Patologia generale - la neurofibromatosi

Neurofibromatosi

Storia e definizioni

Wart Man, Johann Gottfried Rheinhard, 1793, Histoire Naturelle, Buffon’s girl, Human Monsters, Des Monstres et Prodiges, Buch der Natur, Ambroise Paré, 1585, Conrad von Magenberg, 1475, Elephant man, Proteus, Von Recklinghausen (1833-1910).

Caratteristiche

Malattia genetica multistemica caratterizzata da neurofibromi lungo il decorso dei nervi a livello cutaneo o più raramente viscerale. Manifestazioni caratteristiche a carico di tessuto osseo e cute.

Phakomatosis

Macchie pigmentate cutanee.

Tipi di neurofibromatosi

• Neurofibromatosi tipo 1 o periferica (NF1, Von Recklinghausen)
• Neurofibromatosi tipo 2 o centrale

Caratterizzate da abnorme proliferazione di cellule che derivano dalla cresta neurale.

Neurofibromatosi tipo I

• Macchie cutanee café-au-lait che prediligono tronco ed arti (90%)
• Lentigginosità ascellare o inguinale (freckling) (50%)
• Noduli di Lisch, proliferazioni benigne dell’iride (60%)
• Neurofibromi, danni da compressione meccanica di nervi o vasi (50%)
• Disturbi nell’apprendimento, mancanza di coordinazione visuo-spaziale, deficit di attenzione (40-60%)
• Ritardo mentale (2-3%)
• Epilessia (4%)
• Neoplasie del sistema nervoso centrale: glioma ottico (25%), astrocitoma (10%)
• Displasie scheletriche: scoliosi (10%), pseudoartrosi (2%)
• Anomalie cardiovascolari (2%)

Gene NF1

Il gene oncosoppressore NF1 si trova sul braccio lungo del cromosoma 17, in vicinanza del gene che codifica per il Nerve Growth Factor. Il prodotto del gene, la neurofibromina, regola negativamente il circuito di trasduzione del segnale Ras-Raf/MAPK, svolgendo un ruolo di "soppressione tumorale".

Causa e conseguenze

La neurofibromatosi 1 è causata da mutazioni puntiformi del gene NF1 (nell’80% dei casi sono inattivanti: proteina tronca non funzionante). La perdita di diverse funzioni della neurofibromina giustifica effetti pleiotropici, che includono:

• Difetti cognitivi
• Displasie scheletriche e cardiache
• Predisposizione allo sviluppo di neoplasie: neurofibromi, gliomi, astrocitomi, leucemia mielomonocitica, feocromocitoma

Cascata di eventi genomici

La cascata di eventi genomici che porta alla tumorigenesi nella NF1 include:

• LOH (loss of heterozigosity) a carico degli alleli NF1, sufficiente per la comparsa dei neurofibromi
• Successive mutazioni a carico del gene oncosoppressore TP53 e del protoncogene RAS che portano alla comparsa di neoplasie maligne (neurofibrosarcomi)

Diagnosi

• Sei o più macchie café-au-lait sulla pelle, di diametro > 5 mm negli individui prepuberi e > 15 mm dopo la pubertà
• Due o più neurofibromi di ogni tipo