Patologia generale e clinica - Appunti

Prof. Rita Carini

carini@med.unipmn.it

Prima lezione

L’esame è composto da 20 domande di Patologia, 10 di Immunologia e 15 di Microbiologia. Il tempo a disposizione è 1 ora.

Patologia generale

La patologia generale è una scienza multidisciplinare. Le varie discipline che costituiscono la patologia generale hanno un denominatore comune: ci chiediamo il perché e il come si produce l’evento patologico. Quindi la patologia generale è divisa in 2 branche:

• Eziologia, studia le cause che hanno comportato l’inizio della malattia, l’inizio dell'evento patologico, studia il perché si è prodotta la malattia.
• Patogenesi, studia tutti quei meccanismi che determinano la produzione delle malattie, meccanismi delle patologie.

La fisiologia e la patologia sono 2 cardini della scienza medica. Con la fisiologia si studia la condizione di normalità, la condizione fisiologica del nostro organismo. Con la patologia si studiano le cause e i meccanismi per cui questo stato fisiologico si altera e insorge la malattia. La patologia generale è una scienza che nel corso del tempo ha spostato la sua attenzione dall’organismo verso i processi patologici elementari che non vuol dire più semplici ma più complessi.

Per capire quali sono le cause e i meccanismi con cui il nostro organismo si altera dobbiamo capire cos’è lo stato di salute. Il nostro organismo è sempre sollecitato da condizioni interne ed esterne che tendono ad alterare il nostro stato di benessere/salute con sollecitazioni potenzialmente negative. La definizione corretta dello stato di salute.

Il concetto biologico di salute

Claude Bernard nell’800 ha definito il concetto biologico di salute: il nostro organismo può mantenersi in vita grazie alla capacità del nostro organismo di mantenere fissi/costanti i suoi parametri a prescindere da condizioni esterne che tendono a modificarlo. Nel 900 è stato modificato il concetto di omeostasi: si è capito che questo non è vero per l’intero organismo ma per i singoli organi, tessuti, cellule e sono loro a mantenere costanti i nostri parametri.

Per esempio, la regolazione del PH (il PH nei liquidi extracellulari deve essere 7,4 e variazioni cellulari hanno effetti negativi devastanti; ad esempio, una deviazione verso l’acidosi o l’alcalosi può causare coma nei pazienti diabetici proprio perché il tessuto nervoso è il più sensibile all’alterazione delle variazioni del PH), la termoregolazione, la febbre (è una variazione interna della temperatura dovuta a meccanismi endogeni e non esogeni, è un meccanismo protettivo infatti è dovuta all’attivazione del meccanismo del processo infiammatorio ed è un evento protettivo perché molti microorganismi sono sensibili a temperature elevate e una strategia protettiva attivata dal nostro organismo è quella di aumentare la temperatura; infatti, dopo un po’ di tempo la febbre diminuisce da sola però il tessuto nervoso, sensibile alle alte temperature, può subire danni permanenti in caso di temperature elevatissime oltre i 40°C). Lo stato di malattia è una perturbazione persistente dei sistemi omeostatici. Alterazione di uno o più funzioni.

Quindi concetto di omeostasi = meccanismi atti a mantenere costante l’organismo sia da un punto di vista funzionale che costitutivo.

Adattamento

Altro concetto importante è quello dell’adattamento = in particolari condizioni alcuni individui sani possono presentare alcuni parametri variati/diversi da quelli della popolazione generale. Ad esempio, le cellule muscolari striate che presentano un aumento di volume nell’atleta è un nuovo equilibrio omeostatico raggiunto da determinati individui sollecitati da una situazione cronica, quindi si crea un nuovo livello della condizione omeostatica. Altro esempio chi vive ad altissime altezze a causa di una diminuita concentrazione dell’aria ha l’aumento di numero di GR nel sangue che determinerà anche delle alterazioni, sindrome di MONGE causata dall’aumento della viscosità del sangue per l’aumento dei GR.

Possiamo enunciare il concetto biologico di salute = la salute corrisponde al fatto che tutti i parametri organici devono coincidere con i valori standard della popolazione sana, i parametri devono essere controllati e di qui l’importanza della medicina preventiva che ha il compito di accertare che i nostri parametri organici devono corrispondere ai parametri della generazione sana. Perché una persona possa essere considerata sana deve avere tutti i parametri organici standard e questi vengono controllati con degli esami.

Definizione di salute secondo l'OMS

Dalla Costituzione della Organizzazione Mondiale della Sanità (O.M.S.): “la salute è uno stato di benessere fisico, mentale e sociale completo e non la semplice assenza di malattia. Il godimento dello standard di salute più elevato che si possa conseguire è uno dei diritti fondamentali di ogni essere umano...”

La salute non è una condizione statica ma dinamica, continuamente minata da fattori esterni.

Cause endogene di malattia

Le cause endogene di malattia sono dovute sempre a mutazioni del DNA che sono alterazioni stabili e irreversibili del nostro patrimonio genetico e a seconda se queste alterazioni/mutazioni coinvolgono le cellule germinali, l’effetto sarà una malattia genetica, cioè una malattia che si introduce nella progenie. Se coinvolgono cellule somatiche, le mutazioni potranno produrre la morte della cellula o la trasformazione tumorale.

Non tutte le malattie genetiche sono congenite (cioè si presentano sin dalla nascita), alcune possono non essere di origine genetica come le malformazioni fetali dovute ad effetti patogeni del virus, alcune possono non presentarsi. Una malattia genetica può essere famigliare, vuol dire che la malattia deriva dai genitori, oppure può essere ereditaria, cioè che la malattia può essere trasmessa ai figli. Le malattie cromosomiche sono malattie che sono determinate da alterazioni profonde del genoma con variazioni strutturali o numeriche dei cromosomi.

Cause esogene di malattia

Le cause esogene di malattia sono malattie dovute ad agenti esterni: fisici (come ad esempio esposizione all’energia elettrica), chimici e biologici.

Uno stesso agente eziologico può indurre malattia attraverso meccanismi patogenetici diversi. Allo stesso modo fattori eziologici possono indurre malattia attraverso gli stessi meccanismi patogenici. Quando una malattia ha delle cause sconosciute, l’unico modo di interferire è studiarne il suo sviluppo e cercare di bloccare i meccanismi di danno. Ad esempio, nel caso del diabete, la distruzione delle cellule Beta del pancreas che producono insulina, possono essere ricompensate facendo terapia insulinica che blocca lo sviluppo letale della malattia.

Lo stato di malattia è uno stato in cui accade una perturbazione persistente dell’omeostasi originale di uno o più organi e perturbazione persistente di una o più funzioni organiche. Il nostro organismo reagisce e tende circa a ripristinare lo stato di salubre reattività dell’organismo (=stato di sofferenza). A seguito di ciò possono succedere 3 cose: può essere ripristinata l’omeostasi originale/lo stato di salute, quando vengono alterate in maniera irreversibile delle funzioni vitali del nostro organismo, l’esito finale è la morte. C’è anche una possibilità di una condizione intermedia: l’alterazione irreversibile rimane ma non è a livello di organi vitali, e però gli consentono il mantenimento in vita (ad esempio paziente paralizzato, diabetico).

Malattia asintomatica e conclamata

Lo stato di malattia è uno stato dinamico e a volte lo stato di malattia può non essere avvertito dal paziente (illness=malattia associata alla sofferenza, disease= malattia non associata alla sofferenza). I sintomi sono tutti quei segni soggettivi e oggettivi dello stato di malattia. Grazie all’esame di questi sintomi possiamo formulare la diagnosi che è l’identificazione della malattia in base ai sintomi. La prognosi è la previsione della durata e dell’esito della malattia.

Classificazione generale delle malattie

• Topografico (identifica la zona del corpo che è alterata dalla malattia)
• Anatomico (identifica l’organo colpito dalla malattia, cardiaca)
• Funzionale (identifica la funzione alterata dalla malattia, ad es. malattie psichiche, metaboliche, respiratorie)
• Patologico (sottolineata la patologia caratteristica di quella malattia, malattie oncologiche, degenerative, come l’Alzheimer)
• Eziologico (identifica la causa della malattia, malattie virali, infettive, avvelenamenti)
• Epidemiologico (si indentificano malattie che colpiscono determinate gruppi di persone che sono in determinati gruppi di persone, malattie lavorative, stagionali)

Seconda lezione

Le basi genetiche di malattia

Le mutazioni genetiche sono cause endogene di malattia. Il DNA è continuamente modificato da condizioni che ne alterano la struttura. Fortunatamente esistono gli enzimi di riparazione del DNA che sono in grado di riparare queste modificazioni. Un’alterazione del genoma diventa un’alterazione irreversibile e trasmissibile (mutazione) quando l’alterazione del DNA viene trasmessa dalla cellula madre alla cellula figlia prima di poter essere separata. A questo punto l’alterazione diventa stabile e il genoma viene accettato come buono ma è alterato. Questo può avvenire quando il numero delle alterazioni nel genoma eccede la capacità degli enzimi di riparazione di riparare le alterazioni.

Le mutazioni possono prodursi nelle cellule germinali (gameti) effetti se si accumulano delle mutazioni gli effetti delle mutazioni non saranno nel portatore delle alterazioni ma nella sua progenie. Queste alterazioni possono produrre aborto arresto dello sviluppo embrionale o possono produrre una malattia genetica che presto o tardi si manifesterà nel bambino nato. Le mutazioni possono avvenire anche sulle cellule somatiche e gli effetti in questo caso si vedranno sul portatore e si vedranno immediatamente. Gli effetti possono essere tre: nessun effetto, se si muta il gene che non produce una proteina funzionale, se si mutano proteine fondamentali per la vita di una cellula morte della cellula stessa, trasformazione tumorale i geni coinvolti nella trasformazione tumorale sono i geni che controllano la proliferazione cellulare e il differenziamento delle cellule.

Tipi di mutazioni genetiche

Dipendono dal numero di nucleotidi coinvolti:

• Aberrazioni cromosomiche (se sono coinvolte dalle decina di migliaia di PB) la sequenza di DNA coinvolta può essere estesa e può essere visualizzata con tecniche citologiche. Sono le uniche mutazioni visualizzabili.
• Mutazioni puntiformi (riguardano poche PB) non sono rilevabili con analisi morfologiche.

Cause delle mutazioni genetiche

Errori nella duplicazione o riparazione del DNA: Il genoma può mutare anche soltanto per cause endogene, cioè per errori durante la duplicazione, riparazione e ricombinazione del DNA. La mutazione per sostituzione vuol dire che viene inserita una base invece di un’altra; si parla di mutazione per transizione quando viene inserita una base dello stesso tipo; mutazione per transversione inserimento di basi diverse. Cos’è che favorisce l’inserimento casuale di una base sbagliata? È favorita dalla presenza dei tautomeri rari delle basi: forme chimiche rare delle basi classiche, presenti in una percentuale del 5% e caratterizzate da una distribuzione degli atomi di idrogeno leggermente diversa dalla base normale.

Il legame tra due basi avviene tramite i punti di idrogeno. Se i tautomeri hanno una distribuzione degli atomi di idrogeno diversi, favorisce errori con inserimento delle basi sbagliate, favorisce le mutazioni per sostituzione: inserimento di una base sbagliata. L’effetto: si modifica la tripletta, il DNA è ridondante: più triplette codificano per lo stesso amminoacido. Quindi l’effetto della mutazione è silente quando si produce una tripletta che codifica per lo stesso amminoacido. Si parla di mutazione missenso quando si produce una tripletta che codifica per un amminoacido diverso dall’originale.

La mutazione missenso può essere: conservativa o non conservativa. La mutazione conservativa porta all’inserimento di un amminoacido diverso ma con caratteristiche chimico-fisiche simili a quello originale, l’effetto sulla proteina sarà nullo. La mutazione non conservativa riguarda la formazione di una tripletta che codifica per un amminoacido con caratteristiche fisico-chimiche diverse dall’originale, la proteina assumerà una struttura tridimensionale alterata e presenterà una funzionalità alterata rispetto al normale. Mutazione per inserzione o delezione dei nucleotidi è una mutazione puntiforme che può avvenire per errori.

In questo caso succede che viene, per errore, inserimento/perdita di uno o più nucleotidi nel filamento che si sta producendo, il DNA avrà delle basi in meno o in più. Questo errore è favorito dalla presenza di sequenze ripetute di basi. Questa mutazione è molto pericolosa perché il DNA si altera tutto, slittamento del codice per inserimento o delezione di un numero che non è multiplo di 3 di basi.

Errori durante la meiosi

Altra possibilità di errore è l’inserimento o la perdita di sequenze abbastanza estese di genoma. Questo può avvenire per errori durante il fenomeno del crossing over dove lo scambio avviene tra sequenze nucleotidiche omologhe. Il fenomeno del crossing over diseguale è favorito dalla presenza di sequenze ripetute di basi e comporta l’inserimento o la perdita di frammenti di genoma in più o in meno. Le anomalie numeriche del cariotipo avvengono per errori durante le prime divisioni mitotiche o meiotiche e sono correlate con l’aumento dell’età materna. Sopra i 35 anni un bambino su 600 può nascere con un cromosoma 21 in più.

Effetto di agenti mutageni esogeni

• Fisici: radiazioni ionizzanti = delezione dei cromosomi cioè perdita del frammento di un cromosoma, inserzioni di frammento che viene perso e così va ad attaccare in un altro cromosoma, inversioni cioè lo stesso frammento si può inserire ma in maniera invertita, radiazioni eccitanti = hanno un’energia molto inferiore, fusione fotochimica di due basi vicine che provocheranno delle mutazioni per slittamento.
• Chimici: molti agenti chimici dotati di maggiore reattività possono interagire con il DNA provocandone un’alterazione strutturale che genererà delle mutazioni o per slittamento o per inserimento di una base sbagliata. Mutazioni per sostituzione: radicali liberi/agenti ossidanti; alchilanti, sostanze che legano un pezzo della loro molecola al genoma. Ci sono delle sostanze (come la proflavina) che si legano tutte intere e che determinano uno slittamento del codice nel punto in cui si lega.

Effetti delle mutazioni: le malattie genetiche

Gli effetti delle mutazioni possono essere a livello del genoma, a livello del prodotto proteico e a livello degli effetti sull’organismo e sui tessuti in generale.

Anemia falciforme

Mutazione puntiforme nella catena beta dell’Hb, solo il codone 6 è interessato. Quindi si ha una mutazione per transversione del codone 6 della catena beta dell’Hb, l’effetto è un solo amminoacido mutato. Al posto dell’acido glutammico si inserisce l’amminoacido valina. Questa è una mutazione missenso non conservativa in cui l’amminoacido inserito è diverso e ha caratteristiche fisico-chimiche diverse dall’amminoacido originale. Infatti l’acido glutammico è solubile in acqua idrofilo. La valina è idrofoba. Altro problema, questo amminoacido ha una posizione superficiale sulla molecola dell’Hb. Il problema avviene a livello del circolo capillare quando l’Hb rilascia l’ossigeno. L’emoglobina deossigenata rimane solubile nell’ambiente del citoplasma. Nel caso dell’emoglobina s dei pazienti affetti dall’anemia falciforme, la presenza idrofoba diminuisce l’assottiglità dell’Hb nel citoplasma che tende ad aggregarsi con altre molecole di Hb, formando delle strutture fibrillari tenute insieme da legami idrofobi grazie alla presenza dell’amminoacido. Quindi l’emoglobina non è più solubile ma tende a fibrillarsi che precipitano nel GR dandogli l’aspetto a falcio. Conseguenza, i GR sono più suscettibili all’emolisi, i GR hanno un’emivita molto più bassa quindi basso numero dei GR e sono anche meno deformabili.

Malattie metaboliche

(Succede nel caso in cui un gene mutato codifichi per una proteina che appartiene ad una via metabolica) una via metabolica ha la funzione di trasformare una sostanza che viene trasportata all’interno della cellula attraverso vari passaggi enzimatici. Abbiamo una proteina Ta che trasporta la molecola A all’interno della cellula. Viene poi trasformata in prodotti intermedi (B,C) fino a diventare il prodotto finale d. tutti gli enzimi se sono codificati da geni mutati possono subire delle alterazioni o non funzionare. Se è modificato il gene che modifica per il trasportatore della molecola succede che c’è un accumulo extracellulare della sostanza e nessuna produzione del prodotto finale essenziale per la vita della cellula stessa che andrà, in questo caso, incontro a morte. In altri casi può essere mutato un enzima, per esempio l’enzima...