Patologia primo parziale

ONCOGENI

Sono geni che promuovono la crescita autonoma della cellula cancerosa ed i loro prodotti sono detti oncoproteine. Sono stati

scoperti come pezzi di genoma virale che infettavano la cellula umana (dicitura in parte vera). Gli oncogeni derivano da

protooncogeni, che sono una famiglia di geni che regolano la sintesi di proteine che servono a far progredire la cellula lungo il ciclo

cellulare; la famiglia dei protooncogeni è molto conservata nelle diverse specie. Quando una cellula cresce solitamente riceve un

segnale mitotico (sulla superfice della cellula), solitamente c'è un ligando che lega un recettore di membrana che formando un

complesso attiva delle sezioni del DNA. I protooncogeni sono fattori che regolano una qualsiasi delle fasi tra il legame ligando

recettore e l'attivazione della crescita, permettono quindi di trasmettere un segnale di crescita (fattori di crescita, recettori

per fattori di crescita, fattori di trasduzione del segnale, proteine che regolano il DNA coinvolte nella trascrizione, proteine del

ciclo cellulare). L'oncogene è la controparte mutata di un protooncogene e partecipa a controllare la crescita di una cellula in

maniera anomala. Gli oncogeni mutano: la sequenza (qualità), la proteina ha una sequenza di aa diversa da quella di partenza,

l'espressione (quantità maggiore), la struttura è identica a quella normale ma è prodotta in quantità molto superiori. L'effetto

finale sarà una crescita spropositata della cellula che creerà una massa.

Gli oncogeni possono essere attivati in 4 modi diversi:

Attraverso una mutazione del prooncogene che diventa oncogene (spontanea o indotta), cambio la qualità della proteina

o prodotta. Esempio: Mutazione di Ras

Ras è una proteina che funziona da trasduttore del segnale (quando inattivo è attaccato alla membrana legato a GDP),

viene attivato in presenza di un segnale mitotico. Ha un recettore per un fattore di crescita che si attiva legandosi a

GTP, attiva a cascata una serie di eventi di trasduzione del segnale, si attiva una cascata di chinasi (perché lui è stato

fosforilato) che finirà sul DNA dove si formerà un fattore di trascrizione. Espone un numero finito di recettori. Per

spegnere il meccanismo contiene un’attività gtp-asica intrinseca, trasduce un segnale e stacca il gruppo fosfato che

aveva appena attaccato. Quando Ras diventa oncogene la possibilità di disattivare Ras è mancante. Fa in modo che la

cellula faccia finta di ricevere un segnale mitotico di attivazione dei fattori di trascrizione, attiva costitutivamente un

segnale promitotico mettendo una mutazione puntiforme in un luogo strategico.

Traslocazione cromosomica: spostamento di un pezzo di cromosoma ad un altro (modifica la qualità o la quantità).

o Esempio: Traslocazione di MYC nel linfoma di Burkitt (linfoma dei linfociti T, modifica la quantità).

Per la qualità di proteina abbiamo Abl (spesso presente nella leucemia mieloide cronica) codifica per proteine per

trasduzione del segnale, dotate di attività tirosin-chinasica. L'attività tirosin-chinasica di Abl è normalmente sotto il

controllo di domini regolatori negativi. Anche Abl ha un attività fisiologica di autospegnimento. In soggetti leucemici c'è

una traslocazione di Abl nei cromosomi tra il 9(abl) e il 22(bcr), quello che succede sul cromosoma 22 viene chiamato

cromosoma filadelfia che ha ancora abl ibridato con bcr ma perde la facoltà di autospegnimento di Abl. Questa

mutazione sola non causa la malattia ma molti linfociti mi possono portare ad avere un altro fenomeno mutageno. Anche

legando un ATP bcr-Abl ha un segnale continuo, sono stati creati dei imatinib-mesilato che si sostituisce all'atp.

Inibisce infatti l'attività tirosin-chinasica di BCR/ABL bloccando il sito di legame con ATP, impiegato quindi in leucemia

mieloide cronica.

Per la quantità di proteina abbiamo sempre una traslocazione ma è diverso il protoncogene che si sposta, mYc presente

nel linfoma di burkitt. Abbiamo i cromosomi 8 e 14. Myc è contenuto nella parte finale dell'8 che nella traslocazione si

va a posizionare nella fine del 14 vicino al gene che codifica per le catene pesanti delle immonoglobuline. Quando si

attiva quella parte le immonoglobuline hanno promotori molto forti quindi quando viene trascritta la parte del 14 con le

immonoglobuline viene trascritta anche myc per i linfociti B senza che serva. Aumento la disponibilità di myc e quindi ho

la proliferazione di un clone di linfociti B.

Amplificazione genica (quantità), ci sono più copie dello stesso gene

o Nell'amplificazione di N-MYC nei neuroblastomi umani ci sono delle regioni nei cromosomi definite HSR che si colorano

e sono amplificate, quindi se sono nella regione dove c'è myc ho una trascrizione di myc di oltre 700 volte, le troviamo

nel microcitoma polmonare, nel tumore di Wilms e nell'epatoblastoma. In un terzo dei cancri mammari e ovarici è

presente amplificazione del gene erb-B che codifica una proteina simile al recettore per EGF.

Infezione virale (quantità): cancerogenesi virale

o Un virus che può essere associato ad un tumore nell'uomo. Diversamente da quanto accade negli animali l'associazione

tra virus e tumore è molto debole: solo per pochi virus a DNA e qualche retrovirus a RNA. L'eziologia virale di alcuni

tumori degli animali è nota da molti anni (leucemia e sarcomi nel pollo, tumore mammario nel topo). Nei virus a RNA solo

quelli che sono definiti retrovirus quindi che possiedono una fase del loro ciclo vitale a DNA hanno proprietà

oncogeniche. Hanno un una doppia copia di un filamento di RNA (a singola catena) retrotrascritto dalla trascrittasi

inversa e si integra nel genoma (provirus) in fase S e l'infezione è permanente. Non portano a morte la cellula.

Il genoma di un virus a RNA è fatto da tre gruppi genici:

gag (codifica pe antigeni della superfice virale)

- pol (codifica per la trascrittasi inversa)

- env (codifica per le glicoproteine dell'involucro)

- U3 e U5 che contengono elementi regolatori della trascrizione virale e poi ci sono due parti R che sono sequenze

-

ripetute terminali. Quando c'è l'integrazione nella cellula ospite c'è la duplicazione delle sequenze U e vengono

trasfromate in long terminal repeats (LTR) che hanno una fortissima capacità di controllare la trascrizione dei geni

virali.

In base al meccanismo con cui si inserisce nella cellula ospite e quindi dove si posizionano le LTR abbiamo retrovirus:

• a trasformazione lenta: producono il tumore inserendo il loro genoma a monte di un protoncogene della cellula

ospite (mutagenesi inserzionale). Si integra nel genoma umano casualmente se si posiziona in prossimità di un

protoncogene cellulare, quando vengono trascritti i geni con le sequenze LTR aumenta l'espressione del protoncogene

cellulare. Il fatto che io sia infettata da questo virus e che sviluppi un tumore è un evento casuale che potrebbe

metterci molto a mostrarsi (deve inserirsi in prossimità del protoncogene), c'è quindi un lungo periodo di latenza (molti

mesi).

• a trasformazione veloce: possiedono un oncogene integrato nel genoma virale (posseggono i v-onc) molto efficienti

nella trasformazione neoplastica. V-onc è omologo, mutato ed iperattivo di un gene implicato nella proliferazione

cellulare (leucemia, sarcoma acuto del roditore e degli uccelli). Quando infetta la cellula viene inserito il v-onc nel

genoma, c'è la perdita di uno dei geni virali, il virus non è più in grado di replicare, coinfezione. Nonostante sia casuale

come il lento funziona rapidamente in tutte le cellule infettate indipendentemente dalla posizione di inserzione del virus

(policlonali). Il gag rimane ma pol ed env diventano v-onc vicino le sequenze LTR.

• virus umani HTLV-I, HTLV-II: Human T cells Leukemia virus type i (HLTV I): associato a linfoma/leucemia dei

linfociti T, forma tumorale sporadica ad eccezione di zone endemiche dei Caraibi e del Giappone.

Nel loro genoma è presente una particolare regione PX che contiene i geni per alcune proteine tra le quali Tax. Quando

infetta il genoma umano riesce ad avere un meccanismo di cancerogenesi perché inficia una marea di oncosoppressori,

infetta i linfociti t ed è come se inibisse p53. Non si ha più un controllo inibitorio della proliferazione, si forma un clone

di linfociti T e si aumenta quindi la probabilità di avere una mutazione.

Virus a DNA

Questi virus si integrano direttamente nel genoma della cellula ospite (l'integrazione non deve avere una specifica posizione). Il

destino della cellula ospite è variabile:

cellula permissiva: permettono al virus di completare il ciclo replicativo, la portano quindi alla lisi cellulare ma mai al

o tumore perché la cellula viene lisata

cellule non permissive: nell'integrazione, parte dei geni virali (quelli per la replicazione) vengono persi ed ha una forma

o latente per anni, non riescono a finire il ciclo replicativo (pericoloso per la possibile mutazione in cellula tumorale.

Vengono espressi sono i geni precoci: proteine virali che legano proteine cellulari.

Le principali proteine che vengono inficiate (vengono legate ed inattivate) in una cellula non permissiva sono gli oncosoppressori

(p53 e Rb), questo sistema è stato provato per l'HPV, EBV, HBV.

Papilloma Virus (HPV)

HPV nell'uomo induce lesioni benigne nell'epitelio squamoso (anomalie dermatologiche cutanee: verruche, condilomi accuminati

(verruche genitali: vulva, cervice uterina, pene, regione perianale) papillomi laringei). Occasionalmente il papilloma virus in

particolare i condiolomi accuminati e i papillomi laringei vanno incontro a trasformazione maligna in carcinoma a cellule squamose.

Alcuni ceppi dell'HPV: HPV-16 e HPV-18, sono state trovate nel 75-100% dei tumori cervicali intraepiteliali e nel carcinoma

invasino della cervice uterina (l'infezione pregressa con HPV alza la probabilità di avere un tumore).

In questo caso:

genoma di HPV è integrato in genoma cellule ospiti

- HPV (16 e 18) possiedono E6 ed E7, proteine che hanno capacità di sequestrare e inattivare gli oncosoppressori tra cui

- p53, Rb e p21 (regola cilcina D e cdk4). Bloccano quindi l'apoptosi e rimuovono i freni a proliferazione cellulare.

Ovviamente sono richieste altre mutazioni.

Virus di Epstein Barr (EB virus)

E’ stato correlato al linfoma di Burkitt, ai linfomi in soggetti immunodepressi, il morbo di Hodgkin e il carcinoma nasofaringeo.

L'EBV appartiene alla famiglia degli Herpes virus, l'infezione primaria è nelle cellule dell'orofaringe ed è simile alla mononucleosi,

oppure può infettare i linfociti B che dopo infezione hanno genoma virale circolarizzato e amplificato (episoma), le proteine virali

inibiscono l’apoptosi e stimolano proliferazione linfociti B.