quindi va incontro a morte per necrosi o apoptosi perché non riesce a mantenere il nuovo equilibrio raggiunto.

Stress cellulare: aspetti morfologici

Le prime anomalie morfologiche che si possono vedere e riscontrare a livello microscopico sono il rigonfiamento idropico o torbido.