Patologia generale - la trasduzione del segnale TGF-beta

Trasduzione del segnale TGF β

Il TGFβ ha due recettori (I e II) con cui interagisce, dotati di attività serin treonin chinasica. Il recettore attivo fosforila sia il proprio dominio che il dominio SMAD. Il recettore di tipo I si lega a due molecole di TGFβ. Quando si ha l'interazione, il recettore I si avvicina al II e c'è un processo di autofosforilazione. Succede che il recettore è in grado di fosforilare la proteina SMAD 1 e 2 che sono in grado di favorire la fosforilazione di SMAD 4 con formazione di un complesso (FAST-SMAD1-SMAD4) che transita nella membrana nucleare che, associandosi alla proteina fast, favorisce la trascrizione di determinati geni.

Attività e funzione del TGF β

Il TGFβ ha attività inibente sulla proliferazione cellulare e favorisce la sintesi di costituenti della matrice extracellulare. Per la maggior parte delle cellule epiteliali e dei leucociti, agisce come inibitore della crescita. La perdita dei recettori TGFβ si verifica nei tumori umani e garantisce una proliferazione delle cellule tumorali. Se si perde questo recettore si perde la possibilità di dare come risposta la crescita cellulare.

Effetti su diversi tipi cellulari

Per altri tipi cellulari, come cellule muscolari e fibroblasti, a basse concentrazioni è indirettamente mitogenico (stimola queste cellule ad andare in mitosi) perché favorisce l'espressione dei PDGF. Ad alte concentrazioni, inibisce le mitosi perché inibisce PDGF. Importante come agente fibrogenetico, favorisce la chemiotassi dei fibroblasti e facilita la persistenza delle fibre collagene, quindi è importante nelle ferite.

Inibizione del ciclo cellulare

Dal punto di vista dell'inibizione, si può vedere che il ciclo cellulare è inibito perché TGFβ iporegola l'espressione del protoncogene c-myc (impedisce l'entrata della cellula nella fase S). Blocca la sintesi delle cicline d1 e a e delle chinasi ciclino dipendenti cdk2 e 4. Attiva i geni che codificano per gli inibitori delle chinasi ciclino dipendenti, in particolare attiva i geni che sintetizzano per p21 e p27 che impediscono la progressione cellulare (pagg. 334, 335, 325, 327).

Ridotta sensibilità nei tumori

La ridotta o mancata sensibilità delle cellule di numerosi tumori all'azione inibitoria del TGFβ è fondamentale sia nella trasformazione che nella progressione neoplastica. Ad esempio, nella leucemia mieloide si può avere una ridotta o mancata espressione di recettori per TGFβ. In molti linfomi T e carcinoma del colon si ha mutazione genica che codifica per recettori non efficienti. Possono esserci mutazioni dei geni SMAD oppure può esserci un'azione bloccante sui TGFβ esercitata da proteine virali come HPV6 o E1A.