Patologia generale - parte 1

MALATTIE DA METABOLISMO

MALATTIE DEL METABOLISMO PURINICO: IPERURICEMIA & GOTTA (ARTRITE URICA)

recupero diguanina e ipoxantina) e adenina fosforibosil transferasi (via di recupero dell'adenina) che recuperano la guanina e l'adenina che derivano dalla demolizione degli acidi nucleici e in presenza di PRPP riformano GMP e AMP.

Dalla nascita alla pubertà il valore medio dell'uricemia è molto basso e rimane costante (< 4,5 mg/3,5-6,8 mg/dl), successivamente aumenta. I valori di riferimento dell'uricemia in età adulta sono dl e 2,5-6,0 mg/dl donna nell'uomo nella in premenopausa. L'acido urico ha una soglia di solubilità pari a 7,0 mg/dl a 37 °C.

Nel caso in cui ci sia un eccesso di produzione di IMP, questo viene trasformato in inosina, poi questa viene convertita in ipoxantina, l'ipoxantina in xantina e infine la xantina in acido urico.

L'enzima coinvolto nel passaggio da ipoxantina a xantina e da xantina a acido urico è la ossidasi che, nel catalizzare queste reazioni, produce anche ROS. Gli

Unici tessuti dotati di questo enzima sono il fegato e l'intestino. L'uomo, a differenza di altri mammiferi, non possiede l'uricasi per convertire l'acido urico in allantoina, quindi noi dobbiamo eliminare l'acido urico tramite:

• Rene: l'acido urico viene eliminato quotidianamente grazie all'attività renale in quantità di 0,5-1 g/die (naturalmente questo dipende molto dalla dieta). Nel TCP viene filtrato tutto l'acido urico prodotto, successivamente il 90% viene riassorbito attraverso il trasportatore URAT-1. Abbiamo poi che il 40-50% viene secreto e infine si assiste ad un altro riassorbimento post-secretorio del 40% di acido urico. L'acido urico escreto al termine di tutti questi processi è pari al 10%. Diversi meccanismi possono alterare questo processo finemente regolato, per esempio è stato visto che URAT-1 è il target di molti farmaci.
• Intestino (attraverso flora del colon)

Iperuricemia &

La gotta è l'accumulo di elevate quantità di acido urico nel sangue. Livelli plasmatici di acido urico superiori a 7,0 mg/dl sono già una condizione di iperuricemia. Anche se l'iperuricemia è il prerequisito fondamentale della gotta, tuttavia l'iperuricemia non significa necessariamente gotta: in Europa e negli USA l'iperuricemia colpisce oltre il 10% della popolazione mentre la gotta si sviluppa in meno dello 0,5% (ossia solo 1 iperuricemico su 20). La gotta colpisce prevalentemente l'adulto di sesso maschile, solo il 5% colpisce le donne e perlopiù dopo la menopausa (prima vi è una maggiore clearance degli urati per influenza degli estrogeni che regolano il metabolismo delle purine e riducono la quantità di acido urico plasmatico).

Le cause dell'iperuricemia sono principalmente 3:

1. Eccessiva produzione di acido urico
   • Gotta primaria (su base genetica)
   • Poligenica: alterazione di più geni coinvolti nel metabolismo delle purine
2. Ridotta eliminazione di acido urico
   • Gotta secondaria (causata da altre malattie o farmaci)
   • Insufficienza renale
3. Aumento dell'assunzione di purine attraverso la dieta

geni.

• Monogenica: in questo caso avremo alterazione di un solo gene.
• →Esempi
  1. aumentata espressione di PRPP, substrato del primo enzima deputato allasintesi di purine
  2. alterazione di un gene a livello del cromosoma X che può determinarel’assenza di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; i soggetti che non sono dotati di questo enzima sono affetti dalla sindrome di Lesch-Nyhan (impulsi di automutilazione, modesta insufficienza mentale, atassia, ipotonia muscolare, coreoatetosi* iperuricemia, gottae litiasi da acido urico)
  3. carenza di glucosio-6-fosfatasi che causa una malattia autosomicarecessiva nota come glicogenosi di tipo 1 e che determina grave ipoglicemia, accumulo di glucosio-6-fosfato e conseguente aumentata produzione di PRPP.

*Movimenti involontari sia coreiformi (discinesie con movimenti veloci) che atetosisi (discinesie con contorsioni lente, di solito di lunga durata). Quando i movimenti atetosici sono di breve durata si parla di

coreoatetosi.- Gotta secondaria: derivano da altre patologie come l'anemia emolitica, le malattie linfo- emieloproliferative, policitemie, glicogenosi, neoplasie, flogosi croniche, etilismo, obesità, dietericche di purine.

2) Ridotta escrezione di acido urico- Gotta primaria renale- Gotta secondaria determinata da altre malattie (patologie renali già presenti, diabete insipido, acidosi, etilismo, farmaci ecc.)

3) Combinazione di eccessiva produzione e ridotta escrezione di acido urico

Il termine gotta deriva dalla dottrina ippocratica degli umori e sta ad indicare l'accumulo "a goccia malattia a goccia" degli umori responsabili della malattia in un'articolazione. La gotta è una infiammatoria conosciuta da moltissimo tempo e fu il naturalista olandese Van Leeuwenhoek nel 1679 a individuare, grazie al microscopio, l'acido urico all'interno del liquido sinoviale e quindi a determinare il meccanismo patogenetico scaturente la gotta.

Questa malattia in passato colpiva principalmente i ricchi e i nobili che si nutrivano molto di cibi ricchi di purine (es. carne); tutt’oggi è nettamente più frequente nelle popolazioni dei paesi industrializzati e, in particolare, nelle classi sociali ricche.

La gotta si manifesta con 5 tipi di alterazioni patologiche, singole o in combinazione.

IPERURICEMIA ASINTOMATICA

Il primo evento che si può manifestare con l’accumulo di acido urico nel plasma è l’iperuricemia asintomatica.

ARTRITE ACUTA

In condizioni particolari l’acido urico precipita formando i cristalli di acido urico o cristalli di urato articolazioni.che si depositano a livello delle articolazioni. Di solito è interessata la prima articolazione del metatarsofalangea dell’alluce (determina la gotta nella sua forma clinica più tipica, che viene chiamata podagra). Altre articolazioni maggiormente coinvolte sono quelle delle caviglie, delle ginocchia e dei polsi.

Da cosa dipende la

La formazione dei cristalli di urato è influenzata da diverse condizioni locali:

• Temperatura: ad esempio, la temperatura alle estremità del corpo è più bassa, quindi c'è una maggior tendenza alla deposizione articolare a livello delle articolazioni degli arti.
• Concentrazione di acido urico
• pH
• Agenti nucleanti: come il collagene, i GAGs (glicosaminoglicani) e frammenti di cartilagine.

L'accumulo di cristalli di urato a livello delle articolazioni determina gli accessi gottosi. I fattori scatenanti per gli accessi gottosi includono:

• Sforzi fisici prolungati
• Traumi articolari
• Freddo e abbassamento del pH
• Eccessi alimentari
• Abuso di alcol: l'alcol inibisce la secrezione renale di acido urico. La birra è associata a un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina.
• Digiuno prolungato: la chetoacidosi altera il riassorbimento e la secrezione di acido urico a livello renale.

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e functio laesa).Per prima cosa si attiva il Sistema Plasmatico Attivabile da Contatto (SPAC). L'attivazione di questo sistema è garantita da superfici cariche negativamente come, appunto, i cristalli di urato.

Altre sostanze organiche capaci di attivare SPAC sono: LPS batterico, acido ellagico (sostanza vegetale simile al tannino), carragenani (polisaccaride costituente della parete di alcune cellule vegetali appartenenti alle Rhodophycae), collageno, membrana vasale vascolare, cartilagine articolare, eparina, glicosaminoglicani e glicoproteine, destra solfato, pelle. Invece tra le sostanze inorganiche abbiamo: diossido di silicio, vetro, caolino, asbesto, cristalli di pirofosfato di calcio.

Il sistema SPAC è formato dalle seguenti molecole:

Il fattore XI entra in contatto con i cristalli di urato, quindi si attiva.

Il fattore XIIa agisce sulla precallicreina convertendola in callicreina (anche grazie al chininogeno ad alto PM che funziona da cofattore per questa reazione).

La callic