Patologia primo parziale

Patologia generale

Patologia: studio delle anomalie strutturali e funzionali che si traducono in danno alla struttura vivente.

Patologia generale: studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno morboso. La patologia generale studia l'eziologia (cause) e la patogenesi (meccanismi con cui le cause agiscono). Molte malattie hanno eziologia sconosciuta (eziopatogenesi sconosciuta → terapia deficitaria).

Cause (eziologia)

Determinano la rottura dell'omeostasi e si dividono in:

• Intrinseche: genetiche, neoplasiche, endocrine, immunologiche.
• Estrinseche: infettive, tossiche, da agenti fisici/chimici.

Patologia d'organo

Esamina le risposte specifiche degli organi e dell’intero organismo allo stato di malattia.

Patogenesi

Meccanismi patogenetici (sintesi proteica alterata, blocco canale ionico, alterazione di un meccanismo feedback ormonale).

Eziopatogenesi

Si usa per comprendere sia i processi eziologici che patogenetici, specialmente quando la sequenza degli eventi che determinano lo stato morboso non è del tutto nota.

Esempi

• Colera: diarrea profusa, può causare morte per disidratazione. Eziologia: infezione intestinale da parte del vibrione del colera. Patogenesi: complesso meccanismo biochimico (aumenta l'attività dell'adenilato ciclasi, aumenta la concentrazione di cAMP, inibizione dell'assorbimento del sodio ed escrezione del cloro, H₂O esce seguendo il sodio) che collega l'infezione alla sintomatologia diarroica della malattia (evento clinico da trattare).
• Falcemia: eziologia = mutazione puntiforme (una Timina sostituisce un’Adenina), sintesi proteica scorretta, porta ad avere la catena β dell’emoglobina, non assume la conformazione corretta, causando la patologia. Patogenesi = le catene β dell’emoglobina quando la concentrazione dell’ossigeno è bassa si aggregano tra loro producendo la falcizzazione degli eritrociti.

Stato di malattia

Si intende per danno cellulare il risultato di un'alterazione o il superamento dei meccanismi omeostatici che permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente. Quindi "alla base di ogni fenomeno patologico c'è un danno alla più piccola unità vivente" (già nel 1800 Virchow vide che vicino delle masse all'interno degli organi che poi furono chiamate tumori c'era una parte di infiltrato leucocitario). Una cellula può adattarsi o meno a un cambiamento, ma in entrambi i casi c'è l'insorgenza di uno stato patologico o in alternativa morte della cellula. Lo stato di malattia della cellula si ripercuote (più o meno gravemente a seconda di sesso, età ecc.) sul funzionamento dell’intero organismo (passando per tessuti ecc.).

Una cellula è sottoposta a molti insulti, da carenza di sostanze nutritive o O₂ (infarto, ipossia e carenza nutritiva sono tra le maggiori cause di patologia), esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico (dal semplice raffreddore a patologie complesse), fisico, chimico, immunologico e metabolico (diabete di tipo 2, o l'obesità basata sulla disfunzione metabolica).

Ogni lesione cellulare va a colpire selettivamente uno dei 4 fenomeni principali che governano la vita cellulare e da uno di questi quattro verranno in parte coinvolti (quindi danneggiati poiché sono sempre e in ogni caso interconnesse):

• Respirazione cellulare
• Sintesi proteica
• Integrità delle membrane cellulari
• Integrità del genoma

Se tutti e 4 i fenomeni sono pesantemente alterati la cellula non sopravvive.

Le tre principali vie di danno

• Ipossia/ischemia
• Qualcosa che produce uno sbilanciamento di tipo ossidativo nella cellula che comporta maggiore disponibilità di radicali liberi dell'ossigeno nell'organismo (acqua ossigenata, anione superossido ecc.). Fattori che stimolano questi radicali liberi sono radiazioni, infiammazione e agenti chimici che producono uno squilibrio.
• Danno immunitario

Risposta a danno cellulare

In risposta a un danno cellulare, la cellula:

• Si adatta: risposte funzionali e strutturali reversibili a stress fisiologici gravi o a determinati stimoli patologici, si raggiungono equilibri nuovi ma alterati, c'è comunque sopravvivenza e continuo espletamento di funzioni cellulari.
• Aumentata richiesta → stimolazione provoca iperplasia, ipertrofia.
• Riduzione nutrienti, ridotta stimolazione provoca atrofia.
• Irritazione cronica (stimolo chimico/fisico) provoca metaplasia.
• Momentaneo ridotto apporto O₂, infezioni, danno chimico provoca rigonfiamento cellulare, degenerazione grassa.

Subiscono alterazioni molto spesso reversibili (in seguito al ripristino della situazione di normalità. Es. angina dove a differenza dell'infarto non c'è morte cellulare) ma alcune volte irreversibili (es. cirrosi epatica: inizialmente reversibile dopo anni di stimolo lesivo continuo diventa irreversibile).

Se lo stress che la colpisce va oltre la capacità di adattamento per intensità (danno acuto) o durata (danno cronico) si è in un punto di non ritorno ergo morte (infarto del miocardio se è di un grosso vaso può far necrotizzare anche l'80% del tessuto miocardico in pochi secondi). Può morire per apoptosi o per necrosi.

La cellula può rispondere in diversi modi a seconda di:

• Tipo di noxa patogena
• Intensità e durata
• Tipo e stato metabolico-funzionale della cellula (può rispondere in modi diversi a uno stesso stimolo a seconda del suo stato es: età ed una cellula specifica può tollerare un danno che un’altra cellula non è in grado di sopportare)

Prime alterazioni visibili

Rigonfiamento idropico o torbido. Organi più colpiti: quelli più sensibili alla deplezione di ATP; cuore, fegato, reni.

Un altro meccanismo di difesa della cellula è il meccanismo autofagico che fisiologicamente viene attivato nella cellula quando deve adattarsi a delle condizioni avverse sopravvivendo (come se si mettesse in una posizione di stand-by bloccando tutti i metabolismi e digerendo tutto ciò che gli serve aspettando il momento di riattivarsi, se la cellula non riesce a sopravvivere viene digerito il corpo necessario alla vita e si genera il vacuolo autofagico e poi il corpo residuo. Questo processo catabolico viene attivato di fronte a uno stimolo nocivo. Se l'autofagia non viene attivata o è attivata in modo anomalo in gruppi di neuroni può generare malattie come Alzheimer e SLA.

Possiamo identificare come stress acuto qualcosa che interessa la cellula per un tempo molto breve e interessa una risposta da pochi minuti dopo a 24h, (dopo di che è cronico). Inizialmente nello stress acuto si ha un aumento della sintesi di proteine dello shock termico (heat-shock proteins, HsP) la cellula subisce uno sbalzo di temperatura (identificate la prima volta per uno shock termico e da qui il nome), sono riconosciute in base al peso molecolare, appartengono alle chaperonine, partecipano al corretto ripiegamento strutturale delle proteine e al loro adeguato indirizzamento cellulare. Aumentano nelle varie condizioni di stress, riconoscono le proteine danneggiate, le riparano e le reindirizzano alla giusta locazione cellulare. Se questo meccanismo è impedito dal danno in questione tanto che non posso essere riutilizzate le HsP marcano queste proteine come danneggiate e verranno legate all'ubiquitina che le manda al proteasoma (dove verranno digerite). Quindi le HsP impediscono alla cellula di soccombere davanti a brevi periodi di stress impedendo che imbocchi la via del danno irreversibile (a patto che non superi il punto di non ritorno). Queste proteine “ubiquinate” si possono evidenziare nel citoplasma come inclusioni eosinofile (Corpi di Mallory negli epatociti e Corpi di Lewy nei neuroni).

Alterazioni cellulari

Le cellule hanno un aspetto dilatato, mitocondri e membrane del reticolo endoplasmatico sono anch'essi dilatati (riscontrabili al microscopio elettronico), le cellule osservate a fresco presentano granulosità diffusa nel citoplasma, probabilmente dovuta ad accumulo e condensazione di proteine. È il segno maggiormente di un danno ipossico. La cellula ha un danno iniziale alle pompe ioniche di membrana non ho ATP a causa del danno ipossico quindi entra sodio quindi entra H₂O, la cellula quindi si gonfia, è sempre un fenomeno reversibile nel momento in cui lo stimolo nocivo viene rimosso possono essere causate da: malnutrizione, cause tossiche e tossinfettive e colpiscono principalmente: rene, cuore, fegato che appaiono ingranditi tesi e con aspetto opaco. Il rigonfiamento idropico può essere l'anticamera della necrosi.

Variante o evoluzione del rigonfiamento idropico può essere la degenerazione vacuolare dove la cellula tenta di compartimentare tutto ciò che gli causa danno quindi la granulosità diffusa del citoplasma della cellula si organizza in vacuoli contenenti un materiale debolmente eosinofilo delimitati da membrana.

Stress cronico

Uno stress cronico perdura nella cellula ma non può essere tanto intenso da far morire la cellula ma consente modificazione adattative con lo scopo di facilitare la sopravvivenza cellulare, tali alterazioni sono reversibili alla rimozione dello stimolo.

Le cellule si possono adattare alla noxa patogena utilizzando tre normali risposte adattive fisiologiche:

• Aumento dell’attività cellulare
• Riduzione dell’attività cellulare
• Alterazione della morfologia e della differenziazione cellulare

Le modificazioni adattative allo stress cronico coinvolgono una modificazione del volume cellulare e della sua specializzazione comportando una ipertrofia, ipotrofia/atrofia. Oppure la cellula si adatta alterando il numero di cellule: ipoplasia o iperplasia. Si possono alterare anche gli stati differenziativi degli elementi cellulari presenti in un tessuto: metaplasia, displasia. Oppure si può creare un accumulo intracellulare di qualcosa che è la manifestazione del danno, es. la steatosi: accumulo di trigliceridi a livello epatico. Queste modificazioni sono adattamenti a uno stress cronico possibilmente dovuto a:

• Alterazione della quantità dei nutrienti (aumentato o diminuito apporto energetico o di O₂)
• Stimolazione diretta o indiretta di cellule da parte degli ormoni (risposta endometriale agli estrogeni)
• Attivazione di vari recettori posti sulla superficie cellulare (il segnale continua ad essere tradotto anche senza ligando)
• Sintesi di nuove proteine con alterazione del profilo proteico (produzione di collagene nella fibrosi)

Alterazioni del numero di cellule: iperplasia e ipertrofia

Iperplasia: è un aumento reversibile del numero di cellule presente in un organo dovuto a un aumento delle divisioni cellulari. Nel caso in cui le cellule siano in grado di replicare, quindi nel SNC non è possibile. Come nel caso dell'ipertrofia, alcune iperplasie vengono definite fisiologiche, altre patologiche, si verifica in situazioni di:

• Aumentata richiesta funzionale (mucosa uterina)
• Iperstimolazione ormonale (mucosa uterina)
• Danno cellulare persistente

I meccanismi che si attuano sono gli stessi che controllano la proliferazione cellulare, mediato quindi da: mitogeni, Gfs, dimensioni della popolazione cellulare ecc. (atrofia e apoptosi comprese). L'iperplasia è un suolo fertile per l'instaurarsi di fenomeni neoplastici, un'elevata proliferazione cellulare è sempre rischiosa per la possibilità di sfociare in tumore. (Dopo un ingrossamento di un organo non modificato il sistema potrebbe degenerare in una patologia neoplastica). L'effetto finale di ipertrofia ed iperplasia sono le stesse: organo ingrossato.

Ipertrofia: è l’aumento reversibile della dimensione della cellula tramite l'accumulo di componenti strutturali (Golgi, mitocondri), di solito finalizzata ad un aumento della capacità funzionale. La cellula aumenta le dimensioni (da non confondere però con il rigonfiamento idropico o con fenomeni di accumulo) qui aumenta il volume perché è stimolata a funzionare di più e meglio. Nell'ipertrofia, il contenuto di DNA/mg di proteina tissutale è diminuito. Si verifica in situazioni di: aumentata richiesta funzionale e stimolazione ormonale. Alcune ipertrofie possono essere fisiologiche (cuore sportivo) o patologiche (ipertensione), in entrambi i casi il cuore è ingrossato (ipertrofico) ma per motivazioni completamente diverse. Alla base di questo fenomeno c'è un'attivazione di geni specifici mediata da fattori di crescita, ormoni ecc., che potenziano la sintesi di date proteine che sono portate a funzionare meglio e di più.

Atrofia

Atrofia: la cellula si adatta riducendo la massa del suo citoplasma e la sua funzionalità, (si attua in un ambiente non adatto completamente alla sua sopravvivenza), limita così il suo fabbisogno energetico, non è la cellula in se ad aver subito il trauma. Alcune forme di atrofia vengono definite fisiologiche, ma più spesso il fenomeno assume connotati patologici:

• Ridotta richiesta funzionale (gesso)
• Mancanza di innervazione di un muscolo (nervo schiacciato)
• Ridotto apporto ematico (meno sangue, meno O₂, meno nutrienti)
• Insufficiente apporto nutrizionale
• Interruzione dei segnali trofici
• Alcune infiammazioni croniche (es: gastrite atrofica, celiachia)
• Invecchiamento (non è reversibile e non è una risposta adattiva, è un'involuzione delle attività cellulari)

L'atrofia è di maggiore entità nei tessuti non essenziali, come il tessuto adiposo (rispetto al cervello), istologicamente si nota una distruzione degli organuli (mitocondri) e delle proteine strutturali senza che avvenga la morte cellulare, aumenta la degradazione proteica (maggiori proteine inviate all'ubiquitina e quindi al proteasoma) e/o riduzione della sintesi. Si possono formare nella cellula autofagosomi o autofagolisosomi (vacuoli autofagici).

Autofagocitosi

Processo rapido ed attivo, bloccato dagli inibitori della sintesi proteica. Il materiale non digerito, ricco di lipidi (lipofuscina), si compatta in strutture ad elevata densità elettronica: corpi residui (caratteristica istologica delle cellule atrofiche che hanno una colorazione marroncina).

Metaplasia

Metaplasia: sostituzione di un tipo di cellula differenziata (epiteliale o mesenchimale) con un altro tipo di cellula differenziata (epitelio squamoso con epitelio colonnare) in grado di sopravvivere meglio in quelle determinate condizioni di stress. Le due cellule cambiate hanno specificità completamente diversa. È solitamente una risposta adattativa delle cellule ad uno stimolo cronico per sostituire cellule danneggiate con cellule che potrebbero sopportare meglio lo stress (non rimuovo lo stimolo dannoso quindi cambio tipo di cellula), migliora quindi la sopravvivenza in quella condizione. C'è un'alterazione della normale sequenza degli eventi differenziativi controllata dei geni omeotici (geni nell’embriogenesi). Non è un cambiamento a livello dei due tipi cellulari già differenziati ma delle cellule progenitrici (si mantiene nel tempo).

È indotta in un tessuto per infiammazione cronica (ad es. fumo, infezioni) o per anomala stimolazione della crescita (cicatrizzazione, iperstimolazione ormonale). Solitamente è un processo innocuo, spesso offre un vantaggio selettivo, può alterare la funzionalità di un organo (ad es. metaplasia squamosa dell'epitelio bronchiale) si associa ad un danno tissutale cronico (stimoli che portano alla metaplasia possono essere cancerogeni). Tipi di metaplasia:

• La metaplasia squamosa dell'epitelio bronchiale si verifica qualora lo stimolo del fumo non sia tolto poiché le cellule dell'epitelio respiratorio diventano cellule dell'epitelio squamoso, il tessuto sta meglio ma sono eliminate le ciglia e quindi la capacità di eliminare i microrganismi infettivi (tosse catarrosa).
• La metaplasia ghiandolare: metaplasia gastrica a livello dell'epitelio duodenale che assume la differenziazione di quello gastrico per ipersecrezione di acido gastrico. Costituisce la condizione necessaria all'insediamento di H.pylori nell'ulcera duodenale (90-95 % dei soggetti con ulcera duodenale presentano H.pylori) il duodeno quindi effettua una metaplasia plastica a livello duodenale, un pezzo di duodeno quindi diventa tessuto gastrico per sopportare meglio il pH acido.
• Un continuo stimolo del liquido gastrico nell'esofago per reflusso esofageo si ha a lungo andare una metaplasia dove le cellule secernenti muco nell'esofago distale (normalmente epitelio squamoso) a causa di una lesione dovuta a reflusso gastrico (chiamato esofago di Barrett).
• Metaplasia connettivale: tessuto osseo che si sviluppa in un'area dove si è verificato un trauma muscolare (callo osseo).
• Eterotopia embrionale: presenza di un tipo cellulare differenziato nell'ambito di un altro tessuto. Non si origina in risposta ad uno stimolo lesivo cronico ma costituisce un anormale posizionamento tissutale durante l'embriogenesi. Probabilmente causata da un'alterata espressione di geni omeotici (la cui funzione è quella di identificare le varie regioni dell'embrione durante l'embriogenesi).

Displasia

Displasia: proliferazione disordinata di cellule con variazioni della dimensione e forma del nucleo e da un'aumentata attività mitotica, che si verifica prevalentemente negli epiteli, è caratterizzato da:

• Variazioni di grandezza e forma delle cellule
• Ingrossamento, irregolarità, ipercromatismo dei nuclei (più colorati al microscopio)
• Mitosi abbondanti e localizzate non solo nello strato basale, ma non sono atipiche
• Non si verifica invasione della membrana basale
• Anarchia architetturale dell'epitelio: solitamente le cellule sono tutte disposte con un certo ordine, in un tessuto displasico le cellule non hanno a stessa dimensione e sono apparentemente messe a “casaccio”.

Tutte queste caratteristiche sono molto simili a quelle di un tessuto tumorale, le mitosi non atipiche e il non trapassamento della membrana basale ci indicano che siamo un passo prima dell'invasione.