Patologia generale - primo parziale

PATOLOGIA GENERALE

Definizione, sintomi e segni (clinica), meccanismi fisiopatologici.

PATOLOGIA: studio delle anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano sulla

struttura vivente

PATOLOGIA GENERALE: studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno

morboso. La patologia generale studia

Eziologia: le cause della malattia

 Patogenesi: meccanismi con cui le cause agiscono



EZIOLOGIA: le cause che determinano la rottuta dell’equilibrio omoestatico della

cellula possono essere di varia natura, ma si possono dividere in cause intrinseche

all’organismo (genetiche, neoplasiche, endocrine…) ed estrinseche all’organismo

(infettive, tossiche, da agenti fisici e chimici…)

PATOGENESI: studia i meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono,

possono essere tra i più disparati, dalla sintesi di una proteina alterata, al blocco di un

canale ionico, all’alterazione di un meccanismo di feed-back ormonale etc.

Esempi

Eziologia/patogenesi del colera: il colera si sviluppa da un’infezione intestinale da

parte del vibrione del colera, la patogenesi della malattia è rappresentata da un

complesso meccanismo biochimico che collega l’infezione colerica con la

sintomatologia diarroica della malattia. La subunità B della tossina colerica si lega al

ganglioside di membrana GM1 e permette alla tossina di entrare. La subunità A,

utilizzando il NAD come donatore, trasferisce un residuo di ADP-ribosio dal NAD su uno

specifico amino acido della unità alfa stimolatoria della proteina G associata alla adenil

ciclasi. La ribosilazione inattiva l'attività GTPasica e quindi prolunga il mantenimento

della proteina G in fase attiva con conseguente aumento intracellulare di cAMP • Ciò

inibisce l'assorbimento di Na+ e attiva l'escrezione di Cl- (con conseguente escrezione

passiva di Na+ per mantenere l'elettroneutralità intracellulare) da parete delle cellule

intestinali. L'acqua esce in modo passivo (seguendo il Na+) dalle cellule, si riversa nel

lume intestinale e produce diarrea, che costituisce il segno caratteristico della

infezione colerica

Eziologia/patologia della falcemia: l’eziologia è genetica, è una mutazione puntiforme

(una timina che sostituisce un’adenina) a livello del gene che codifica per le catene

beta dell’emoglobina e produce una valina che sostituisce un acido glutammico. La

patogenesi è legata al fatto che la valina mutata, in presenza di basse concentrazioni

di O2, forma ponti con alcuni aa di altre catene beta producendo aumento della

viscosità, irrigidimento della membrana, disidratazione per uscita di sodio e di potassio

ed entrata di calcio. L’HbS è instabile ed aumenta la produzione di radicali liberi

dell’ossigeno che partecipano a danneggiare le membrane dell’eritrocita. La

formazione di HgS è seguita dall’accorciamento della loro vita media e quindi anemia

emolitica, e dall’ostruzione del flusso di sangue nei letti capillari con danno tissutale.

LIVELLI D’INDAGINE

L’evoluzione della patologia generale a partire dalla patologia d’organo, con l’impronta

prevalentemente morfologica, alla patologia cellulare, subcellulare e molecolare è

stata condizionata dall’evoluzione delle tecniche di indagine. Sono diversi gli aspetti

della patologia che possono essere indagati:

Morfologico macro e microscopico

 Biochimico

 Genetico



Nell'800, Rudolf Virchow, introdusse il concetto che alla base di ogni fenomeno

patologico vi fosse un danno della più piccola unità vivente: LA CELLULA.

Questo rimane tuttora il fondamento della patologia moderna che tende ad

interpretare il danno cellulare come risultante di un'alterazione o di un superamento

dei meccanismi omeostatici che permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente.

Lo stato di malattia della cellula si ripercuote in modo più o meno grave, in funzione

dell'entità e delle circostanze, sui tessuti, sugli organi ed in fine sull'intero organismo.

DANNO CELLULARE

Le cellule sono esposte a molteplici insulti nocivi che vanno dalla carenza di sostanze

essenziali o di ossigeno, all’esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico, fisico,

chimico, immunologico e metabolico. L’equilibrio elettrolitico è fondamentali.

Se lo stress che colpisce la cellula va oltre alle capacità di adattamento per intensità

(danno acuto) (danno cronico)

o durata si va incontro ad alterazioni che sono

irreversibili. Il punto di non ritorno è influenzato da molteplici fattori, sia legati alla

natura ed alla intensità dello stimolo che alla cellula o al tessuto interessato.

La risposta cellulare dipende da diversi fattori: 1. Tipo di noxa patogena

2. Sua intensità e durata

3. Tipo e stato metabolico-funzionale della

cellula

STRESS ACUTO se esposta a stress risponde con la sintesi di proteine particolari, le

HSP.

heat-shock proteins o La risposta si sviluppa all’arco di pochi minuti e dura circa

24 ore.

Le HSP hanno la funzione fisiologica di partecipare al corretto ripiegamento delle

proteine chaperone).

proteine e al loro adeguato indirizzamento cellulare (

Quando aumentano nelle varie condizioni di stress, queste proteine riconoscono le

proteine danneggiate, le riparano e le reindirizzano alla giusta locazione cellulare.

ubiquitina

Altrimenti le proteine danneggiate vengono legate alla (formato da 76 aa),

la quale marca le proteine irreversibilmente danneggiate per la degradazioni che

avviene nel proteosoma a opera di enzimi proteolitici.

Un ulteriore meccanismo cellulare per degradare le componenti non funzionali, è

l’autofagia, un processo catabolico (alternativo all’utilizzo del complesso del

proteasoma e dell’ubiquitinazione) che coinvolge la degradazione dei componenti

stessi della cellula attraverso meccanismi lisosomiali. È un processo che sembra

essere coinvolto in risposta a diversi danni cellulari.

L’autofagia è sostanzialmente il programma di riciclaggio interno del corpo: le cellule

danneggiate vengono individuate e alcune parti vengono riutilizzate per generare

energia o creare nuove cellule e per eliminare proteine danneggiate dall’interno della

cellula. Carenze della funzione autofagica sono state individuate nei meccanismi

patogenetici delle malattie neurodegenerative, cardiovascolari, dell’invecchiamento

ecc.

Il processo, in funzione della sua modulazione, può avere in alcuni casi un duplice

significato:

protezione e aumento di sopravvivenza della cellula o sua eliminazione.

Ci sono numerosi dati sperimentali che indicano che la sintesi di HSP e l’innesco

dell’autofagia aiuta la cellula a superare brevi periodi di stress, impedendo che

imbocchi la via del danno irreversibile. Tuttavia se lo stimolo nocivo è troppo intenso o

dura troppo a lungo, la cellula supera il punto di non ritorno e va incontro a necrosi.

RIGONFIAMENTO IDROPICO E TORBIDO: costituisco aspetti lievemente diversi sul piano

di vista morfologico di un danno cellulare che può essere reversibile, ma che può

essere l’anticamera della necrosi. Sono il primo riscontro del danno cellulare da ipossia

osservabile con il microscopio ottico.

Le cellule hanno un aspetto dilatato, per aumento del contenuto idrico, e se osservate

a fresco si rileva una granulosità diffusa nel citoplasma, probabilmente dovuta ad

accumulo e condensazione di proteine. I mitocondri sono dilatati ed anche le

membrane del reticolo endoplasmatico (prime lesioni riscontrabili al microscopio

elettronico).

Il primo effetto dei danni prodotti dallo stress acuto si verifica inibendo l’attività delle

pompe Na-K, aumentando quindi la concentrazione di Na e di H2O all’interno della

cellula.

Gli organi colpiti, soprattutto rene, cuore, fegato, sono ingranditi tesi ed hanno

anch'essi un aspetto opaco. Il meccanismo è dovuto ad un iniziale danno delle pompe

ioniche di membrana. Le cause che producono questo quadro sono molteplici: ipossia,

malnutrizione, e soprattutto le cause tossiche e tossinfettive.

DEGENERAZIONE VACUOLARE: variante o evoluzione sul piano morfologico del

rigonfiamento idropico. La granulosità diffusa presente nel citoplasma della cellula in

rigonfiamento idropico assume l'aspetto vacuolare contenenti un materiale

debolmente eosinofilo. I vacuoli, limitati da una membrana, sono espressione

dell'edema citoplasmatico localizzato con segregazione dell'eccesso di liquido (che

contiene proteine). I vacuoli Classificazione dei tessuti proposta nel 1894 da Giulio

possono fondersi Bizzozzero Un organo può essere costituito da:

successivamente con i a) Cellule che si dividono e si replicano continuamente

lisosomi. Il quadro è (cellule labili); epiteli di rivestimento (epidermide,

frequente soprattutto a endometrio, mucose);

livello epatico ed e causato

soprattutto dalle condizioni b) Cellule che non si replicano continuamente ma che

di ipossia. sono capaci di divisione cellulare in risposta a certe

richieste (cellule stabili); tessuti ghiandolari (fegato);

c) Cellule che sono incapaci di divisione cellulare

STRESS CRONICO Lo

 (cellule perenni); cellule altamente specializzate

stimolo lesivo, quando (neuroni, cellule muscolari cardiache).

agisce in modo cronico e

non è di intensità tale da

innescare i processi che

portano alla morte cellulare,

induce modificazioni adattative il cui scopo è quello di facilitare la sopravvivenza

cellulare. Tali alterazioni sono reversibili alla rimozione dello stimolo. (ipertrofia)

Modificazioni adattative: • Aumento del volume e delle dimensioni cellulari

ipotrofia / atrofia)

• Riduzione del volume e della specializzazione cellulare (

(ipoplasia o iperplasia)

• Alterazioni del loro numero

• Alterazioni di tipo differenziativo degli elementi cellulari presenti in un tessuto

(metaplasia, displasia)

accumuli intracellulari

• Formazione di (ad es. steatosi)

ATROFIA: E' una risposta adattativa della cellula che riduce la massa del suo

citoplasma e la sua funzionalità, limitando in questo modo il suo fabbisogno

energetico. Alcune forme di atrofia vengono definite fisiologiche, ma più spesso il

fenomeno assume connotati patologici:

• ridotta richiesta funzionale

• mancanza di innervazione di un muscolo

• ridotto apporto ematico

• insufficiente apporto nutrizionale

• interruzione dei segnali trofici

• in alcune infiammazioni croniche (ad.es. gastrite atrofica)

• invecchiamento (non è reversibile e non è una risposta adattativa)

Una caratteristica interessante dell’atrofia, che condiziona direttamente la

sopravvivenza del paziente, è la sua propensione ad essere di maggiore entità nei

tessuti non essenziali, come il tessuto adiposo, rispetto a quella che si verifica nei

tessuti funzionalmente più importanti, come il cervello. Istologicamente l’atrofia

cellulare è caratterizzata dalla distruzione degli organuli (ad es. i mitocondri) e delle

proteine strutturali, senza che avvenga morte cellulare. L'eliminazione di tali strutture

avviene o per aumentata degradazione proteica o per riduzione della sintesi o per

entrambi i fenomeni. In molti casi di atrofia si formano autofagosomi o

autofagolisosomi (definiti globalmente come vacuoli autofagici).

Il processo di autofagocitosi è rapido ed attivo, dato che viene bloccato dagli inibitori

della sintesi proteica. Viene attivata anche la via ubiquitina-proteasomi presente nel

citoplasma cellulare. Dopo un certo tempo, il materiale non digerito, ricco di lipidi e

chiamato lipofuscina, si compatta in strutture ad alta densità, chiamati corpi residui,

che sono una caratteristica istologica presente nelle cellule atrofiche. Se il deposito è

diffuso, produce una colorazione macroscopicamente evidente del tessuto, definita

atrofia marrone.

METAPLASIA: è la sostituzione di un tipo di cellula differenziata con un altro tipo di

cellula differenziata; il cambiamento non avviene a livello dei due tipi cellulari già

differenziati ma a livello delle cellule progenitrici.

Rappresenta un’alterazione della normale sequenza degli eventi differenziativi

controllata dai geni omeotici. È un processo di adattamento reversibile indotto in un

tessuto in risposta ad un’infiammazione cronica o ad un’anomala stimolazione della

crescita. È di solito un processo innocuo, che spesso offre un vantaggio selettivo,

tuttavia a volte può alterare la funzionalità di un organo; inoltre si associa ad un danno

tissutale cronico e quindi gli stessi stimoli che portano alla metaplasia possono essere

cancerogeni.

DISPLASIA: è un proliferazione disordinata di cellule che si verifica prevalentemente

negli epiteli ed è caratterizzata da: variazioni di grandezza e di forma delle cellule;

ingrossamento, irregolarità, ipercromatismo dei nuclei; mitosi abbondanti e localizzate

non solo nello strato basale ma non atipiche; non si verifica invasione della membrana

basale (la cellula si è fatta strada e sta entrando nel capillare metastasi); anarchia

architetturale dell’epitelio.

La cellula displasica è meno differenziata, la sua replicazione non è ben regolata, ma

non è ancora autonoma ed il fenomeno è reversibile. Vi sono molte caratteristiche

citosoliche in comune con il cancro ed il limite tra le due forme può essere molto

sottile. La displasia è un fenomeno precanceroso, cioè è probabilmente una tappa

necessaria nell’evoluzione neoplastica.

IPERTROFIA: è l’aumento reversibile della dimensione della cellula tramite l’accumulo

di componenti strutturali di solito finalizzata ad un aumento della capacità funzionale.

Non deve essere confusa con processi come il rigonfiamento idropico o con fenomeni

di accumulo (steatosi). Nell’ipertrofia pura il contenuto di DNA/mg di proteina tissutale

è diminuito.

Si verifica: in stimolazioni ormonali, aumentata richiesta funzionale. Alcune ipertrofia

vengono definite fisiologiche (gravidanza), altre patologiche. Alla base del fenomeno vi

è l’attivazione genica mediata dai fattori di crescita che in funzione della specifica

situazione della cellula possono indurre ipertrofia o iperplasia. Molto spesso, quindi, sia

i fenomeni di ipertrofia che di iperplasia contribuiscono all’ingrandimento di un organo

contenente cellule stabili o labili. L’incremento della sintesi proteica sembra essere il

fenomeno prevalente ed ha come base ultrastrutturale un aumento di ribosomi e

poliribosomi. Il ridotto catabolismo produce una riduzione del volume e del numero dei

vacuoli autofagici.

Si cominciano ad evidenziare differenze qualitative tra ipertrofie fisiologiche e

patologiche, ad es., l'ipertrofia cardiaca da ipertensione causa una riduzione della

contrattilità miocardica. Diversi fattori possono essere responsabili: una maggior

difficoltà di ossigenazione della cellula ipertrofica; il profilo di espressione genica tende

ad assumere le caratteristiche di quello del cuore fetale; un aumento progressivo dei

fenomeni apoptotici con conseguente aumentata perdita di elementi contrattili.

IPERPLASIA: E' l'aumento reversibile del numero di cellule presente in un organo

costituito da elementi labili o stabili. Come nel caso dell'ipertrofia, alcune iperplasie

vengono definite fisiologiche, altre patologiche ed il fenomeno si verifica in situazioni

di: aumentata richiesta funzionale; iperstimolazione ormonale; ma anche danno

cellulare persistente. I meccanismi che determinano l'iperplasia sono quelli che

controllano la proliferazione cellulare: mitogeni, fattori di crescita, dimensioni della

popolazione cellulare ecc. Non bisogna quindi stupirsi che l'iperplasia costituisca un

suolo fertile per l’instaurarsi di fenomeni neoplastici

ACCUMULI IONTRACELLULARI: quantità anormale di diverse sostanze nel citoplasma,

negli organuli cellulari o nel nucleo. Il materiale accumulato può originarsi nella cellula

stessa o essere prodotto altrove. Il materiale può essere organico o inorganico: 1.

Costituenti cellulari normali (proteine, lipidi, carboidrati); 2. Sostanze anomale

(minerali, tossine((endogene)), prodotti di sintesi o metabolismo alterati((endogene)));

3. Pigmenti.

L’accumulo cellulare può essere innocuo o produrre lesioni di varia gravità, può essere

espressione della reazione cellulare alla lesione o essere il risultato di eccessiva

biodisponibilità.

Meccanismi di formazione: 1. eccesso di produzione e assunzione, superamento dei

normali meccanismi metabolici; 2. riduzione metabolizzazione per difetto metabolico

acquisito o alterazione genetica (deficit enzimatico, trasporto o ripiegamento alterato

di proteine anomale); 3. eccessivo accumulo in assenza di enzimi di metabolizzazione

e per saturazione di meccanismi di eliminazione.

STEATOSI: accumulo di trigliceridi in cellule parenchimali che si presentano come

gocce di dimensioni variabili a seconda dello sviluppo e del tipo di processo lesivo. Gli

organi più colpiti sono fegato, rene, miocardio, anche se il fegato va indubbiamente

incontro a steatosi con particolare frequenza. Le steatosi sono in genere prodotte da

svariate cause esogene (con diverso meccanismo patogenetico), tranne due rari casi

in cui la patologia è causata da deficit enzimatici su base genetica: morbo di Wolman,

deficit di una lipasi acida lisosomiale; abetalipoproteinemia, in cui vi è una carenza

della sintesi di apoproteina B.

Al microscopio il grasso appare sottoforma di goccioline o singole gocce che occupano

tutto il citoplasma schiacciando il nucleo contro la membrana cellulare.

Il fegato è l’organo più colpito: 1. un ruolo centrale nel metabolismo dei trigliceridi e

delle lipoproteine 2. una marcata esposizione ad agenti steatogeni di derivazione

gastrointestinale.

CAUSE: 1. Aume