Patologia Generale - Appunti

Appunti di patologia e fisiopatologia generale

Lezione 30/03 Scalabrino

Il processo riparativo significa una neosintesi di tessuto che inizia ai margini del danno (neoproduzione di tessuto che ha un inizio ed una fine). Altro problema è la tipologia del tessuto da ricostruire e la ricostruzione degli annessi cutanei (che rappresentano il grado della differenziazione). Gli annessi cutanei non sono riparabili e questo implica un grado di differenziazione minore. Rimane un tessuto connettivo aspecifico con molta matrice e poche cellule. Nonostante la sua aspecificità è molto facile produrlo. Nelle ustioni si osservano facilmente cheloidi che rappresentano cicatrici rialzate. Questi sono spesso l'inizio di una manifestazione neoplastica. I cheloidi non hanno unicamente origine dalle ustioni.

Le modificazioni indotte da radiazione possono essere o meno riparabili e non tutte le modificazioni danno luogo a patologia. L'energia delle radiazioni è in funzione del danno e della capacità di penetrare nei tessuti. L'effetto finale è comunque la somma degli effetti fisici e biologici. L'energia trasportata dalle radiazioni è proporzionale alla frequenza o alla velocità (corpuscolate). Si tratta quindi di un problema di penetrazione che causa danni a livelli differenti. Per preservare i danni da radiazione occorre avere un meccanismo di controllo per evitare cambiamenti del DNA. L'interessante è la tipologia del danno e la natura della riparazione. Il bersaglio più probabile all'interno della cellula è l'acqua poiché maggiormente rappresentata con la formazione di radicali liberi. Ciò che rende l'acqua particolare è la natura reattiva, la grande presenza nell'organismo e la sua fluidità. Vi sono sistemi aspecifici che consentono la protezione sia dai radicali reattivi dell'acqua che dall'ossigeno.

Lezione 16/04 Scalabrino – Danni DNA

I meccanismi riparatori possono essere specifici o essere sistemi inducibili. Il problema dei sistemi riparatori è la quantità del danno al DNA che rappresenta un fattore di induzione. Il problema è il riconoscimento del punto danneggiato, la sostituzione della base ed il riallacciamento. Un altro sistema prevede invece la sostituzione dell'intero nucleotide. Alcuni danni del DNA sono del tutto tollerabili con l'arresto del processo replicativo e riparazione del danno. La replicazione cellulare può essere possibile anche con piccoli danni del DNA (si può intendere come un equilibrio omeostatico). A volte anche i sistemi riparatori commettono errori con ulteriore perdita di tempo per la cellula (che viene fermata tramite particolari proteine che ne regolano il tempo di replicazione). Tra deaminazione e depurinazione non esiste differenza di gravità. La glicosilazione è di fondamentale importanza per la correttezza dell'identificazione del sito da riparare.

Lezione 20/04 Ferrero – Infiammazione

L'essudato è una raccolta di materiale solido o liquido che consegue a un processo infiammatorio (edema infiammatorio). L'essudato può raccogliersi in cavità preesistenti (sierose). In questo caso si hanno quindi pleuriti, pericarditi ecc. L'ascesso è un essudato purulento che si raccoglie in una cavità neoformata. L'essudato si distingue dal trasudato, che è una raccolta di liquido non infiammatorio (edema non infiammatorio). Una raccolta di questo tipo nel peritoneo si definisce come ascite. L'ascite si trova in pazienti con epatopatie (come la cirrosi). Nella cirrosi il connettivo neoformato altererà l'irrorazione epatica, che altera la funzione (alterazione della pressione colloide-osmotica dato da deficit di proteine). Con alterazione della vascolarizzazione si avrà una pressione aumentata a livello di vena porta. Con la raccolta di liquido presso le pleure si ha idrotorace; nel pericardio si ha idropericardio. Altre cavità sono la vaginale del testicolo e le cavità articolari. Nel caso dell'infiammazione si parla di pioperitoneo, piopleura ecc. quando si hanno fattori di pirogenicità.

Nel trasudato sono presenti poche proteine mentre nell'essudato, con i processi infiammatori che determinano aumento di permeabilità, si ha presenza di proteine (presenza > 2,5-3,5g). Le proteine plasmatiche (6,5-8g/dl). Il trasudato presenta proteine inferiori. Nell'essudato il pH è sempre inferiore a quello fisiologico intorno al 6; nell'essudato purulento il pH può arrivare anche a 4. Il pH acido è determinato dalla produzione di acido lattico da parte delle cellule fuoriuscite dal circolo. L'essudato dà positiva la prova di Rivalta: se in una soluzione di acido acetico si fa gocciolare un trasudato non si hanno reazioni; se si fa gocciolare un essudato si ha la formazione di una nubeola biancastra. Questo fenomeno deriva dalla formazione di proteine complesse che al di sotto di un pH isoelettrico (4,5), vanno a precipitare. Queste proteine sono in funzione dell'autolisi cellulare. In caso di raccolta di liquido si esegue per esempio una toracentesi per verificare la natura di tale liquido. Se le cellule residue necrotiche non vengono fagocitate si può avere la formazione di una fistola con possibile fuoriuscita. Soprattutto negli ascessi è difficile la risoluzione spontanea e si ha una formazione cronica. L'infiammazione più semplice è quella sierosa (localizzata in corrispondenza del flittene, che rappresenta la classica bolla dovuta all'ustione). Si potrebbe anche avere in corrispondenza delle sierose in una fase iniziale di polmonite. Un'infiammazione più complessa è la siero-fibrinosa caratteristica delle sierositi. Questa tipologia di infiammazione consente alla fibrina di creare ponti tra le due pleure che impediscono il regolare scorrimento dei foglietti. La fibrina in questo caso si organizza formando tessuto connettivo neo-formato. Si possono auscultare rumori di sfregamento. L'infiammazione fibrinosa prevede un grande aumento di permeabilità con fuoriuscita costante di fibrinogeno (sierositi secche) e formazione di ponti connettivali (sfregamenti). A livello cardiaco si parla di pericardio villoso. In genere la polmonite è un'infiammazione fibrinosa così come la difterite. Altra infiammazione è la cotonale che comporta l'accumulo di muco. L'essudato oltre che dalle cellule tipiche dell'infiammazione è composto da muco.

Altra infiammazione è quella purulenta che si presenta come un essudato ricco di pus. L'empiema è una forma ascessuale in cui non vi è comunicazione con l'esterno (empiema della cistifellea); il flemmone si verifica quando l'ascesso tende a diffondere tramite una fistola (tipico di zone muscolari). Nella formazione dell'ascesso sono implicati microrganismi piogeni. Il foruncolo è l'infiammazione purulenta di un bulbo pilifero tipico dello Staphilococco aureo. Nelle raccolte purulente si hanno raccolte di neutrofili tramite diapedesi. Si parla anche di ascessi metastatici. Il pus ha un pH estremamente basso a causa dei neutrofili. Nella regione dell'ascesso il materiale necrotico viene auto-digerito tramite liberazione di enzimi litici. Il pus è difficilmente evacuabile a differenza degli altri tipi di essudato. In caso di ascesso vi può essere unicamente un'asportazione chirurgica poiché con il drenaggio permane la membrana piogenica che farebbe riformare l'ascesso. L'ascesso cronico è tipico della tubercolosi (tipico ascesso freddo tubercolare). La formazione dell'essudato consente il passaggio di cellule ed il contenimento dell'infezione.

Le infezioni piogene sono portate dai cocchi, Escherichia coli ecc. Il colore verdastro del pus è dato dalla mieloperossidasi prodotta dai granulociti e dai monociti-macrofagi. Esistono ancora un'infiammazione emorragica che determina una lesione diretta dei vasi (infiammazione necrotica emorragica). Gli agenti sono il carbonchio, il vaiolo ed il tifo esantematico (necrosi dell'epitelio intestinale dopo 3 settimane. Placche de Peyer). L'ultimo tipo di infiammazione è quella allergica mediata dal grande rilascio di istamina con migrazione dei granulociti eosinofili. La polmonite più classica è quella provocata da pneumococco (polmonite lobare franca). La sua capsula è in grado di fissare il complemento e di far variare i glicopeptidi di membrana per eludere le difese specifiche. La parete cellulare ha funzione chemotattica e consente la produzione del PAF (oltre a funzioni pro-coagulanti). Le proteine sono la proteina A e la pneumolisina che induce la distruzione delle cellule polmonari (anche se non colpisce soltanto il polmone).

La prima localizzazione a livello polmonare consiste in una prima distruzione dell'endotelio con fuoriuscita dei globuli rossi (epatizzazione rossa). La fase successiva consiste nella fuoriuscita di neutrofili che iniziano a fagocitare i rossi e nella fuoriuscita di fibrina. Nella fase terza si ha epatizzazione grigia: dopo questa fase vi può essere una liberazione dell'alveolo oppure organizzazione della fibrina con la carnificazione polmonare. Quando c'è meno del 50% di emoglobina ossidata si ha cianosi. Nella fase di epatizzazione grigia vi è una stasi che aggrava lo stato di cianosi. Con la digestione del materiale vi è una ripresa del circolo. L'epatizzazione grigia è la fase seconda. Una via di scarico oltre che i linfatici può essere l'espettorato. L'epatizzazione gialla prevede la fibrinolisi. Dalla degradazione delle cellule ematiche si ha anche un'iperproduzione di acido urico con una gotta secondaria. La parete del pneumococco può essere liberata ed a livello endoteliale fa da chemotattico (la liberazione della parete avviene anche a seguito della fagocitosi). Anche la terapia antibiotica può liberare la capsula. La capsula richiama i neutrofili interagendo con la CD18. Con auscultazione si riescono a distinguere le varie fasi: nella prima fase si ha la crepitatio indux per l'arrivo di cellule; nell'ultima fase la crepitatio redux. L'infiammazione cronica è caratterizzata pochissimo dalla presenza di essudato. Nell'infiammazione cronica prevalgono i processi cellulari vasculo-essudativi. L'infiammazione acuta può trasformarsi in cronica. Nell'infiammazione cronica si trovano linfociti e plasmacellule ed in particolare macrofagi. Gli aspetti principali sono due: forma diffusa o interstiziale ed aspetto granulomatoso. La prima si ha in organi con molto parenchima (epatiti, nefriti ecc.).

Lezione 21/04 Ferrero – Granuloma - TBC

Un'altra manifestazione di riduzione della pressione oncotica è rappresentata dalla malnutrizione con accumulo di liquido in peritoneo. Un'alterazione del sistema cardiovascolare può provocare un aumento di permeabilità ed un mancato ritorno venoso. Altri edemi possono essere in realtà linfo-edemi per un mancato scarico linfatico. Si tratta in questi casi di edemi non infiammatori. Le infiammazioni croniche si chiamano istoflogosi (a differenza della angioflogosi con prevalenza di fenomeni vascolari) con una prevalenza all'accumulo di cellule. Tali infiammazioni hanno pochi fenomeni vascolari, assenza di granulociti; presenza di fenomeni produttivi ad esempio il macrofago che si può trasformare in cellule giganti. Queste cellule possono comprimere i vasi togliendo l'irrorazione. Oltre ai macrofagi sono presenti linfociti insieme a plasmacellule (perivasali). La guarigione prevede la sclerosi con sostituzione del tessuto con connettivo.

Le infiammazioni granulomatose sono croniche e presentano granulomi: i granulomi da corpo estraneo (agenti non viventi) e granulomi da agenti patogeni. Il corpo estraneo raccoglie intorno a sé una serie di macrofagi che si trasformano in cellule giganti (più nuclei). Alla periferia di questa raccolta di cellule vi possono essere i fibroblasti. Quando le cellule giganti non riescono a fagocitare può permanere materiale pseudo-digerito circoscritto da fibroblasti. Esiste anche un granuloma olio (oleoma) caratterizzato da una grande idrofobicità che rende difficoltosa la fagocitosi. Altra sostanza che causa granuloma è la paraffina. Le più importanti infezioni granulomatose sono quelle rappresentate dalla silice (silicosi). A livello alveolare la silice cristallina viene fagocitata dai macrofagi alveolari. Questo materiale fagocitato può essere drenato dal linfatico oppure permanere nel macrofago che viene ucciso. L'agente lesivo è l'acido silicico stesso che altera la membrana del vacuolo. Il processo viene complicato con l'intervento dei fibroblasti richiamati dai macrofagi tramite chemochine. La reazione fibroblastica porta alla formazione del filtr fibro-ialino con formazione del granuloma. Questo cresce per apposizione di cellule che può portare ad una compressione vasale. I granulomi silicatici tendono anche a confluire tra di loro. I fibroblasti possono organizzare il granuloma in maniera differente: si ha una silicosi anodulare con compromissione di più zone e maggiore gravità (malattia silicosi); si contrappone la silicosi anodulare. A seguito di questa fase (anodulare) si possono anche sviluppare tumori a seguito di una continua stimolazione. Queste malattie vengono chiamate pneumoconiosi. Oltre la silice vi è l'antrace, la barite, il ferro, carbonato di calcio, ematite (silicosi rossa), asbesto (amianto), berillio ecc. L'amianto a livello di mesotelio dà direttamente mesotelioma poiché non è presente attività macrofagica. Il granuloma va generalmente incontro ad una sclerosi.

L'altra tipologia di granuloma sono quelli da viventi. Vi sono quelli da macroparassiti, da protozoi e da miceti. A livello di questi granulomi sono presenti linfociti (granulomi immuni). Questi granulomi sono caratterizzati da un'area necrotica interna. La parte centrale è necrotica per la distruzione della cellula che ha fagocitato l'agente patogeno. Il granuloma tubercolare è causato da Mycobacterium Tuberculosis (il tipo umano è infettante per l'uomo, il tipo bovino viene trasmesso all'uomo tramite il latte). Il bovis non causa infezione polmonare: sintomi gastrointestinali e lupul vulgaris (da differenziare dal lupus eritematoso sistemico che è caratterizzato dell'eritema a farfalla ed è una patologia autoimmune). Il lupus vulgaris ha spesso localizzazione cutanea.

La parete cellulare del My. conferisce capacità di acido-resistenza. Le cere fanno da adiuvante di Freund intensificando la risposta immunitaria. L'acido ftiarico ed acido tubercolo-ostearico formano il fosfatide A che favorisce la trasformazione dei macrofagi (attivazione). Con l'inalazione dei bacilli si ha il richiamo di macrofagi che fagocitano i bacilli ma non riescono a digerirli. Il granuloma presenta macrofagi con nucleo allungato (cellule epitelioidi) molto in contatto con le cellule vicine. I macrofagi hanno subito un'evoluzione oltre alle cellule epitelioidi si formano anche cellule macrofagiche giganti: queste cellule hanno nuclei con distribuzione a corona o a ferro di cavallo. Queste cellule giganti si chiamano cellule di Langerans che sono esclusive del granuloma tubercolare. Tale disposizione nucleare si verifica a seguito della presenza di materiale non digerito (nelle cellule giganti dei tumori i nuclei sono disposti in maniera disordinata). Oltre alle cellule macrofagiche al tubercolo giovane si aggregano i linfociti e poi i fibroblasti (accrescimento centrifugo per apposizione). Oltre al tubercolo principale si possono formare tubercoli satelliti (a seguito della fuga del micobatterio). Più tubercoli possono fondersi a formare il tubercolo miliare (visibile ad occhio nudo) caratterizzato da una zona centrale gialla (necrosi caseosa). Nel caso di difese immunitarie deficitarie non si forma un vero tubercolo ma un tessuto di granulazione tubercolare. L'aspetto caseoso è dato dalla presenza di fibrina più lipidi causati da una lipofanerosi (evidenziazione dei lipidi post-mortale). La causa della necrosi è una reazione di tipo allergico ritardato. Il materiale caseoso può colliquare con fluidificazione di materiale necrotico. Da qui si ha la formazione dell'ascesso freddo tubercolare. L'evoluzione peggiore del tubercolo è il passaggio alla necrosi caseosa a necrosi colliquativa. In alternativa il tubercolo può essere sostituito da tessuto connettivo o una calcificazione del tubercolo (fosfato di calcio).

Un'altra lesione possibile sono le lesioni essudative (pleure). La diffusione del batterio è per via linfatica. Il complesso primario è un tubercolo più linfo-angite e linfo-adenite: i vasi linfatici risultano infiammati. Il complesso primario va facilmente incontro a guarigione spontanea. Anche il tubercolo obsoleto è difficile che si risvegli diffondendosi attraverso i vasi (tubercolosi miliare). Altra diffusione a livello polmonare è quella bronchiale. La localizzazione secondaria è nella pleura frequente nella tubercolosi infantile. Nella prima fase dell'infezione tubercolare si ha la fagocitosi del batterio però senza la distruzione del batterio (risposta aspecifica comune a tutti). Il My. ingerito dai macrofagi inizia a moltiplicarsi (10 per ogni macrofago). Nella fase II si ha la strada della simbiosi, siccome i macrofagi alveolari non sono in grado di tenere sotto controllo i batteri, vengono richiamati monociti. I monociti vengono richiamati dai fattori chemiotattici liberati dai macrofagi (la più importante chemochina è l'MCPI). Anche le frazioni del complemento C3a e C5a hanno funzione chemotattica. La risposta dei monociti avviene dai 7 ai 21 giorni. Lo stadio di simbiosi prevede che la quantità di macrofagi sia sufficiente. Nella fase III la risposta può essere tale da arrestare la proliferazione batterica con la reazione di sensibilità di tipo ritardato tramite linfociti T. Dal punto di vista istologico si identifica come necrosi caseosa. I linfociti attivano i macrofagi per l'attacco finale.