Patologia generale

Patologia generale

Terminologia

Prefissi

• Dis-: indica perturbamento o alterazione (es. dispnea, dispepsia, dissenteria).
• Eu-: stato di benessere (es. eupnea, eutrofia, euforia).
• Ipo-: deficienza/carenza (es. ipotrofia, ipovitaminosi, ipotiroidismo).
• Iper-: eccesso (es. ipertrofia, ipertensione, ipertiroidismo).
• A- o Ana-: mancanza (es. avitaminosi).
• Para-: analogia (es. parafito, paratubercolosi = malattia che si manifesta attraverso lesioni al tubo gastroenterico, simile alla tubercolosi).
• Meta-: cambiamento, successione (es. metaplasia = condizione di adattamento cellulare, ad es. epitelio semistratificato della vescica in presenza di calcolosi diviene pluristratificato; Metacromasia = la maggior parte dei coloranti sono ortocoloranti, ovvero conferiscono una det colorazione, mentre i metacoloranti (solitamente basici) conferiscono agli elementi colorati differenti colorazioni, un esempio eclatante è la Bluditoridina che conferisce una colorazione Blu MA in presenza di molecole acide policromaioniche (glicosamminoglicani) conferisce una colorazione fucsia).
• Orto-: regolarità, normalità (ortopedia, ortocromasia).
• Cito-: riferito alla cellula (citologia).
• Isto-: riferito ai tessuti (istologia).
• Cario-: riferito ai nuclei (es. Cariolisi = frammentazione memb cellulare senza frammentazione nucleo; Cariolessi = frammentazione del nucleo con rottura della memb nucleare).

Suffissi

• -Ite: per processi infiammatori (es. Miosite = infiammazione muscolare; Nefrite = infiammazione del rene; Epatite = infiammazione del fegato).
• -Osi: indica alterazioni generali, nei tessuti indica un carattere degenerativo (es. Epatosi; Nefrosi; Miocardiosi) NB: spesso per un fenomeno degenerativo si può usare il suffisso -atia (es. Epatopatia).
• -Oma: per neoplasia o tumefazione (es, Sarcoma = tumore a cellule d’origine mesenchimale; Carcinoma = tumore a cellule di derivazione epiteliale; Ematoma = raccolta di cellule sanguigne; Granuloma = raccolta di cellule antinfiammatorie).
• -Ragia: rottura vasi (es. Emorragia = con fuoriuscita di tutte le componenti ematiche; Plasmorragia = con fuoriuscita solamente delle componenti plasmatiche).

Patologia: condizione biologica anomala; studio delle risposte cellulari/tissutali al danno, sfruttando:

• Anatomia patologica: studia le lesioni.
• Fisiopatologia: studia i meccanismi delle malattie/disturbi funzionali.

Patogenesi: sviluppo della malattia e eventi sequenziali della risposta dell’organismo.

Etiologia patologica

Studio della causa/agente eziologico/noxa patogena della malattia.

1. Causa sufficiente: causa sufficiente a determinare la patologia.
2. Causa efficiente: causa che determina l’effetto.
3. Causa inefficiente: causa la cui qualità è adatta a produrre l’effetto, ma la sua quantità non basta a determinarlo (es. Cause chimico-fisiche).
4. Costellazioni di cause: concause che determinano un evento patologico (es. Freddo predispone all’influenza).

Cause esogene

• Fisiche: Traumi meccanici; Calore; Freddo; Energia radiante (raggi X e UV); Pressione.
• Chimiche: Tossine biologiche/ambientali; Pesticidi; Erbicidi; Farmaci.
• Biologiche: Virus; Batteri; Protozoi; Miceti; Metazoi; Prioni.
• Nutrizionali: Deficit/Eccessi alimentari.

Cause endogene

• Genetiche
• Autoimmuni
• Immunocomplessi

Come si esprime la pericolosità di una causa? Tramite:

• Morbilità: n malati/tot popolazione.
• Mortalità: n morti/tot popolazione.

Edema

Eccesso di liquidi nelle cavità sierose/interstiziali.

Essudato

(peso specifico > 1,020): fuoriuscita di liquidi ricchi di proteine + cellule ematiche, che si riversa nelle cavità/interstizi > permeabilità dei vasi, ad esempio pus: essudato purulento ricco di linfociti neutrofili e microbi; torbido.

Trasudato

(peso specifico < 1,012): liquido ultrafiltrato del sangue con basso contenuto proteico > pressione idrostatica o < pressione oncotica (in seguito per esempio di un danno al fegato).

Processo flogistico/infiammatorio

Reazione protettiva della componente vascolo-connettivale a uno stimolo lesivo.

Componenti specifiche

• Componenti connettivali:
  • Mast-cellule
  • Fibroblasti
  • Macrofagi/Monociti: emivita breve (eccezione: Macrofagi tissutali/Istociti = emivita di alcuni mesi, attivandosi aumentano dimensioni/velocità del metabolismo/attività enzimatica); attivati da citochine/endossine batteriche/proteine della matrice extracellulare; azione fagocitaria + secrezione leucine (citochine che attivano i linfociti) + citotossicità + richiama altre cellule immunitarie NB: hanno anche capacità di trasformazione > capacità fagocitaria.
  • Cellule epitelioidi (in realtà non > capacità fagocitaria) (soprattutto in infiammazioni granulomatose di tipo allergico) = nucleo allungato.
  • Cellule giganti multinucleate:
    • di Langhans (tipiche per Tubercolosi) = nuclei periferici a ferro di cavallo.
    • da corpo estraneo (tipiche da lesioni da corpo estraneo) = nuclei sparsi.
• Cellule circolanti:
  • Granulociti polimorfonucleati:
    • Neutrofili: azione rapida fagocitaria/degradativa; attivati da citochine; con granuli contenenti enzimi.
    • Basofili: azione nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 1 (legando le IgE-1).
    • Eosinofili: azione antiparassitaria + azione nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 1 (legando le IgE-1).
• Matrice extracellulare (es. Collagene; Fibre elastiche; Proteoglicani).
• Mediatori chimici

Obbiettivi

1. Isolamento dell’agente patogeno per neutralizzarlo + ridurre i danni.
2. Eliminazione dei tessuti distrutti (tramite fagocitosi macrofagica).
3. Riparazione dei tessuti danneggiati.

Effetti

In base all’estensione del processo:

Effetti locali

1. Rubor/Arrossamento: vasodilatazione > afflusso di sangue nel distretto infiammatorio.
2. Calor: aumento di flusso ematico nel distretto.
3. Tumor/Gonfiore ("edema"): permeabilizzazione vasi + fuoriuscita di componenti ematiche/ioni/H₂O/proteine negli spazi extracellulari.
4. Dolor: conseguenza della stimolazione delle fibre nervose sensitive = meccanocettori percepiscono la presenza dell’essudato che comprime le terminazioni + termocettori rilevano la T + azione di mediatori chimici + stimolazione diretta da parte dell’agente flogistico (es. Metaboliti prodotti da agenti biologici).

Effetti sistemici

1. Stimoli specifici dell’organo/distretto colpito; di entità variabile a seconda dell’estensione del processo; incostanti;
2. Febbre: fegato sintetizza "Pirogeni" (proteine di fase acuta + citochine) che agiscono sui neuroni preottici del centro termoregolatore ipotalamico. Pirogeni: fattori che inducono il rialzo termico; possono essere endogeni (es. Interleuchine; TNF-alfa; Prostaglandine E2; Proteine prodotte dal fegato) e esogeni (es. Elaborati dai batteri).
3. Anoressia + inappetenza: azione delle citochine (es. Interleuchine; TNF-alfa; Prostaglandine) effetto secondario al rialzo termico.
4. Debolezza e mialgia (dolore muscolare): conseguenze di fenomeni di proteolisi muscolare mediata da citochine → mobilizzazione di energie/proteine fondamentali per il rialzo termico.
5. Alterazioni dell’equilibrio idrico e acido-base: conseguenze di fenomeni di essudazione.
6. Leucocitosi: azione delle citochine (es. Interleuchine; TNF-alfa; Prostaglandine; Colony stimulating factor CSF) →> cellule della serie bianca nel torrente circolatorio:
   • > Granulociti neutrofili → leucocitosi con neutrofilia.
   • > Granulociti eosinofili (in caso di forme parassitarie/allergiche) → leucocitosi con eosinofilia.
   • > Linfociti (in caso di forme virali/croniche) → linfocitosi.
   • > Monociti (in caso di forme croniche) → monocitosi.

   NB: Nel caso si trovassero leucociti immaturi in circolo (non avendo potuto terminare la maturazione a livello del midollo) → ipotesi di processo infiammatorio cronico.

7. Modificazioni ematologiche (biochimico-cliniche):
   • > Velocità di eritrosedimentazione (VES) dei globuli rossi in provetta contenente anticoagulante (avendo il sangue infetto > contenuto proteico, soprattutto fibrinogeno, sedimenteranno più velocemente).
   • < conc di Fe (essendo il Fe un fattore di crescita batterica; in seguito alla liberazione di lattoferrina da parte dei granulociti neutrofili o alla liberazione di epcidina epatica da parte di citochine infiammatorie).

Componenti di stop

• Mediatori chimici con emivita molto breve.
• Sintesi di molecole di stop.
• Rilascio di citochina anti-infiammatoria (TGF-beta).
• Abbandono del sito infiammatorio da parte dei macrofagi/leucociti sopravvissuti.

Drenaggio dell’essudato

Attraverso vie linfatiche e (poco) ematiche.

• Colliquazione → enzimi lisosomiali di granulociti/macrofagi.
• Fibrinolisi (nel caso in cui ci sia stata formazione di fibrina).
• Fagocitosi degli eventuali detriti.

Tipologie di infiammazione

Infiammazione acuta

Insorgenza rapida; durata breve; formazione di essudato.

NB: Nelle prime 24 ore → grande concentrazione di neutrofili → dopo le 24-48 ore grande concentrazione di monociti (macrofagi).

1. Percezione del danno: riconoscimento della noxa patogena → produzione mediatori da parte di mastociti e macrofagi. NB: Opsonizzazione: patogeni vengono "opsonizzati" con proteine specifiche "opsonine" (es. IgG; frazioni del complemento) dal sistema immunitario innato, per essere resi visibili ai neutrofili (sfruttando recettori es. Mannosio-receptor; Toll-like receptor).
2. Fase vascolare: ha come obiettivo finale l’aumento della permeabilità vasale.
   1. Brevissima vasocostrizione (SOLO in determinati casi) →
   2. Iperemia attiva = vasodilatazione > afflusso di sangue nell’area interessata → modificazioni.
   3. Permeabilizzazione attiva strutturali → fuoriuscita attiva di componenti dallo spazio vascolare a quello extracellulare → essudazione.
   4. Iperemia passiva → rallentamento passivo del flusso ematico (NB: è fondamentale per permettere la diapedesi).
3. Fase cellulare:
   1. "Marginazione" dei neutrofili verso gli endoteli vascolari.
   2. Adesione (influenzata dalle citochine): tra recettori dei neutrofili e recettori complementari delle cellule endoteliali → "pavimentazione completa".
   3. Diapedesi dei neutrofili.
   4. "Chemiotassi"/Migrazione dei neutrofili fino a raggiungere la zona d’interesse (NB: ordine di capacità chemiotattica: neutrofili > macrofagi > eosinofili > leucociti), seguendo:
      • Molecole chemiotattiche esogene (prodotte dal batterio).
      • Molecole chemiotattiche endogene (prodotte dall’organismo stesso; es. componenti del sistema del complemento; prodotti della lipossigenasi; citochine; fattori di attivazione piastrinica).

      Quindi:

      • Molecola chemiotattica lega un recettore superficiale del neutrofilo (es. Recettore a proteina G).
      • Attivazione a cascata della fosfolipasi A → rilascio Ca⁺ dal reticolo plasmatico.
      • Funzione del Ca⁺:
        • Favorisce sintesi delle integrine (necessarie al neutrofilo per legarsi alla matrice).
        • Favorisce liberazione di acido arachidonico (da cui si ottengono le prostaglandine, mediatori dell’infiammazione).
        • Permette assemblaggio rapido di elementi del citoscheletro.
      • Movimento ameboide del neutrofilo.
   5. Fagocitosi: estensione del citoplasma per avvolgere la particella, relegandola in un fagosoma → fusione del fagosoma + lisosoma → formazione fagolisosoma.
   6. Degradazione del noxa patogeno attraverso 2 tipologie di meccanismi:
      • Meccanismi ossigeno-dipendenti:
        • Sfruttano radicali liberi dell’ossigeno (durante la fagocitosi: metabolismo cell utilizza O₂ → attivazione NADPH ossidasi → O₂ ridotto ad anione superossido, che in presenza di elettroni → formazione di H₂O₂ → formazione radicali idrossilici) = potenti microbicidi.
        • Sfruttano perossido di ossigeno-mieloperossidasi = in presenza di Cl- H₂O ossigenata in acido ipocloroso → trasformati in acido ipoclorito, potente microbicida.
        • Sfruttano ossido nitrico = in presenza di O₂ → trasformato in perossinitrito, radicale libero ossidante molto imp.
      • Meccanismi NON ossigeno-dipendenti (grazie a sostanze presenti nei granuli dei leucociti):
        • Sfruttano lisozima → idrolizza acido N-acetilglucosamina dei cocchi Gram +.
        • Sfruttano lattoferrina → sequestra il Fe (fondamentale per la crescita batterica).
        • Sfruttano catepsina G → azione antibatterica.
        • Sfruttano defensine.
        • Sfruttano Narmp.

      NB: Durante la fagocitosi, i leucociti liberano prodotti microbicidi (enzimi lisosomiali; metaboliti reattivi dell’ossigeno; prodotti del metabolismo dell’acido arachidonico es. prostaglandine) sia all’interno dei fagolisosomi sia nello spazio extracellulare → andando ad agire anche sui neutrofili → apoptosi dei neutrofili.

4. Controllo del processo + risoluzione del danno: fase finale supportata da mediatori cellulari.

Possibili conclusioni

1. Lesione blanda → risoluzione rapida → rigenerazione tissutale "restitutio ad integrum" - ripristino permeabilità vasale → drenaggio edema linfociti → macrofagi - drenaggio essudato - apoptosi dei neutrofili - smaltimento macrofagi.
2. Patogeni pirogeni → infiammazione persistente → formazione di pus → "cicatrizzazione"/"riparazione propriamente detta" + rimodellamento del tessuto → fagociti rimuovono tessuto danneggiato → riassorbimento essudato → formazione tessuto di granulazione (I/II° g) → formazione tessuto di granulazione tardivo (V/VII° g) → formazione nuovo tessuto connettivale/cicatrice.
3. NO risoluzione → infiammazione cronica (es. Tubercolosi).

Tessuto di granulazione

Fase angiogenica

2 modalità:

• Gemmazione = ramificazione vasi pre-esistenti.
• Neoangiogenesi da cellule precursori dal midollo osseo.

Fase fibrogenica

Reclutamento + proliferazione fibroblasti → deposito fibrina + collagene.

Fase di riepitelizzazione

SOLO nel caso di un danno che ha coinvolto anche epidermide/derma.

Fase precoce

• Cellule infiammatorie (granulociti neutrofili + macrofagi).
• Fibroblasti.
• Fibrociti + piccoli vasi.
• Aree rosse puntinate = vasi in formazione.

Fase tardiva

• < Cellule infiammatorie.
• < Fibrociti (MA > fibre collagene).
• Linfociti.
• Plasmacellule.
• Area più filamentosa = principio di deposito di fasci di collagene.

Fase estremamente tardiva

• << Fibrociti (MA >> fibre collagene).
• Molte fibre di collagene organizzate in fasci abbastanza regolari.

Tessuto connettivo maturo

• Molti fasci di fibre di collagene.
• Pochi fibrociti.
• Molti vasi.

Infiammazione cronica

Durata maggiore; presenza simultanea di infiammazione + distruzione tissutale + tentativi di riparazione. Fenomeni infiltrativi e proliferativi cellulari + pochi fenomeni vascolari.

• Eziologia: Germi a bassa patogenicità; traumi/fattori ambientali persistenti; ipersensibilità di III e IV tipo.
• Infiltrazione cellulare di cellule mononucleate (macrofagi ematici/tissutali differenziati; linfociti T/B attivati; plasmacellule; eosinofili (soprattutto in malattie parassitarie)).
• Distruzione tissutale cellulo-mediata.
• Riparazione connettivale = Neoangiogenesi + Fibrogenesi (migrazione/proliferazione fibroblasti) + rimodellamento connettivale.

NB: "Forme infiammatorie croniche primarie/Istoflogosi": presentano una lenta evoluzione + elevata essudazione cellulare.

Attenzione

La risposta infiammatoria incontrollata può condurre a:

• Processi cronici (es. Artrite reumatoide; Arterosclerosi).
• Shock anafilattico.
• Fibrosi = cicatrici fibrose estese che occludono intestino/vasi/articolazioni.
• Autoimmunità = reazione in assenza di agenti scatenanti.
• Assenza/ritardo dei segnali di stop.
• Localizzazione della risposta con ipersensibilità e "spillover effect" su tessuti sani.

Molecole di adesione

La maggior parte appartiene a 4 famiglie proteiche, suddivisibili in 2 classi:

1. Classe Ca⁺ indipendente: Immunoglobuline.
2. Classe Ca⁺ dipendente: Caderine; Selectine; Integrine.

Famiglie recettoriali

• Selectine: promuovono l’aggancio tra neutrofilo e cellula endoteliale per permettere il "rolling" nel tratto vascolare vicino al sito d’infiammazione (rotolamento agganciandosi e sganciandosi all’endotelio).
  • L-selectine (sui Leucociti).
  • E-selectine (sulle cellule endoteliali attivate).
  • P-selectine (su piastrine e cellule endoteliali).
• Immunoglobuline-Like: ligandi per le integrine (sui leucociti); le più importanti sono:
  • ICAM-1 (sulle cellule endoteliali).
  • ICAM-2 (sulle cellule endoteliali).
  • VCAM-1 (sulle cellule endoteliali).

  NB: Alcuni mediatori chimici (Interleuchina-1; TNF) ne favoriscono l’espressione.

• Integrine: fondamentali per l’aggancio del citoscheletro (microfilamenti) della cellula alla matrice extracellulare e per l’aggancio tra leucocita ed epitelio; le più importanti sono:
  • BETA-2-INTEGRINE (legano ICAM-1) (sui leucociti).
  • BETA-1-INTEGRINE (legano VCAM-1) (sui leucociti).
• Glicoproteine mucina-simili: ligandi per recettore di adesione CD44 (espresso dai leucociti).

Mediatori flogistici

• Derivati dalle proteine plasmatiche/cellule infiammatorie stesse (leucociti; piastrine; fibroblasti).
• Produzione indotta da proteine dell’ospite o prodotti microbici.
• Emivita breve.
• Alcuni stimolano le cellule bersaglio a rilasciare ulteriori fattori "mediatori secondari".

Mediatori cellulari

• Già presenti in sito (all’interno dei granuli):
  • Ammine vasoattive: Serotonina; Istamina - Istamina (nei mastociti; basofili; piastrine).