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DISPLASIE SCHELETRICHE
Scoliosi (10%), pseudoartrosi (2%)
ANOMALIE CARDIOVASCOLARI (2%)
GENE NF1
Gene oncosoppressore (braccio lungo del cromosoma 17 in vicinanza del gene che codifica per il Nerve Growth Factor)
Prodotto del gene: NEUROFIBROMINA
Regola negativamente il circuito di trasduzione del segnale Ras-Raf/MAPK (che a sua volta attiva la proliferazione cellulare) svolgendo quindi un ruolo di "soppressione tumorale"
La neurofibromatosi 1 è causata da mutazioni puntiformi del gene NF1 (nell'80% dei casi sono inattivanti: proteina tronca non funzionante)
La perdita di diverse funzioni della neurofibromina ne giustifica effetti pleiotropici, che includono:
- Difetti cognitivi
- Displasie scheletriche e cardiache
- Predisposizione allo sviluppo di neoplasie: neurofibromi, gliomi, astrocitomi, leucemia mielomonocitica, feocromocitoma
Cascata di eventi genomici che portano alla tumorigenesi nella NF1:
LOH (loss of heterozigosity) a carico degli alleli NF1 sufficiente per la comparsa
degenerare in neurofibrosarcomi, una forma di tumore maligno. La diagnosi di neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) può essere fatta se sono presenti uno o più dei seguenti criteri: 1. Sei o più macchie café-au-lait sulla pelle, con un diametro superiore a 5 mm nei bambini prepuberi e superiore a 15 mm dopo la pubertà. 2. Due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme. 3. Presenza di lentiggini ascellari o inguinali. 4. Presenza di noduli pigmentati nell'iride (noduli di Lisch). 5. Presenza di una lesione ossea caratteristica, come la displasia dello sfenoide o l'assottigliamento della corticale delle ossa lunghe, con o senza pseudoartrosi. 6. Presenza di un parente di primo grado (genitore, fratello o figlio) con diagnosi confermata di NF1 secondo questi criteri. I neurofibromi si localizzano nella cute o nel tessuto sottocutaneo lungo il decorso dei nervi periferici. Sono costituiti da tessuto derivato dal tessuto nervoso e tessuto fibroso, che è ricco di collagene e reticulina. Si verifica una proliferazione anomala delle cellule di Schwann. In alcuni casi, i singoli neurofibromi possono degenerare in neurofibrosarcomi, una forma di tumore maligno.presentarsiin soggetti non affetti da NeurofibromatosiMACCHIE CAFE’-AU-LAITMacchie iperpigmentate benigne della cute.Forma ovoidale, colore uniforme, contorni dentellati,aspetto piattoEccessivo deposito di melanina nello stratobasale dell’epidermideCirca il 10% della popolazione generale nepossiede una o dueLENTIGGINI (Freckling)-Localizzate in regioni del corpo in cui la cute è soggetta a aumentodella temperatura, scarsa esposizione alla luce-Presenza di sudore(ascelle, zona inguinale, parte inferioredelle mammelle, collo, palpebre)-Lentiggini dovute ad esposizione al sole: efelidiNODULI di LISCH (Sakurai-Lisch)(Nevi a livello dell’iride)IPERPLASIA DEI MELANOCITI-Piccoli rilievi sulla superficie dell’iride dai contorni ben definiti, regolari, nonvascolarizzati,-Colore: dal giallo al marrone-In genere bilaterali. L’incidenza cresce gradualmente dalla nascita (quando in genere sonoassenti) sino a raggiungere il 50% a 5 anni, 75% a 15 anni e 95-100%
a 30 anni-I melanociti dei noduli di Lisch appaiono più grandi dei melanociti normali dell'iride-Cellule simili a fibroblasti e mastcellule(ricordano la popolazione cellulare del neurofibroma)-Mostrano caratteristiche delle cellule di Schwann(vescicole di pinocitosi lungo la superficie interna della membrana plasmatica ed una membrana basale discontinua), e dei melanociti(melanosomi):comune origine embrionale dalla cresta neuraleIPERPIGMENTAZIONE DEI NEUROFIBROMI PLESSIFORMI-L'iperpigmentazione cutanea può rappresentare una prima indicazione di un neurofibroma plessiforme profondo-Cellule di Schwann che sintetizzano melanina o coesistenza di lesioni melanocitiche-Le cellule di Schwann possono trasformarsi in melanociti in particolari condizioni (endotelina 3)MELANOMI ED NF1-OCCHIO (melanoma uveale)-CUTE-LEPTOMENINGI-MUCOSECOMPLICANZE DELLA NF1DETURPAMENTO FISICO-Neurofibromi cutanei estesi, scoliosi-Dimensioni abnormi di un braccio o di una gambaDISABILITÀ
NELL'APPRENDIMENTO ANOMALIE DELLA TESTA-
Circonferenza della testa molto ampia (raramente da idrocefalo)
GLIOMA OTTICO
DIFETTI CONGENITI DELLE OSSA-
Assenza congenita della parete orbitale
Curvature anomale di tibia e fibula
IPERTENSIONE-
Stenosi dell'arteria renale
Feocromocitoma
COMPLICANZE RARE DELLA NF1-
Comparsa precoce o tardiva della pubertà
Problemi nella crescita delle ossa
Ritardo mentale
Epilessia
Neoplasie maligne più frequenti (cervello, nervi periferici, polmoni, mammella, stomaco)
Neoplasie del cervello (oltre al neuroma del nervo acustico ed al glioma del nervo ottico)
Occlusioni cerebrovascolari
Prurito
Effetti ormonali
NEUROFIBROMATOSI 2 (Neurofibromatosi acustica bilaterale)-
Tumori multipli a livello dei nervi cranici e spinali
Lesioni a livello cerebrale e spinale
La perdita di udito inizia intorno ai 10-20 anni di età ed è generalmente il primo sintomo della malattia
Prodotto del gene NF2 (oncosoppressore): MERLINA
(schwannomina)NEUROFIBROMATOSI TIPO 2(caso clinico)-Schwannomi del nervo ottico e del nervo vestibolare-Neurofibromatosi cutanea-Cataratta bilaterale-Ipoacusia secondaria a danno del nervo acustico-Meningioma-Schwannoma, ependimomao astrocitoma di basso grado
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