Patologia generale: prima parte

Fisiopatologia dell'aterosclerosi

Classi di lipoproteine

Le lipoproteine sono classificate sulla base della loro densità in cinque classi principali (più una addizionale).

• Chilomicroni, originano nell’intestino e servono per il trasporto dei trigliceridi esogeni.
• VLDL, lipoproteine a densità molto bassa, originano nel fegato e servono per il trasporto dei lipidi endogeni sintetizzati in questo organo.
• IDL, lipoproteine a densità intermedia, derivano dal metabolismo delle VLDL e anch’esse servono al trasporto dei lipidi endogeni e del colesterolo.
• LDL, lipoproteine a densità bassa.
• HDL, lipoproteine a densità alta, originano dall’intestino e dal fegato e assolvono alla funzione di trasporto del colesterolo tra i vari tipi di lipoproteine e dai tessuti periferici al fegato.

Classe addizionale: Albumina veicolante gli acidi grassi non esterificati.

Struttura delle lipoproteine

Le lipoproteine sono particelle sferiche formate da centinaia di molecole lipidiche e proteiche. Pur essendo visibili solo al microscopio elettronico, le lipoproteine di dimensioni maggiori (chilomicroni) se presenti ad alte concentrazioni, possono conferire al plasma un aspetto torbido e lattescente.

Componente lipidica: I lipidi più importanti delle lipoproteine sono colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi. Trigliceridi e colesterolo esterificato sono lipidi non polari (insolubili in acqua) facenti parte della parte centrale delle lipoproteine. Fosfolipidi e piccole quote di colesterolo non esterificato (anfiprotici, ossia solubili sia in acqua che nei lipidi) coprono la superficie della micella lipidica.

Componente proteica: Sulla superficie della micella lipidica si trovano le apolipoproteine, un’addizionale interfaccia fra lipidi e ambiente plasmatico, che rivestono un ruolo chiave nel trasporto dei lipidi e nel metabolismo delle lipoproteine. Inoltre, sono fondamentali nella stabilizzazione della molecola lipoproteica.

Apolipoproteine

Forniscono stabilità strutturale alle lipoproteine e determinano il destino metabolico dei grassi che veicolano. Sono classificate in ordine alfabetico arbitrario e sulla base della classe di lipoproteine cui sono associate.

Le Apo A: Si ritrovano soprattutto nelle HDL. Apo AI e apo AII sono sintetizzate nell’intestino tenue e nel fegato.

• Apo AI (circa l’80% delle HDL) rivestono un ruolo chiave nel mantenerne l’integrità, tanto che la loro assenza non consente la produzione di HDL; attivano la lecitina: colesterolo aciltransferasi (LCAT), che esterifica il colesterolo libero plasmatico. I loro livelli plasmatici (colesterolo “buono” legato alle HDL) correlano inversamente con il rischio di patologie cardiovascolari. Pazienti con deficienza di apo AI sviluppano precocemente patologie cardiovascolari e aterosclerosi.
• Apo AII è la seconda proteina delle HDL: La sua funzione non è ancora ben definita anche se sembra che rivesta un ruolo importante per l’integrità della HDL.
• Apo AIV, componente minore delle HDL e dei chilomicroni, attiva la LCAT, sintetizzata nell’intestino.

Le Apo B: Ne esistono due forme: ApoB100 e ApoB48.

• Apo B100 è l’apolipoproteina più rappresentata nelle VLDL (30%), LDL (60%) e LDL (95%). Ha un peso molecolare di 545kDa ed è sintetizzata esclusivamente dal fegato. È essenziale per l’assemblaggio e la secrezione delle VLDL da parte del fegato e costituisce il ligando per la rimozione delle LDL dal loro recettore. Il recettore delle LDL è una proteina di superficie che internalizza le lipoproteine contenenti apo B100 e apo E, ma non apo B48.
• Apo B48 è sintetizzata dagli enterociti dove è essenziale per l’assemblaggio e la secrezione dei chilomicroni. Apo B48 è codificata dallo stesso gene di Apo B100 ma una citidina deaminasi presente solo nell’enterocita cambia una citicina in uridina nella base 6666 dell’MRNA di ApoB100 producendo un codone nonsenso che interrompe la traduzione circa al 48% rispetto ad ApoB100.

Le Apo C: Sintetizzate dagli epatociti, sono presenti in tutte le lipoproteine (solo in traccia nelle LDL). Ognuna ha un diverso ruolo metabolico ma tutte inibiscono la rimozione dei chilomicroni e dei residui di VLDL da parte del fegato.

• Apo CI: Non sono descritte né super espressione né sotto espressione di Apo CI nell’uomo.
• Apo CII: Attivano la lipoproteinlipasi periferica che idrolizza chilomicroni e VLDL: il loro difetto genetico comporta una grave ipertrigliceridemia.
• Apo CIII: Inibiscono la lipoproteinlipasi periferica: il loro difetto accelera la demolizione dei trigliceridi delle VLDL.

Le Apo E: Sintetizzate principalmente dagli epatociti ma anche da altre cellule (macrofagi, neuroni e cellule gliali), mediano la captazione delle LDL e proteine ad esse correlate da parte del fegato da parte dei recettori delle LDL e proteine ad esse correlate. Ne esistono tre isoforme con diversa distribuzione:

• Apo E2 (12%)
• Apo E3 (75%)
• Apo E4 (13%)

Apo E2 lega il recettore delle LDL con minore affinità rispetto ad apo E3 o E4. Individui omozigoti per Apo E2 sviluppano iperlipidemia di tipo III (dislipoproteinemia). Assenza di Apo E causa aumento dei livelli di chilomicroni e VLDL, e aterosclerosi precoce.

Trasporto dei lipidi

Si distinguono due vie di trasporto dei lipidi nel sangue:

• Via esogena: Seguita dai lipidi alimentari -> Trigliceridi e colesterolo derivanti dal colesterolo vanno all’intestino, chilomicroni, possiedono ApoB48, AI, AII, AIV. In circolo i chilomicroni acquistano le Apo C: CII è molto importante perché è un cofattore della lipoproteinlipasi, si trova sulle cellule endoteliali dei vari tessuti e idrolizza i TG contenuti nei chilomicroni (lipolisi del chilomicrone). Questi sono idrolizzati ad acidi gassi, una parte va diretta al tessuto adiposo e al muscolo, una parte viene trasportata dall’albumina e captata dal fegato. I chilomicroni durante la lipolisi diminuiscono di volume, i fosfolipidi e le apolipoproteine vanno alle HDL, queste cedono Apo E al chilomicrone residuo (chilomicrone Remnant). Viene captato dal fegato che ha recettori per le Apo E, qui i chilomicroni Remnant vengono fusi con i lisosomi e le proteine ed i lipidi contenuti vengono degradati da lipasi e proteasi.
• Via endogena: Seguita dai lipidi endogeni -> Il fegato mette in circolo le VLDL ricche di trigliceridi, in circolo le VLDL vanno incontro a modificazioni simili a quelle del chilomicrone. Cioè sono private dei TG ad opera della LPL degli epiteli extraepatici. Si originano così le IDL: queste scambiano con le HDL Apo C-Colesterolo libero mentre ricevono esteri del colesterolo. Il 50% delle IDL viene catturato dal fegato mediante recettori che legano ApoE e ApoB100, il restante 50% continua a circolare, perde Apo E e si originano così le LDL: dotate di ApoB100 e con nucleo costituito da esteri del colesterolo. Le LDL restano a lungo in circolo perché le Apo B100 hanno minore affinità per i recettori B ed E, alla fine si legano ai recettori su fegato ed altri organi quali surrene, ovaio, muscoli, rene. Questi sono i tessuti che hanno maggior necessità di colesterolo.

Alterazione del metabolismo delle lipoproteine

Oltre il 50% delle patologie cardiovascolari è imputabile ad anomalie dei livelli plasmatici e del metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine. Le lipoproteine sono complessi macromolecolari che veicolano nel plasma lipidi plasmatici (colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi). Alcune patologie cardiovascolari a insorgenza giovanile sono dovute a mutazioni a carico dei geni implicati nel metabolismo delle lipoproteine. Peraltro, la maggior parte di queste è imputabile ad altre cause: vita sedentaria, peso eccessivo, diete ad alto contenuto in grassi totali e soprattutto in grassi saturi, sulla base di un assetto genetico solo lievemente alterato.

Le dislipoproteinemie possono essere suddivise in 3 classi:

• Dislipoproteinemie dovute a difetti genetici singoli
• Dislipoproteinemie di origine poligenica
• Dislipoproteinemie secondarie

Dislipoproteinemie

Per dislipoproteinemie o iperlipoproteinemia si intende l’alterazione della quantità di grassi o lipidi normalmente presenti nel sangue. Segni clinici comuni delle dislipidemie: Xantomi (depositi di grasso nel tessuto sottocutaneo, localizzati a livello tendineo, soprattutto gomiti o in sede parapalpebrale (detti xantelasmi).

Tipo I – Chilomicronemie

• Dovute a ridotta rimozione dei chilomicroni che si mantengono in circolo anche dopo 24-48 ore.
• Provocata da 2 diversi difetti genetici: deficit di lipasi lipoproteica extraepatica o da un deficit di Apo C-II, cofattore obbligatorio per la LPL. Tali difetti sono ereditari, autosomici recessivi.
• Iperlipoproteinemie di raro riscontro che compaiono nell’infanzia.
• Sintomatologia: dolore addominale, pancreatite. Se i TG superano i 2000-4000 mg/dl possono comparire xantomi eruttivi.
• Decorso clinico solitamente benigno senza complicanze vascolari.
• Diagnosi: Presenza di xantomi e coliche addominali; presenza di chilomicroni nel siero a digiuno. La colesterolemia è normale; i TG sono notevolmente aumentati. Solitamente il fenotipo I scompare dopo una dieta priva di grassi.

Tipo II – Ipercolesterolemie

Sono dovute ad aumento delle LDL che provoca un incremento della colesterolemia. Si esprimono con fenotipo IIa e può essere primitivo o secondario.

• Primitivo: Dovuto ad alterazioni geniche ereditarie, a cause ambientali (dieta) o entrambi i fattori.
• Secondario: Provocato da diverse malattie tra cui l’ipotiroidismo.

Al tipo II appartiene l’ipercolesterolemia familiare -> Malattia ereditaria trasmessa in modo dominante che comporta una riduzione dei recettori per Apo B ed E, è una delle malattie Mendeliane più frequenti in cui si ha mutazione del gene che del recettore delle LDL coinvolto nel trasporto e nel metabolismo del colesterolo. Tale gene si trova sul cromosoma 19 e sono state identificate più di 150 mutazioni. L’ipercolesterolemia è presente fin dalla nascita, con livelli di colesterolo aumentati di 2 o 3 volte.

La malattia può essere in forma eterozigote o omozigote:

• Eterozigoti: Hanno solo il 50% dei recettori alterati. Ciò comporta la comparsa di aterosclerosi precoce, formazione di xantomi tendinei, cardiopatia ischemica. I livelli di colesterolo sono tra i 300-400 mg/dl.
• Omozigoti: Non hanno recettori normali. La situazione è molto grave; questi soggetti presentano sintomi più precoci e più gravi rispetto agli eterozigoti. Si riscontrano xantomi della cute dei tendini e della cornea fin dalla giovane età. Le lesioni aterosclerotiche sono estremamente precoci: I livelli di colesterolo sono intorno ai 500-600 mg/dl. Sono soggetti che raramente superano la terza decade. In generale la deposizione lipidica nell’apparato cardiovascolare colpisce: cuore, aorta, coronarie, arterie del SNC, arterie degli arti, arterie renali.

Ipercolesterolemia poligenica -> Molto più diffusa della forma familiare, i livelli di colesterolo sono compresi fra 200 e 300 mg/dl. Non sono presenti xantomi ma vi è ugualmente forte incidenza di malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Questo tipo di ipercolesterolemia è estremamente legata ad una dieta molto ricca di colesterolo e di acidi grassi saturi. Inoltre, si suppone la ridotta produzione di recettori per le LDL; il tutto si risolve in una diminuzione del loro catabolismo e in un aumento della loro concentrazione nel sangue.

Tipo III – Iperlipoproteinemia

Si ha aumento contemporaneo di colesterolo e di trigliceridi, presenza di xantomi cutanei e sottocutanei, un alto rischio di malattia aterosclerotica e inoltre si ha un difetto nel passaggio da LDL a VLDL e un accumulo in circolo di chilomicroni remnants.

Aterosclerosi

Gruppo di affezioni che hanno in comune l’ispessimento e la perdita di elasticità della parete arteriosa.

• Aterosclerosi -> Ateroma
• Sclerosi calcifica mediale di Monckeberg
• Arteriosclerosi (ialina, iperplastica).

Aterosclerosi: Affezione delle arterie muscolari di grande e medio calibro (coronarie, carotidi, femorali) e delle arterie elastiche (aorta, iliache). L’aterosclerosi è caratterizzata da un’alterazione della tonaca intima arteriosa, dovuta all’accumulo di lipidi, carboidrati complessi, tessuto fibroso e cellule ematiche, associata ad alterazioni della tonaca media -> Stenosi e/o occlusioni arteriose, aneurismi.

Ateroma: Placca fibro-grassosa rilevata situata nell’intima vasale, dotata di centro lipidico (colesterolo) con cappa fibrosa. Nel punto in cui è presente una placca aterosclerotica e all’interno di un’arteria coronaria si è formato un coagulo o un trombo, il quale ha occluso il vaso sanguigno. Alcuni trombi si dissolvono prima di aver provocato danni, ma possono anche causare problemi in altro modo, ossia stimolando la crescita della placca.

Fattori di rischio

• Iper-lipidemie
• Ipertensione
• Diabete
• Fumo di sigaretta

Colesterolo

Valori normali: 140-220 milligrammi per decilitro di sangue.

Colesterolo HDL, Valori normali: 35-95 mg/dL. È il cosiddetto colesterolo “buono”, poiché la sua presenza ostacola la comparsa di arteriosclerosi. Una diminuzione rispetto ai valori normali rappresenta in primo luogo un indice di rischio per l'arteriosclerosi. Può inoltre essere il segnale di cirrosi epatica, diabete, dieta scorretta carente di nutrienti, alterazioni della funzionalità epatica, infezioni gravi. Un aumento dell'HDL è un ottimo segno: il colesterolo "buono" protegge dal rischio di arteriosclerosi e quindi di infarto (oltre il valore di 55 mg/dL i rischi sono molto bassi).

Colesterolo LDL, Valori normali: 70-180 mg/dL. È il cosiddetto colesterolo "cattivo", la cui presenza costituisce un indice di rischio per arteriosclerosi e infarto. Una diminuzione rispetto ai valori normali rappresenta un segno positivo, perché significa che il rischio di arteriosclerosi è molto basso. Un aumento rispetto ai valori normali esprime un alto rischio di andare incontro all'arteriosclerosi.

Diabete

Glicemia

Concentrazione del glucosio nel sangue. Mantenuta costantemente entro limiti precisi (55-90 mg/dL). Si ritiene normale la glicemia fino al valore di 110 mg/dL, i valori compresi fra 110 e 125 definiscono la condizione di alterata glicemia a digiuno (IFG). La diagnosi di Diabete è certa con un valore di 200 mg/dL, rilevato in qualunque momento della giornata o due ore dopo un carico di glucosio. Il glucosio circolante è disponibile per i tessuti che possono utilizzarlo a scopi metabolici o di riserva. In presenza di scarso O₂ viene utilizzato per la glicolisi anaerobia. In presenza di O₂ viene utilizzato per il ciclo di Krebs.

Ormoni che hanno il compito di regolare la glicemia:

• Insulina: Ormone che riduce il contenuto ematico di glucosio – ipoglicemizzante.
• Glucagone, Adrenalina, Cortisolo, GH: Ormoni che innalzano la concentrazione di glucosio ematico – iperglicemizzanti - Contro-insulinici.

Tessuti insulino-dipendenti: Necessitano dell’insulina affinché il glucosio entri nelle cellule. Questi sono: il tessuto muscolare scheletrico; il tessuto cardiaco; il tessuto adiposo. Questi due tipi cellulari costituiscono nell’insieme circa i 2/3 della massa corporea. L’ingresso di glucosio dipende esclusivamente dalle sue concentrazioni extra ed intracellulari. Questi sono: il tessuto epatico; il SNC; l’epitelio della midollare del surrene; l’epitelio intestinale e i globuli rossi.

Effetti biologici dell’insulina:

• Stimola il trasporto di glucosio all’interno delle cellule insulino-dipendenti.
• Stimola la sintesi di glicogeno e l’inibizione della glicogenolisi.
• Stimola la sintesi proteica.
• Stimola l’ingresso di K e Mg all’interno delle cellule dei tessuti insulino-dipendenti.
• Stimola la lipogenolisi (promuove la conversione del glucosio in acidi grassi).
• Inibisce la lipolisi, la sintesi dei corpi chetonici, la gluconeogenesi.

L’epidemiologia del diabete – Prevalenza

Secondo la European Association for the Study of Diabetes (EASD) ed il WHO, la prevalenza di diabete è in costante aumento nel mondo (dai 135 milioni nel 1995 ai 300 previsti nel 2025). In Italia, le stime dell’Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare parlano di circa 2 milioni di soggetti diabetici (l’8% degli uomini ed il 6% delle donne) nell’anno 2000. Recentemente, i dati di alcuni studi, tra cui in particolare quello di Pilotto et al. (Italian Heart Journal 2004), hanno tuttavia suggerito che tali stime potrebbero essere corrette significativamente verso l’alto. È stato osservato, infatti, che quasi la metà dei diabetici non è al corrente del proprio stato (sebbene tale quota scenda tra gli anziani). Di conseguenza, le stime attualmente più accreditate parlano di 3 milioni di diabetici (di cui un milione non sa ancora di esserlo).

L’epidemiologia del diabete – Incidenza

L’aumento di incidenza interessa i giovani e non gli anziani, e sembra essere collegato all’aumento di stili di vita non salutari in questa fascia di età (in particolare, il sovrappeso e l’ipertensione). I dati del Registro sul Diabete di Tipo I, pubblicati lo scorso dicembre da Carli et al. (Diabetes Care 2004), indicano un aumento dell’incidenza del 3.6% annuo nel periodo 1990-99. Similmente, i dati dell’Istituto Auxologico Italiano (2001, Franco Angeli Editore), indicano un’età sempre minore di incidenza del diabete di tipo II.

Suscettibilità genetica

Rimane da chiarire il tipo di eredità alla base della suscettibilità genetica a sviluppare il DM di tipo I. Soltanto il 5-10% dei figli di genitori affetti da diabete di tipo I sviluppa la malattia.