Patologia Generale - Appunti

LEZIONE 05/10 SCALABRINO - MITOCONDRI

I complessi della catena respiratoria sono complessi di montaggio derivati da diverse porzioni (genomi). I due genomi (mitocondriale e citoplasmatico), devono essere in contatto per garantirsi un controllo e la corretta produzione. La molecola proteica possiede una sequenza proteica che consente il trasporto a livello mitocondriale. A livello mitocondriale occorre superare due membrane tramite specifiche proteine trasportatrici (TIM e TOM). I sistemi di riparazione del DNA mitocondriale non sono così sviluppati come quelli citoplasmatici ma esistono. A livello di DNA mitocondriale si ha una grande presenza di ossigeno che rappresenta un grave agente mitogeno. Le mutazioni accadono con grandissima frequenza nel DNA mitocondriale anche a causa degli scarsi mezzi di controllo. Non avendo sequenze introniche e essendo DNA aploide, una mutazione porta immediatamente ad un riscontro che può essere più o meno compatibile con la vita del mitocondrio. Si

Informazioni sui mitocondri

I mitocondri sono organelli cellulari che svolgono un ruolo fondamentale nella produzione di energia all'interno delle cellule. Hanno informazioni necessarie alla sintesi proteica, anche se il genoma mitocondriale non provvede interamente alla sintesi proteica mitocondriale (integrazione con genoma nucleare).

I mitocondri possono avere sia forma che funzione differente. La catena respiratoria può, in entità più o meno grande, disaccoppiare la sintesi di ATP. Due grandi gruppi di mitocondri sono quelli del tessuto adiposo bruno rispetto a quelli atti strettamente alla produzione energetica.

Vi sono dei fattori che modulano la resa mitocondriale influendo sul 42%. Le malattie mitocondriali possono essere sia disturbi dei geni mitocondriali che dei geni nucleari a causa dell'integrazione dei due genomi.

Il mitocondrio può sia fungere da collegamento tra varie tappe di un sistema metabolico, oppure essere un integratore di processi che avvengono parzialmente nel citoplasma (come ad esempio la sintesi dell'eme).

Le malattie mitocondriali si manifestano quando si raggiunge con l'età una certa soglia, cioè...

come segnali di stimolo per aumentare la produzione di calore attraverso la termogenesi. La seconda parte della termogenesi è detta facoltativa, poiché la resa può essere aumentata o diminuita a seconda delle esigenze energetiche dell'organismo. Le patologie mitocondriali sono caratterizzate da un'alterazione del funzionamento dei mitocondri, che può influire sulla produzione di calore. Queste patologie possono manifestarsi in diversi modi e possono coinvolgere diversi organi. La segregazione dei mitocondri mutati avviene in maniera casuale, quindi alcune cellule possono presentare un'alta quota di mitocondri mutati, mentre altre ne possono essere prive. La presenza di diverse tipologie di proteine disaccoppianti nei mitocondri determina una diversa produzione di calore nei diversi tessuti. Queste proteine rappresentano dei marker tissutali specifici e possono influire sulla resa tissutale della termogenesi. Inoltre, il lavoro mitocondriale dipende dall'apporto di ossigeno, che può variare a seconda dell'organo considerato. In conclusione, le patologie mitocondriali presentano una doppia faccia, in quanto le catene metaboliche coinvolte non sono interamente localizzate nei mitocondri. La termogenesi è un processo fisiologico tipico dei mitocondri, ma può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la presenza di proteine disaccoppianti e l'apporto di ossigeno. Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo importante nella regolazione della termogenesi, stimolando la produzione di calore attraverso i mitocondri.particolarmente a livello miocardico ed un eccesso può portare danni al tessuto miocardico. La termogenesi fisiologica comprende anche la contrazione muscolare tonica (tonomuscolare) ed il battito cardiaco (in particolare si hanno i muscoli respiratori). Le mitocondriopatie sono quelle strettamente legate al DNA mitocondriale. La parte di mutazione del DNA mitocondriale sono circa 10 volte più elevate del DNA citoplasmatico a causa della grande presenza di ossigeno e dell'assenza di proteine istoniche (e sistemi riparatori meno efficienti). Il DNA mitocondriale è quasi interamente codificante. Con una classificazione genetica si evidenziano patologie mitocondriali e patologie nucleari (geni coinvolti nei mitocondri). Si tratta o di mutazioni puntiformi (ereditarie) o di delezioni. Il DNA mitocondriale si può dividere chiaramente nei prodotti. A parte il complesso II che è di itnera derivazione nucleare, gli altri complessi sono anche mitocondriali. Dopo la produzione,

Occorre assemblare correttamente i complessi della catena respiratoria. La maggioranza delle componenti dei complessi rimane comunque di origine nucleare e quindi si pone il problema di assemblaggio. In totale la catena respiratoria presenta più di 80 geni dei quali la maggior parte sono nucleari. La termogenesi obbligatoria è dipendente dal consumo di ATP (reazione esoergonica), legata al metabolismo basale. La soglia delle mitocondriopatie è dovuta ad una soglia caratterizzata dal numero di mitocondri affetti da mutazioni genetiche (percentuale dei mitocondri malati). Si parla di omeoplasmia quando tutti i mitocondri sono malati; eteroplasmia quando alcuni sono malati ed altri no. Il numero massimo di plasmidi del DNA mitocondriale è 10. I mitocondri si possono fondere per condividere mutalmente il DNA. Uno ione fondamentale per il metabolismo mitocondriale è il calcio (che deve essere per forza introdotto dall'esterno). Tutte le vie metaboliche sono calcio dipendenti.

Il calcio può entrare dipendentemente dai protoni o indipendentemente. Gli organi più colpiti dalle patologie mitocondriali sono cuore, muscoli ed SNC. Vi sono inoltre altri organi come orecchio, cute ecc. in cui non vi è l'effetto soglia. Il fegato è molto colpito dalle patologie mitocondriali pur essendo un tessuto stabile ed a basso consumo di ossigeno. Le manifestazioni neurologiche sono le più diffuse in assoluto. LEZIONE 08/10 SCALABRINO - MITOCONDRI Ogni enzima ha una temperatura ottimale di funzione. Con variazioni della temperatura, la resa enzimatica diminuisce con conseguente diminuzione della resa metabolica. Il meccanismo omeostatico di fatti, si mantiene anche se stesso. Il calore in se è un disaccoppiante ed il rapporto P:O diminuisce. Il paziente è sempre polipnoico. Il sistema circolatorio è parte integrante della termoregolazione in particolare la circolazione di confine (in particolare la circolazione cutanea). A taleproposito si distinguono ipertermie febbrili ed ipertermie non febbrili(la 3,5 diiodotironina è un disregolatore della citocromo C ossidasi). La prima causa di ipossia è lo shock cardiogenoche causa insufficienza respiratoria con ripercussioni su tutti i mitocondri dell'organismo e produzione di acido lattico. I valori di alanina vanno dosati: un basso valore di alanina ematica indica il soggetto in uno stato di gluconeogenesi attiva; viceversa con bassa gluconeogenesi l'alanina si accumula(l'alanina deriva dal muscolo che non ha la G6P fosfatasi). Le β ossidazioni hanno enzimi differenti a seconda della lunghezza degli acidi grassi. LEZIONE 12/10 FERRERO – ANEMIE Le anemie emolitiche non presentano un difetto di prpduzione degli eritrociti ma l'emocateresi è più spiccata del normale. Una lieve componente emolitica è presente nelle anemie megaloblastiche; una componente emolitica più importante è nelle talassemie(a

cavallo). L'emolisi extravascolare avviene a livello del sistema reticolo endotelio soprattutto a livello della milza. Nei seni venosi splenici gli eritrociti vengono trattenuti e tutti i componenti vengono utilizzati. Il verro viene immagazzinato come siderina o viene utilizzato dai mitocondri. L'eme viene aperto e si forma bilirubina idrosolubile (bilirubina indiretta). Questa bilirubina viene veicolata soprattutto dall'albumina e non viene secreta con le urine. La bilirubina indiretta è 1mg/dl e conferisce il colore giallognolo del siero. L'escrezione è eseguita da parte del fegato dopo la coniugazione con l'acido glucuronico che la rende idrosolubile. Questa bilirubina è chiamata diretta. A livello intestinale viene sottoposta ad azioni riduttive dove si forma il bilinogeno. Una parte di questo viene eliminata con le feci (fecabilinogeno) ed una parte viene riassorbito per ritornare al fegato tramite la vena porta. Piccole quote possono passare

nel sangue sistemico ed essere secreta a livello renale. Se l'emolisi aumenta si ha una risposta dell'organismo con produzione di eritropoietina. Quando si ha un eccesso di richiesta si possono avere crisi aplastiche o crisi megaloblastiche. Nel primo caso è determinante l'elevata emocateresi che simula l'anemia aplastica; nel secondo caso la motivazione va ricercata nella carenza di acido folico. La bilirubina plasmatica aumenta notevolmente con manifestazioni di ittero da emolisi, evidenti inizialmente a livello di sclere. Se la bilirubina è al di sotto dei 2mg/dl la colorazione è solo a livello di sclere; al di sopra di questo valore l'ittero si manifesta a livello cutaneo. La bilirubina in aumento è quella indiretta con assenza di segni nelle urine. Le feci sono invece molto colorate a causa dell'aumento della bilirubina escreta (feci pleiocrome). Anche una quota di bilirubina diretta può passare in circolo quando si hanno valori.elevati a livello di urine compare il bilinogeno (urobilinogeno). Esiste anche un' emolisi intravascolare con liberazione di emoglobina a livello renale con emoglobinuria. Nei casi di trasfuzione incompatibile, la grossa quantità di emoglobina può precipitare a livello di tubulo prossimale con insufficienza renale acuta. Se l'emoglobina viene degradata in emosiderina si avrà emosiderinuria. Le anemie emolitiche possono avere causa intraglobulare o extraglubulare. La differenza è tra difetti intrinseci o estrinseci ai globuli rossi che li rendono soggetti a lisi. Le cause extraglobulari sono per: difetti della membrana, difetti enzimatici ed emoglobinopatie (difetto qualitativo). La sferocitosi ereditaria è caratterizzata da una forma sferica. Viene chiamato anche ittero ereditario. Viene trasmesso con un gene autosomico dominante e prevede un aumento di permeabilità per Na. Per recuperare questa situazione è necessaria una maggiore.

Attività della glicolisi. Il test per valutare la patologia è un test di autoemolisi eseguito su sangue defibrinato (viene defibrinato con palline di vetro). In un soggetto malato l'emolisi è passiva. La forma a sfera è probabilmente dovuta all'utilizzo dei lipidi di membrana a scopi energetici. Gli sferociti sono più facilmente captati dal reticolo endotelio e vengono più facilmente distrutti. I soggetti affetti presentano ittero per emolisi extravascolare, splenomegalia ecc. A lungo termine si può avere un aumento dell'bilirubina a livello di colecisti con precipitazione di calcoli di bilirubina. Alterazioni a livello di microcircolo. Normalmente si tratta di un'anemia normocromica e normocitica. Le resistenze osmotiche sono diminuite. Durante le crisi si può avere una manifestazione aplastica o megaloblastica. Una buona risoluzione si ha con una splenectomia. Il paziente presenta ittero conclamato; urobilinina e bilirubina.

diretta aumentate. La diagnosi differenziale si può effettuare con le epatopatie. Altra alterazione è l'emoglobinuria parossistica notturna è la sola forma acquis