Patologia generale - primo parziale

VIRUS A TRASFORMAZIONE LENTA

Producono il tumore inserendo il loro genoma a monte o a valle di un protooncogene della cellula ospite (mutagenesi inserzionale). In questo modo le potenti sequenze LTR stimolano l'espressione di quel protooncogene cellulare in modo eccessivo (aumentata espressione di una proteina strutturalmente normale) e non più regolato dalle necessità mitotiche della cellula. Le sequenze LTR costituiscono regioni chiave per la trasformazione neoplastica, che infatti può avvenire per integrazione solo di queste regioni. L'integrazione del provirus è casuale, quindi vi sono poche probabilità che essa avvenga vicino ad un protooncogene cellulare. Il lungo periodo di latenza tra infezione ed insorgenza del tumore (molti mesi) rispecchia il tempo richiesto perché si verifichi questo raro evento. Infatti, contrariamente a molti dei retrovirus a trasformazione veloce, i retrovirus a trasformazione lenta sono in grado di replicarsi.

completamente e quindi di infettare altre cellule. Tra gli altri, appartengono ai virus lenti il MMTV, il virus della leucemia aviaria, alcuni virus della leucemia del topo.

VIRUS A TRASFORMAZIONE VELOCE

Includono i virus della leucemia e del sarcoma acuto del roditore e degli uccelli e sono molto efficienti nella trasformazione neoplastica. Possiedono infatti un oncogene, v-onc, già integrato nel genoma virale. Non è perciò necessaria l'attivazione di un protooncogene nella cellula ospite per produrre la trasformazione neoplastica.

Il v-onc, è di solito un omologo, mutato ed iperattivo, di un gene implicato nella proliferazione cellulare e funziona perciò rapidamente in tutte le cellule infettate, indipendentemente dalla posizione di inserzione del virus. Questi tumori possono essere policlonali. I virus appartenenti a questa classe di solito non sono in grado di replicarsi perché generalmente l'inserimento del v-onc nel genoma causa la

perdita di uno dei geni virali; essi pertanto necessitano di una coinfezione con un virus "helper" che fornisca le proteine mancanti.

RETROVIRUS VIRUS UMANI

Human T leukemia type I and type II (HLTV I e II) producono rapidamente la trasformazione in cultura di T linfociti anche se non stimolati con la interleuchina 2. Il meccanismo è per alcuni aspetti simile a quello dei virus a DNA dato che producono oncoproteine. E' probabile che il meccanismo di induzione della neoplasia coinvolga l'iperespressione dell'IL-2 e dei suoi recettori mediata dalla produzione di oncoproteine.

Dal momento che l'IL-2 promuove la proliferazione dei linfociti T, si genera un sistema di proliferazione che aumenta la possibilità che si verifichi un evento mutageno iniziatore della evoluzione tumorale.

Il ruolo di HBZ sembra essere principalmente quello di contribuire, in modo determinante, alla proliferazione del clone di linfociti T infettati dal provirus: l'espressione

espresse per mantenere lostato neoplastico. I geni che dirigono la sintesi delle proteine trasformanti non hannoalcuna omologia con geni cellulari (a differenza degli oncogeni dei virus a RNA chehanno omologie con i protooncogeni cellulari).

Il meccanismo con cui i prodotti genici dei virus a DNA producono la trasformazionetumorale è soprattutto (ma non solo) il legame e l'inattivazione dei proteine prodottedai geni soppressori tumorali (p53 e retinoblastoma).

PAPILLOMA VIRUS

Nell'uomo il papilloma virus induce lesioni benigne dell'epitelio squamoso (lareplicazione virale si produce solo in cellule che sono in fase terminale didifferenziazione): verruche cutanee, condilomi acuminati (verruche genitali) dellavulva e cervice uterina, del pene e della regione perianale e papillomi laringei. Lelesioni cutanee e mucose sono di solito benigne e si associano principalmente aisierotipi HPV-6 e HPV-11.

Occasionalmente i papillomi laringei ed i condilomi acuminati vanno

Incontro a trasformazione maligna in carcinoma a cellule squamose. Invece, sequenze del DNA di alcuni ceppi, in particolare HPV-16 ed HPV-18, sono stati trovati nel 75-100% dei tumori cervicali intraepiteliali e nel carcinoma invasivo della cervice uterina.

Due caratteristiche distinguono gli HPV associati ai carcinomi della cervice uterina da quelli delle lesioni benigne:

1. Il genoma degli HPV 16 e 18 si trova integrato in quello delle cellule ospiti, mentre quello degli HPV associati alle lesioni benigne è presente nelle cellule allo stato di episoma.
2. Gli HPV 16 e 18, e quelli a più alto rischio oncogeno, possiedono due ulteriori geni regolatori, i geni precoci E6 ed E7.

Oggi sono disponibili due vaccini contro il papillomavirus:

• Vaccino bivalente: protegge contro i tipi 16 e 18 (i tipi di virus in grado di causare le lesioni pretumorali).
• Vaccino quadrivalente: offre una protezione anche contro i tipi 6 e 11 (quelli che causano il maggior numero di condilomi).

Il nuovo piano...

Il vaccino prevede l'introduzione della vaccinazione anti-HPV per i maschi undicenni con inizio della chiamata attiva per la coorte del 2006.

EB VIRUS: L'infezione primaria avviene precocemente nei linfociti B, cellule in cui il virus può produrre l'infezione latente. Il soggetto infettato diviene portatore sano per tutta la vita. Oltre ai linfociti B vengono iniettate anche le cellule epiteliali in cui il virus si moltiplica attivamente (trasmissione con le secrezioni orofaringee). Il virus produce la trasformazione dei linfociti tramite meccanismi estremamente complessi che implicano la produzione di diverse proteine tra cui le principali sembrano essere:

• LMP-1 che stimola l'espressione di bcl-2 (apoptosi)
• LMP-2 mantiene il virus latente nelle cellule
• EBNA-1-2-3 che producono la transattivazione di diversi geni della cellula ospite (tra cui la ciclina D e membri della famiglia di oncogeni src).

Malattie associate al virus: linfoma di Burkitt, linfomi in...