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TRASDUZIONE DEL SEGNALE TGF β
Il TGFβ ha due recettori (I e II) con cui interagisce dotati di attività serin treonin chinasica. Il recettore attivo fosforila sia il proprio dominio che il dominio SMAD. Il recettore di tipo I si lega a due molecole di TGFβ. Quando si ha l'interazione, il recettore I si avvicina al II e c'è un processo di autofosforilazione. Succede che il recettore è in grado di fosforilare la proteina SMAD 1 e 2, che sono in grado di favorire la fosforilazione di SMAD 4 con formazione di un complesso (FAST-SMAD1-SMAD4) che transita nella membrana nucleare. Associandosi alla proteina FAST, favorisce la trascrizione di determinati geni. Il TGFβ ha attività inibente sulla proliferazione cellulare e favorisce la sintesi di costituenti della matrice extracellulare. Per la maggior parte delle cellule epiteliali e dei leucociti, agisce come inibitore della crescita. La perdita dei recettori TGF si verifica nei tumori umani e garantisce...una β proliferazione delle cellule tumorali. Se si perde questo recettore si perde la possibilità di dare come risposta la crescita cellulare. Per altri tipi cellulari come cell muscolari e fibroblasti a basse concentrazioni è indirettamente mitogenico (stimola queste cellule ad andare in mitosi) perché favorisce l'espressione dei PDGF. Ad alte concentrazioni inibisce le mitosi perché inibisce PDGF. Importante come agente fibrogenetico favorisce la chemiotassi dei fibroblasti e facilita la persistenza delle fibre collagene quindi è importante nelle ferite. Dal punto di vista dell'inibizione si può vedere che il ciclo cell è inibito perché TGF iporegola l'espressione protoncogene c-myc (impedisce l'entrata della cellula nella fase S). Blocca la sintesi delle cicline d1 e a e delle chinasi ciclino dipendenti cdk2 e 4. Attiva i geni che codificano per gli inibitori delle chinasi ciclino dipendenti.
particolare attiva i geni che sintetizzano per p21 e p27 che impediscono la progressione cellulare (pagg. 334, 335, 325, 327). La ridotta o mancata sensibilità delle cellule di numerosi tumori all'azione inibitoria del TGFβ è fondamentale sia nella trasformazione che nella progressione neoplastica. Ad esempio, nella leucemia mieloide si può avere una ridotta o mancata espressione di recettori per genica che codificano per recettori TGF. In molti linfomi T e carcinoma del colon si ha mutazione β. Non efficienti. Possono esserci mutazione dei geni SMAD oppure può esserci un'azione bloccante sul TGF esercitata da proteine virali come HPV6 o E1A. β Lo inibisce nella fase S perché inibisce la ciclina D. Può aumentare l'inibitore p27 che diminuisce cdk2.
PROLIFERAZIONE CELLULARE (pag 321)
- sulla membrana cellulare -> Legame tra un fattore di crescita ed il suo specifico recettore
- del fattore di crescita che, a sua volta,
Attivazione transitoria e limitata del recettore diverse proteine di trasduzione del segnale sul versante intracellulare della membrana citoplasmatica ->3) trasdotto al nucleo nel citosol attraverso i secondi messaggeri ->Trasmissione del segnale by Salvo 1054) che innescano la trascrizione del Induzione e attivazione dei fattori nucleari di regolazione DNA5) che si traduce, come evento conclusivo, Entrata e progressione della cellula nel ciclo cellulare nella divisione cellulare.
I recettori hanno la capacità di interagire con i ligandi e danno una risposta enzimatica intracellulare. Vi sono vari tipi di recettori per i fattori di crescita di derivazione epidermica (EGFR) o i recettori per l'insulina (ISR) hanno dei domini ricchi in cisteina. Poi ci sono i fattori IG like che sono simili alle immunoglobuline (fattore di crescita neuronale). Recettori con attività chinasica intrinseca, recettori privi di attività catalitica intrinseca, recettori legati alle proteine.
G-recettori degli ormoni steroidei Recettori con attività tirosin chinasicaintrinseca • Presentano un: - dominio extracellulare per il legame con il ligando - regione transmembrana - dominio citosolico con attività tirosin-chinasica o serin/treonin-chinasica. • I GFs (growth factors) inducono la dimerizzazione stabile dei recettori - La dimerizzazione è seguita dalla autofosforilazione dei recettori, un processo in cui una molecola del recettore fosforila l'altra - La fosforilazione del recettore crea siti di legame per proteine citosoliche con domini SH2 (srchomology2) • Le proteine comprendono: - proteine con dominio SH2 - diverse proteine adattatrici che accoppiano il recettore alla via di trasduzione di ras - componenti della via della fosfoinositide 3-chinasi (PI-3-chinasi) - la fosfolipasi C-g della via di trasduzione della protein chinasi C - membri della famiglia di tirosinchinasi src • Collettivamente, questi quattro sistemi producono una cascata di risposte che conduce, in ultima analisi,La cellula adentrare in fase S del ciclo cellulare.
La proteina ras è una proteina G molto
by Salvo 106
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