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Patologia Generale

Appunti di patologia generale basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. Carini dell’università degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn, Interfacoltà, Corso di laurea in biotecnologie. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Patologia generale docente Prof. R. Carini

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a loro volta possiedono gruppi tiolici esterni legati alla cisteina; le proteine saranno tanto più

protette quanto più glutatione ci sarà nel citosol. La VITAMINA E o è il

-TOCOFEROLO

principale antiossidante liposolubile.

Questa non può essere prodotta dalle

cellule, ma deve necessariamente

essere assunta con la dieta (ex: olio

d’oliva). Ha un gruppo fenolico ed una lunga catena fenilica, necessaria per il legame della

vitamina alle membrane; anche nella vitamina E è presente un residuo con particolare tendenza

ed avidità a reagire con i radicali: il gruppo OH dell’anello, legato con legame debole.

Se l’OH viene strappato alla vitamina, si forma un radicale della stessa, chiamato -TOCOFERIL-

RADICALE. Il radicale blocca le reazioni radicaliche in ogni membrana lipidica proprio grazie alla

struttura polifenolica. Nell’anello fenolico gli e- sono in risonanza tra un atomo e l’altro (nuvola

elettronica, non c’è co-partecipazione tra atomi vicini), di conseguenza l’entrata o l’uscita di un e-

non destabilizza più di tanto la molecola.

La struttura chimica non è propria solo della vitamina E, ma è tipica di tutti gli antiossidanti non

enzimatici assumibili con la dieta, quali: CAROTENOIDI (vitamina A in pelle e fegato), FLAVONOIDI

(pigmenti colorati rossi dall’uva, barbabietole, arance rosse…), MELANINA (principale pigmento

della cute che protegge i cheratinociti dal danno di radiazioni eccitanti), BILIRUBINA (nel sangue),

ACIDO ASCORBICO o VITAMINA C (nel plasma, detossifica la vitamina E quando si forma il

radicale).

N.B.: PUFA= Poly-Unsaturated Fatty Acids

È importante che i radicali liberi, in quanto specie tossiche, siano eliminati. Se la quantità di

radicali liberi aumenta (ex: nel caso dell’assunzione di xenobiotici o in situazione infiammatoria),

prevale il danno ossidativo a discapito delle molecole nobili della cellula:

- PROTEINE: vanno incontro, soprattutto a seguito di radiazioni ionizzanti, a rottura della

catena polipeptidica e frammentazione. Inoltre, la formazione di radicali liberi lungo la

catena può portare ad aggregazione con formazione di legami chimici abnormi con altra

proteine o molecole. Il tutto porterà alla perdita dell’attività funzionale della proteina.

Un esempio di micro-modifica è l’ossidazione dei gruppi tiolici –SH della cisteina (formatesi

per protezione; il gruppo è sensibile all’attacco perché il legame con l’H è debole). Spesso

questi gruppi sono nella porzione esterna e funzionale (sito catalitico) della proteina.

L’ossidazione è misurabile come marker di danno ossidativo della cellula.

Il trattamento con agenti (glutatione con SH liberi o ditiotreitolo, farmaco donatore di SH

liberi) protegge le cellule dalla morte cellulare da stress ossidativo: questo dimostra

l’importanza del mantenimento dei gruppi –SH liberi e ridotti

- ACIDI NUCLEICI: rottura del singolo o doppio filamento, con varie conseguenze (attacco

doppia catena in metafase: inversione, traslocazione, sostituzione; attacco singola catena:

legami abnormi fra la catena stessa o con l’altra, secondo il fenomeno dell’appiccicosità del

DNA tipica delle cellule radiate).

Alterazioni meno importanti ma comunque lesive: rottura, dimerizzazione o ossidazione

delle basi (possibile inserimento o delezione di base con frameshift)

- ACIDI GRASSI POLINSATURI DELLE MEMBRANE: essendo polinsaturi hanno molti doppi

legami, che differiscono per forza. In particolare, i legami più deboli sono quelli H legati a C

impegnati in doppi legami; i legami sono quindi più facilmente estraibili ed ossidabili dai

radicali.

Il danno ossidativo dei lipidi è definita PEROSSIDAZIONE LIPIDICA.

Acido grasso radicale libero.

Il nuovo acido va incontro a riarrangiamento

molecolare e la nuova formula (diene coniugato)

è misurabile allo spettrofotometro.

Il diene reagisce con l’O (facilmente perché

radicale esso stesso) radicale lipoperossidico.

Il radicale lipoperossidico sottrae una molecola

di H ad un a.g. adiacente lipoidroperossido.

Il lipoidroperossido è pericoloso perché può

reagire con il Fe2+, nella reazione di (Phenton?).

I perossidi sono metabolizzati dall’enzima

antiossidante glutatione perossidasi (diventano

alcoli).

Inoltre, il lipoperossido può anche degradarsi

dando origine a composti molto reattivi (non

radicali liberi) e possono complessarsi con

proteine e a.n. aldeidi e chetoni.

Quest’ultimi possono anche diffondere e reagire

a distanza in ogni distretto della cellula.

Una membrana cellulare attaccata da radicali

presenterà alterazione di fluidità e permeabilità,

del doppio strato lipidico e delle proteine

recettoriali/canali.

Ci sono diverse teorie basati su studi epidemiologici che correlano l’accumulo di radicali liberi

(oltre che il malfunzionamento degli enzimi per il metabolismo e la non sufficiente ingestione di

antiossidanti) con invecchiamento e tumori.

Inoltre, si possono osservare molte patologie in associazione con l’aumento di radicali liberi.

Esempi di patologie legata all’iperproduzione di ROS (specie reattive O2): asbestosi, Alzheimer,

asma bronchiale, ulcera duodenale, enfisema, gotta, glomerulo nefriti, artrite reumatoide ed

emodialisi.

Patologie legate alla produzione di ROS da parte di xenobiotici: alcol (metabolizzato da citocromo

P450, che lo converte in ubichinone), doxorubicina, idrocarbuti, erbicidi, morbo di Parkinson

(aumento di Ferro libero nei neuroni con una maggiore probabilità di reazione di Phenton?).

Patologie da iperoproduzione di ROS per metalli di transizione: emocromatosi (Ferro), anemia

sideroblastica (ferro), talassemie (ferro), malattia di Wilson (rame), tossicità da alluminio.

VEDERE ALTRI

Aterosclerosi: una delle prime cause di morte nei paesi industrializzati insieme ad altri disordini

cardiovascolari. Danno rottura della parete o blocco (ictus o infarto). Il meccanismo della placca

ateromatose è un processo ossidativo; a livello della placca c’è un accumulo di macrofagi (cellule

schiumose) contenenti grandi quantità di LDL la cui parte lipidica è ossidata (non riescono ad

essere eliminati), precipitati perché degenerati. Per questo, si ritiene che il fenomeno sia protetto

dall’assunzione di cibi antiossidanti.

Patologie da Radiazioni Ionizzanti ed Eccitanti

Il corpo umano è continuamente esposto alle radiazioni naturali derivanti dalla degradazione degli

elementi radioattivi presenti nella crosta terreste (Uranio, Plutonio…), con emissione di particelle

ed energia.

Inoltre, esistono le radiazioni cosmiche provenienti dallo spazio e radiazioni artificiali (scopi clinici,

bellici o industriali).

Le RADIAZIONI IONIZZANTI possiedono E molto elevate di gran lunga superiori a 10eV (valore

necessario per rompere un legame chimico). Si distinguono in corpuscolate o elettromagnetiche

(costituite da quanti di pura E).

Le prime possono essere pesanti positive (raggi alfa di elio, di deuterio), neutroni o particelle

leggere cariche negativamente.

Le radiazioni elettromagnetiche saranno direttamente proporzionali alla frequenza e inversamente

proporzionali alla lunghezza d’onda.

- I raggi gamma hanno una lunghezza d’onda molto piccola (0,03 a 0,1 nm); E liberata a

seguito della rottura di un nucleo atomico). Liberano mega eV

- I raggi x vanno da 0,1 a 100 nm (E liberata strappando e- da uno degli orbitali interni). I

raggi x sono duri o molli. Liberano chilo eV

Le RADIAZIONI ECCITANTI hanno una lunghezza d’onda molto più bassa (in ordine: infrarossi,

luminose, hertziane o ultraviolette).

Le Radiazioni Ionizzanti

A LIVELLO MOLECOLARE l’effetto può essere diretto (DNA, lipidi, proteine) o indiretto.

Nel caso dell’effetto indiretto la radiazione non colpisce una molecola nobile, ma piuttosto l’H2O

(rappresenta il 70% del peso totale); i casi sono due:

- H2O + e- H2O- radicale libero H e ione OH- (se l’H2O reagisce con una molecola

 

colpita)

- H2O –e- H2O+ H+ + ossidrile radicale OH- (se l’H2O è direttamente colpita dalla

 

radiazione)

I trattamenti con antiossidanti idrosolubili (ex: ricchi di gruppi tioloci) o liposolubili (simili alla

vitamina E) proteggono in parte i pazienti colpiti da radiazioni in modo indiretto

L’effetto diretto colpisce le molecole nobili.

Una PROTEINA colpita da radiazioni ionizzanti andrà incontro a modificazioni importanti:

ossidazione del gruppo tiolico –SH, denaturazione, polimerizzazione (e quindi inattivazione).

Il DNA si modificherà con le tipiche aberrazioni cromosomiche (delezioni, traslocazioni, inversioni,

rotture intra-catena nella singola o nella doppia catena). In caso di esposizione blanda si hanno

dimerizzazioni delle basi, perdite di basi, apertura degli anelli purinici e formazione di perossidi

delle pirimidine.

I LIPIDI vanno incontro a perossidazione degli acidi grassi, con permeabilizzazione delle membrane

cellulari e liberazione dei prodotti citotossici (aldeidi e chetoni, che possono reagire e mutare il

DNA o denaturare enzimi).

L’EFFETTO CELLULARE si riscontra in particolare sull’apparato riproduttivo (nucleo), oltre che

comunque su tutti gli organuli citoplasmatici.

Di conseguenza, i tessuti labili (epiteliale, linfo/emopoietico), in cui il 5%+ delle cellule sono

impegnate nella divisione cellulare, sono maggiormente colpiti rispetto ai tessuti stabili/perenni

(nervoso o cardiaco). La caratteristica viene sfruttata molto a livello clinico, per esempio nella cura

dei tumori (distruzione del midollo trasformato del bambino leucemico prima del trapianto di un

midollo sano).

Sul NUCLEO gli effetti sono diversi se il nucleo è a riposo o in mitosi:

- A riposo: picnosi (piccolo e colorabile), vacuolizzazione, carioressi (frammentazione),

cariolisi (degradazione completa)

- In mitosi: blocco della divisione in metafase con rottura dei cromosomi, distribuzione non

equazionale dei cromosomi nelle cellule figlie

A livello degli ORGANULI CITOPLASMATICI le modificazioni sono aspecifiche e portano alla morte:

- Reticolo endoplasmatico: rigonfiamento e degradazione dei ribosomi e quindi blocco della

sintesi proteica

- Mitocondri: rigonfiamento e rottura delle creste e blocco sintesi ATP mitocondriale con

squilibrio energetico della cellula

- Lisosomi: aumento della permeabilità e rilascio enzimi litici idrolasi nell’ambiente

citoplasmatico (autofagia)

I TESSUTI colpiti si presenteranno con grandi aree di necrosi coagulativa. Ai margini dell’area ci

saranno cellule con nuclei abnormi e poco vitali, che andranno velocemente in necrosi. È possibile

comunque che alcune cellule esterne alla area di necrosi sopravvivano, ma sono solitamente

destinate a trasformarsi in tumori radio-indotti.

Per parlare degli effetti biologici delle radiazioni si utilizza una particolare unità di misura: il

SIVERT. L’unità è stata introdotta perché le radiazioni corpuscolate, anche se hanno E minore delle

elettromagnetiche, quando attraversano un tessuto producono un effetto lesivo maggiore rispetto

a quelle elettromagnetiche. Di conseguenza, il Sivert misura l’effetto biologico indipendentemente

dalla natura della radiazione.

Gli EFFETTI STOCASTICI esprimono in termini probabilistici gli effetti biologici delle radiazioni

ionizzanti. Le malattie stocastiche derivano dalla mutazione del DNA; aumentando la dose della

radiazione aumenta la probabilità che l’effetto si produca (tumori se la mutazione è a livello

somatico, malattia genetica/malformazioni se la mutazione è a livello dei gameti).

L’utilizzo di radiazioni a scopo terapeutico, diagnostico o industriale non aumenta in modo

significativo la probabilità dell’uomo di ammalarsi di tumore radioindotto (1/3%), che deriva invece

dalla continua esposizione alle radiazioni naturali. Il tumore alla tiroide è l’unica eccezione e può

essere indotto da dosi molto basse di esposizione (1,2/0,06 Sivert); per questo, durante le

radiografie devono essere protetti l’apparto genitale e la tiroide.

Gli EFFETTI NON STOCASTICI si verificano in tutti gli individui e tessuti che vengono colpiti da una

determinata dose soglia (o +), comunque molto alta, di radiazioni; gli effetti sono costanti. Gli

effetti di produrranno prima nei tessuti labili:

- Cute: attivazione del processo infiammatorio, necrosi cellulare, perdita di peluria e capelli

per necrosi del bulbo pilifero, ulcere della cute e cicatrici deformanti ipertrofiche (cheloidi),

radiodermite

- Tessuto emopoietico e linfatico: distruzione con pancitopenia (deplezione di tutte le cellule

del sangue, con anemia e ipossia tissutale, trombocitopenia e emorragie, leucopenia e

infezioni/leucemie e linfomi)

- Apparato gastroenterico: la mucosa è molto sensibile e può andare incontro a ulcere,

alterazione della capacità di assorbimento ed infezione intestinale

- Polmoni: edema, fibrosi polmonare e difficoltà respiratorie

- Gonadi: sterilizzazione (perdita completa dei gameti)

- Occhio: opacizzazione del cristallino (cataratta), alterazioni della retina (cecità)

In caso di RADIAZIONE GENERALIZZATA (PANIRRADIAZIONE o MAL DA RAGGI): sindrome

prodromica appena dopo l’esposizione che consiste in nausea, febbricola, vomito e affaticabilità.

Gli effetti lesivi dipendono dalle dosi subite:

- Da 1 a 5 Sivert: effetti osservabili dopo due settimane e morte in tre settimane soprattutto

a causa dei danni al tessuto emopoietiche e quindi infezioni (petecche/micro-emorragie

cutanee dovute alla leucopenia)

- Da 5 a 10 Sivert: effetti visibili in 3/5 giorni e la morte insorge in due settimane per danni

all’apparato gastroenterico per ulcere e infezioni intestinali

- Superiori a 10 Sivert: effetti dopo ore e morte in 2/3 giorni a causa del danno al tessuto

nervoso (edema, celebrale, tremori, coma, epilessia e necrosi neuronali)

È possibile che alcune persone esposte a panirradiazione sopravvivino, ma con alta probabilità che

sviluppino tumori: tumore alla tiroide, epiteliomi spino-cellulari (cute), leucemie e linfomi.

Le Radiazioni Eccitanti

Hanno tutte energie inferiori ai 10 eV, quindi non possono rompere legami chimici.

Quando colpiscono una molecola però, la fanno passare ad uno stato più elevato e reattivo

(metastabile); questo può portare alla fusione di basi del DNA a seguito di esposizione di raggi

ultravioletti, una mutazione trasformante e potenzialmente grave.

Altre mutazioni sono mediate dall’O2 che, se colpito dalle radiazioni, cambia la sua conformazione

chimica ad O2 singoletto (i due e- hanno spin opposto e non ruotano più nella stessa direzione). Il

danno rischia di espandersi a livello di DNA, lipidi, proteine e conseguente arresto della crescita e

morte delle cellule.

I raggi UV vengono utilizzati, proprio per questo motivo, per la sterilizzazione della cappa da

laboratorio.

Le radiazioni eccitanti produrranno effetti lesivi sono sui TESSUTI SUPERFICIALI.

A livello della CUTE, le lesioni saranno in relazione con lo spessore dello strato cheratinizzato che,

se spesso, diminuirà l’effetto delle radiazioni. Inoltre, anche la melanina (ricca di gruppi fenolici e

quindi antiossidante) prodotta dai melanociti (origine neurale) ha un ruolo chiave nella protezione

dell’epidermide; la tirosinasi che produce la melanina (assente negli albini) è indotta dagli stessi

UV.

Gli effetti lesivi sono arrossamento per attivazione del processo infiammatorio, presenza di bolle di

essudato, necrosi delle cellule della pelle. Un altro effetto è rappresentato dall’ipercheratosi.

Le lesioni all’APPARATO VISIVO sono simili a quelli per le radiazioni ionizzanti, anche se meno

invasive. Si possono notare infiammazione della cornea, piccole ulcerazioni, cataratta e

opacizzazione della vista.

Molti farmaci, nonché alimenti, hanno effetto fotosensibilizzante; di conseguenza, hanno maggior

tendenza a passare ad uno stato eccitato. L’E da loro ceduta alle altre molecole per ritornare allo

stato basale può aumentare l’effetto lesivo delle radiazioni e la produzione di specie reattive

dell’O2, specie singoletto.

AGENTI BIOLOGICI COME CAUSA DI MALATTIA

Gli agenti biologici producono lesioni e patologie, tutte in condizioni diverse. Sono VIRUS, BATTERI,

MICETI e PROTOZOI.

Si definiscono AGENTI PATOGENI PRIMARI gli agenti biologici in gradi di indurre malattia in un

ospite sano, superando i suoi sistemi di difesa grazie ai propri fattori di virulenza.

Le INFEZIONI OPPORTUNISTICHE sono invece derivate da patogeni che intaccano un ospite con già

basse difese immunitarie, per esempio a causa di un’altra malattia indotta da altri agenti

patogeni.

Per difendersi dagli agenti biologici, l’uomo possiede dei MECCANISMI DI DIFESA: sistema

immunitario, sistema infiammatorio, sistemi di difesa di superficie (blocco della maggior parte dei

patogeni).

MECCANISMI DI DIFESA DI SUPERFICIE

Natura biologica (flora), fisica (cute, muco, flussi), chimica (fattori umorali e pH).

All’interno del corpo umano si può anche trovare la FLORA BATTERICA o MICROBIOTA, sistema

saprofita degli epiteli di rivestimento (epiteli intestinali esterni ed interni). La flora aiuta il sistema

infiammatorio nella lotta contro i microrganismi nutrendosi delle sostanze di scaro. Proprio per

mantenere il microbiota attivo e sano è importante non assumere gli antibiotici senza i fermenti

lattici di protezione.

La flora compete con i patogeni per le sostanze nutritive, compete per i recettori cellulari e

produce sostanze che hanno effetto tossico sui batteri patogeni:

- L’Orobacterium mutans vive nel cavo orale e produce viricidina, che ha un effetto

citotossico contro gli Streptococchi di tipo B

- Il Lacobacillus vaginalis garantisce l’acidosi locale vaginale, una condizione sfavorevole per

i microrganismi patogeni

La flora è inoltre responsabile della PROAZIONE degli ANTICORPI con REAZIONE CROCIATA: la loro

presenza induce la formazione di Ab che possono riconoscere anche i microrganismi lesivi, simili

per alcune pozioni antigeniche.

Il secondo meccanismo di difesa di superficie è la CUTE INTEGRA (barriera meccanica). Tutte le

alterazioni/lesioni/discontinuità favoriranno invece l’ingresso dei microrganismi nel corpo.

Un ulteriore meccanismo sono le SECREZIONI MUCOSE. La presenza di muco rende più difficoltoso

il legame dei microrganismi infettanti ai propri recettori cellulari sulla cellula ospite (difesa di tipo

chimico).

Altro meccanismo sono i FLUSSI DIREZIONALI, per eliminare i patogeni appena entrati (ex:

Clearance ciliare dell’epitelio monostratificato respiratorio, che rimuovono muco, particelle

esogene e microrganismi. Qualsiasi alterazione, per esempio il fumo, porta ad una minore difesa

dell’individuo perché le sostanze tossiche inibiscono il movimento) (ex: flusso urinario) (ex:

peristalsi intestinale).

Altro fattore di tipo chimico sono i FATTORI UMORALI: effetto citotossico o di blocco del patogeno.

Fra queste è importante il lisozima, presente in saliva e lacrime, che ha la capacità di distruggere

la parete cellulare batterica. Un altro esempio sono gli anticorpi secretori IgA (gli unici in latte,

salive e lacrime).

Infine, una protezione è data dal pH LOCALE. Ad esempio, il pH gastrico acido interferisce sulla vita

del microrganismo.

MECCANISMI DI DIFESA DI PROFONDITA’

Attivazione di risposte infiammatorie e immunitarie (più specifico), di tipo cellulare ed umorale.

L’entrata dei patogeni sarà facilitata (microrganismi primari) o possibile (agenti opportunisti) nel

caso di deficit dei meccanismi di difesa.

Certe condizioni fisiologiche e patologiche portano alla riduzione della protezione:

- ETÀ: i bambini fino a 6 mesi non riconosco Ag polisaccaridici (Ab mediante il latte;

nell’anziano si osserva una diminuzione delle attività delle cellule infiammatorie,

immunitarie e del complemento, oltre che la riduzione dello spessore dello strato epiteliale

- MALNUTRIZIONE: persone scarsamente nutrite vedono una minore efficienza delle reazioni

infiammatorie e immunitarie e minore produzione del complemento; riduzione del trofismo

dei tessuti di rivestimento

- FERITE/ULCERE/USTIONI: una discontinuità nella cute favorisce l’ingresso

- CONCOMITANTI MALATTIE CRONICHE

- FATTORI CONGENITI legati ad un malfunzionamento dei sistemi di difesa

- STRESS: in condizione di stress si è più proni a sviluppare le malattie infettive. I

corticosteroidi sono gli ormoni tipici dello stress (aumento metabolismo basale). In

particolare il cortisone è il principale agente antiinfiammatorio producibile e, in condizioni di

stress, si inibiscono dunque le attività del sistema infiammatorio

I Microrganismi

I meccanismi di danno possono essere DIRETTI o INDIRETTI:

- Diretti: gli effetti lesivi sono direttamente prodotti dal patogeno e gli consentono di

colonizzare i tessuti e proliferare (uso dei meccanismi cellulari dell’ospite, meccanismi per

entrare nei tessuti e quindi alterazione di essi, produzione di sostanze lesive che inibiscono i

sistemi di difesa degli ospiti)

- Indiretti: danni ai nostri tessuti prodotti dai nostri stessi meccanismi di difesa mentre

cercano di eliminare il patogeno

I Virus

I virus possono penetrare nei tessuti a seguito di un contatto casuale, facilitato dalla presenza di

lesioni o dall’uso di strumenti infettati o dall’iniezione ad opera di insetti vettori. Il virus tende a

passare nel circolo ematico e viaggerà libero o all’interno delle cellule ematiche, per direzionarsi

nel tessuto dove sono presenti i recettori specifici (TROPISMO: l’infezione avviene solo in tessuti

specifici).

Arrivato alla cellula bersaglio, il virus penetra in esso per fusione (virus capsidato) o per endocitosi

(virus senza capside), liberando acidi nucleici e proteine virali. A questo punto, il virus utilizza i

meccanismi della cellula ospite per riprodurre la progenie virale.

Effetti lesivi:

- INTERFERENZA CON LE MACROMOLECOLE: il virus utilizza apparato riproduttivo e

meccanismi di sintesi proteica della cellula ospite, a discapito di proteine/DNA endogene

- ALTERAZIONE DELLE MEMBRANE LISOSOMIALI: le proteine virali producono direttamente

lesioni (aumento permeabilità), oppure le membrane vanno incontro a rottura perché le

strutture non vengono rinnovate (turnover) proprio per l’interferenza del virus

- ALTERAZIONE MEMBRANE CELLULARI: HIV produce sincizi cellulari (fusione di cellule vicine

per produzione di proteine fusogeniche), il virus passa da una cellula all’altra senza farsi

riconoscere dal sistema immunitario

- INTEGRAZIONE NEL GENOMA ed effetto trasformante

- INDUZIONE DELL’APOPTOSI: HIV determina una deplezione delle difese immunitarie nei

pazienti infettati (si osserva una deplezione dei linfociti CD4+)

- ATTIVAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO (effetto indiretto): le cellule infettate verranno

riconosciute se queste esporranno proteine virali in superficie e verranno uccise

- MALATTIE AUTOIMMUNI: alcuni Ag cellulari sono parzialmente sovrapponibili ad alcuni virali;

gli Ab contro il virus potrebbero quindi attaccare anche i tessuti endogeni. Il mimetismo

molecolare risulta essere il meccanismo del diabete di tipo I (cellule beta del pancreas)

Le infezioni virali si risolvono dopo un’infezione acuta, nel giro di 2/3 giorni le cellule infettate

vengono eliminate.

In taluni casi però le infezioni diventano croniche quando si raggiunge un equilibrio tra virus e

sistema immunitario: il virus risulta allo stato latente e non proliferante e non viene riconosciuto

dal sistema immunitario. A seguito di un abbassamento delle difese il virus riprende a proliferare e

dare un’infezione acuta (ex: Herpes simplex e Zoster).

I Batteri

Il contatto anche qui è casuale e la penetrazione è resa più semplice in caso di ferite…

All’ingresso, i batteri si legano ai recettori cellulari ed iniziano a proliferare. A questo punto, la

liberazione di determinate sostanze porta all’ingresso in tessuti più profondi: si definisce infezione

batterica.

Anche per i batteri vale il principio del TROPISMO.

I batteri penetrano nei tessuti grazie al MIMETISMO MOLECOLARE (strutture simili all’ospite),

grazie al fatto che si RICOPRONO con molecole dell’ospite (a. ialuronico per i miceti, coaguli di

sangue), grazie alla SOPRAVVIVENZA INTRECELLULARE (i batteri rimangono all’interno di una

cellula ospite ed eludono i sistemi di difesa; il micobatterium tubercolare sopravvive e prolifera

nelle cellule infiammatorie che lo fagocitano perché inibisce la fusione fra il fagosoma ed il

lisosoma, in modo che gli enzimi lisosomiali non possano eliminarlo), o grazie alla PRODUZIONE DI

LEUCOCIDINE (effetto tossico su cellule dell’immunità o dell’infiammazione; fanno parte delle

esotossine batteriche).

Le ESOTOSSINE BATTERICHE sono molecole con effetti vari:

a) esotossine che facilitano la diffusione (ialuronidasi, steptochinasi, elastasi e collagenasi)

b) esotossine che inibiscono sintesi proteica (corynebacterium diphterie su nervi, miocardio, reni)

c) esotossine che interferiscono con trasduzione segnale (Vibrio coleris, Bordetella pertussis:

effetto sulle proteine G di membrana. La colerica induce stimolazione continua della G

stimolatoria; la pertosse blocca la G inibitoria)

d) esotossine che bloccano la neurotrasmissione (Clostridium tetani – paralisi spastica, blocco

acetilcolina a livello dei motoneuroni inibitori - e botulinum – paralisi flaccida, blocco ACh a livello

dei motoneuroni attivatori -)

Altre sostanze rilasciabili dai batteri, ma a seguito della morte, sono le ENDOTOSSINE,

lipopolisaccaridi della parete. Possono indurre/attivare infiammazione ed immunità, ma in grandi

quantità possono portare a shock settico (attivazione generalizzata del processo infiammatorio

con fuoriuscita della componente liquida del sangue per formazione di essudato e calo della

pressione, che risulta quindi in una minore attività cardiaca).

DANNO INDIRETTO: il mimetismo molecolare porta a reazione autoimmuni anche in questo caso.

Un esempio sono le endocarditi reumatiche o soffio al cuore (le infezioni da Streptococco portano

alla formazione di Ab contro di essi, che però in certe persone riconoscono anche Ag presenti su

cellule cardiache).

La CRONICIZZAZIONE (infezioni croniche) avviene per:

- Sequestro intracellulare del batterio (ex: batterio della lebbra è un ospite obbligatorio, il

tubercolare è facoltativo)

- Variazioni antigeniche: difficile riconoscimento per cambio delle strutture (ex: batterio della

borrelia, che produce infezioni tropicali con febbri intermittenti

- Localizzazione in aree protette, perché meno accessibili dai sistemi di difesa (ex: protesi

ossee o dentarie, valvole cardiache)

- Deficit immunitario

Risposta dei Tessuti agli Agenti Lesivi

Un tessuto esposto ad una condizione lesiva, il tessuto cerca di adattarsi a queste condizioni non

propriamente fisiologiche e compensare.

Per esempio, in condizione di endoarterite obliterante (parete arteriosa spessa = meno sangue e

ossigeno ai tessuti), i tessuti diminuiscono tutte le attività che necessitano di energia, attivando

meccanismi alternativi di produzione di ATP non dipendenti dall’ossigeno.

Se la situazione lesiva si protrae per lungo tempo o è troppo intensa, il tessuto andrà incontro ad

un danno più o meno reversibile, fino alla morte.

Lo STRESS può essere:

- ACUTO: temporalmente limitato più o meno intenso. Se non intenso, il danno è lieve con

alterazioni morfologiche e funzionali reversibili (ripristino delle condizioni normali). Lo stess

acuto di forte intensità porta invece ad un danno molto grave e le alterazioni porteranno in

ogni caso alla morte della cellula per necrosi o apoptosi

CRONICO: stress non molto intenso che si protrae però per lungo tempo. I tessuti esposti

alla condizione lesiva rispondono con alterazioni cellulari lievi o con aumento dell’attività

della cellula (adattamento). In generale però, quando cessa lo stimolo lesivo, l’effetto sul

tessuto è reversibile.

A livello macroscopico, la maggior parte dei fenomeni di adattamento si estrinsecano con

variazioni di volume del tessuto stesso. In particolare, l’aumento/ di Volume è detto

iperplasia/ipertrofia, mentre la diminuzione è detta ipotrofia (diminuzione meno marcata) o

atrofia (diminuzione più marcata). Invece, l’ipoplasia/aplasia sono la diminuzione/mancanza

di una struttura anatomica per difetti congeniti nello sviluppo fetale.

In altri casi, c’è una variazione nello stato differenziativo dello strato stesso (metaplasia).

Ipertrofia e Iperplasia

Nell’IPERTROFIA, il tessuto aumenta di dimensione perché le cellule diventano più grosse. La

condizione è tipica di tessuti con cellule perenni (tessuto muscolare cardiaco o scheletrico).

L’IPERTROFIA SPURIA è una condizione per cui c’è un aumento di volume di un organo per un

aumento di una componente non principale del tessuto (perché aumenta il sangue, perché c’è un

tumore, perché ci sono cellule dell’immunità…)

Nell’IPERPLASIA, l’aumento di volume è dovuto all’aumento del numero di cellule che costituiscono

il tessuto. La condizione è tipica di tessuti che hanno mantenuto o hanno capacità proliferative

(aumento di tessuti di rivestimento, tessuto emopoietico, tessuto linfopoietico ed epiteli

ghiandolari –fegato a seguito di danni-).

L’aumento del volume dell’organo e dovuto ad un’aumentata richiesta esterna (funzionale di

lavoro, per aumento di ormoni o congenito).

Spesso l’aumento del volume capita in un particolare momento della vita, in modo fisiologico (ex:

ingrossamento della ghiandola mammaria durante l’allattamento, o dell’utero in gravidanza).

A volte però, la condizione di aumento è di tipo patologico (ex: ipertrofia del cuore)

AUMENTO PER FATTORI CONGENITI

Feti con madri diabetiche iperplasia delle isole di Langerhaans (zone del pancreas che

producono l’insulina). La condizione è reversibile al momento della nascita, quando il bambino

avrà circolazione autonoma.

Feti con madri con insufficienza tiroidea iperplasia tiroidea perché il feto avverte la carenza di

ormone tiroideo. Anche questa condizione è transitoria

AUMENTO PER RICHIESTA FUNZIONALE

Ipertrofia dei muscoli scheletrici negli atleti anche di due volte. Sempre nell’atleta (soprattutto nel

ciclista) si nota ipertrofia cardiaca; la condizione di osserva anche in condizioni patologico come i

vizi valvolari (le valvole si aprono in modo anomalo ed il cuore necessita di uno sforzo maggiore

per una normale espulsione.

A seguito della stenosi del canale di uscita di vari organi, si evidenzia ipertrofia/iperplasia di organi

come uretra, duodeno, fegato, tiroide. Se viene asportata una parte dell’organo (o a seguito di

silenzio funzionale), la porzione rimanente va incontro ad iperplasia

A seguito di asportazione di uno degli organi pari (rene, surrene, ovaio), quello rimasto aumenterà

le capacità di lavoro e andrà in iperplasia/ipertrofia.

In soggetti che vivono ad alte quote, i globuli rossi aumentano (iperplasia) per consentire il

corretto trasporto di O2 dove la ppO2 è più bassa (sindrome di Munsch).

AUMENTO PER LIBERAZIONE DI ORMONI

Soprattutto a seguito di tumore, viene aumentata la quantità di ormone stimolante e quindi si

vede iperplasia/ipertrofia dell’organo.

L’ipertrofia e l’iperplasia, almeno in un primo momento, migliorano l’attività funzionale. In taluni

casi però, le condizioni possono essere associati a gravi rischi patologici.

Nel caso dell’ipertrofia è particolarmente grave quella cardiaca, perché aumenta il volume delle

singole cellule senza che ci sia uno sviluppo parallelo della componente vascolare dell’organo. Il

cuore è quindi potenzialmente denutrito e a rischio ischemico, soprattutto se al cuore viene

richiesta ulteriore attività (ex: tachicardia)

Nel caso del tessuto iperplasico, avviene un aumento del numero di cellule con parallelo sviluppo

vascolare; tuttavia, il rischio è il potenziale sviluppo di neoplasie.

Tutti gli stimoli proliferativi si dicono infatti promuoventi, perché è più probabile osservare

mutazioni nelle cellule figlie, a volte con effetto trasformante (un esempio di stimolo non dannoso

è l’ipertrofia dello strato cheratinizzato a seguito di cicatrizzazione –calli e duroni-).

Ipotrofia e Atrofia

Ipotrofia ed atrofia portano a diminuzione del volume di un tessuto. La cosa può essere patologica

o fisiologica (vene ombelicali del neonato, timo nell’adolescente, atrofia dei tessuti

nell’invecchiamento).

La diminuzione di volume è legata alla diminuzione del volume di citoplasma e, col tempo, degli

organuli citoplasmatici, perché prevalgono i processi degradativi (catabolici) rispetto a quelli

metabolici.

Nei tessuti impegnati in attività proliferativa può diminuire il numero delle cellule, non tanto per

l’aumento della morte, ma piuttosto a causa di una diminuzione della divisione cellulare.

IPOTROFIE/ATROFIE DA RIDOTTO APPORTO NUTRITIVO

- LOCALIZZATE: non arrivano sostanze nutritive all’area di tessuto/organo. Avviene per

compressione esterna (tumore; riduzione vascolarizzazione), problematiche ai vasi

sanguigni (stenosi arteriose/endoarteriti obliteranti –inspessimento parete-, compressione

vaso, assenza/stasi di circolo ematico –cirrosi epatica, il fegato è fibroso e con circolazione

ematica lenta in uscita-), oppure per aumento della matrice extracellulare (fibrosi; scambio

non facilitato)

- GENERALIZZATE: problema di assorbimento di sostanze nutritive (mancata alimentazione,

anoressia, diete, difficoltà di assorbimento intestinale). C’è una sequenzialità. In caso di

digiuno, vanno in ipotrofia prima il tessuto adiposo superficiale/ interno, le mucose interne

ed esterne (tessuti di rivestimento) ed il tessuto scheletrico; poi se il digiuno è protratto si

va verso l’atrofia dei tessuti ghiandolari (fegato, rene, pancreas); il tessuto nervoso e quello

cardiaco vengono mantenuti tali fino alla fine.

IPOTROFIE/ATROFIE DA RIDOTTA STIMOLAZIONE FUNZIONALE O ORMONALE

Se non stimolati dall’ormone stimolante ghiandole endocrine (tiroide, surrene, testicoli, ovaie,

mammelle e utero in menopausa)

Se il prodotto non è secreto per ostruzione dei dotti escretori ghiandole esocrine (salivari,

pancreas)

L’atrofia del muscolo scheletrico avviene a seguito di lesioni tendinee o spinali, di degenerazioni

neuronali, di de-nervazione o in caso di prolungata immobilizzazione forzata (ingessatura).

Metaplasia

La metaplasia reversibile osservata a seguito di contatto con elementi lesivi cronici, vede una

variazione nello stato differenziativo del tessuto, all’interno delle potenzialità differenziative del

foglietto embrionale di provenienza (ex: dall’ectoderma derivano i tessuti di rivestimento); ogni

tessuto di differenzia in un altro simile.

Lo stato è reversibile, quindi una volta che la causa irritativa viene eliminata, il tessuto ritorna allo

stato originale.

ESEMPI

- METAPLASIA SQUAMOSA EPITELIO-BRONCHIALE DEI FUMATORI: l’epitelio monostratificato

ciliato si trasforma in epitelio pluristratificato non ciliato per reazione agli stimoli irritativi

delle sostanze tossiche contenute nella sigaretta. Quando lo stimolo irritativo viene a

cessare si ha però il ripristino dell’epitelio originale.

- LEUCOPLACHIA: frequente a livello del cavo orale ed è causata da continuo sfregamento o

microtraumi per esempio di apparecchi dentari. Le aree appaiono biancastre e l’epitelio

pluristratificato non corneificato viene sostituito da epitelio pluristratificato corneificato

(aumento resistenza del tessuto)

Sostanzialmente, le cause sono eventi irritativi cronici a cui il tessuto risponde trasformandosi in

un altro per rispondere in modo migliore allo stress (evoluzione)

Le aree di metaplasia sono spesso teoricamente più predisposte alla trasformazione.

Nella DISPLASIA, in cui le zone metaplasica a volte evolvono, le cellule non sono disposte

regolarmente e hanno colorazione/dimensioni diverse (pre-cancerosi).

Il Danno Cellulare Reversibile

È prodotto per un tempo breve e, nel caso non sia intenso, si produrranno alterazioni funzionali

reversibili.

Le alterazioni sono generalmente osservate a seguito di qualsiasi tipo di danno (stress chimici,

ipossia…). Quella più frequente è il RIGONFIAMENTO IDROPICO, ovvero la cellula si presenta

aumentata di volume anche a livello dei singoli organuli cellulari; nel caso del r.e., il rigonfiamento

può determinare lo staccamento dei ribosomi con cessazioni della sintesi proteica; si può avere

anche rigonfiamento dei mitocondri e delle creste; si notano protusioni/pleps della membrana

dovuta ad un’alterazione transitoria del citoscheletro.

Il Danno Cellulare Irreversibile

Necrosi

Può essere indotta da stress intensi di vario tipo (cause fisiche, chimiche o biologiche). In tutte le

condizioni le cellule vanno incontro ad alterazioni aspecifiche riscontrabili nella maggior parte

degli eventi che provocano la necrosi:

- Dissoluzione del r.e. e frammentazione dei ribosomi

- Rottura membrane/solubilizzazione lisosomiali (rilascio enzimi degradativi e autolisi)

- Frammentazione creste mitocondriali sede della fosforilazione ossidativa e quindi blocco

sella produzione di ATP

- Picnosi del nucleo (più intensamente colorabile e più piccolo), cariolisi (degradazione

nucleo) e cariolessi (frammentazione nucleo), degradazione

- Rottura delle membrane plasmatiche (evento conclusivo, perché la cellula perde ogni

organizzazione metabolica per rilascio dei componenti)

La cellula continua il processo di degradazione fino all’impossibilità di riconoscerla come singola

all’interno del tessuto necrotico. Il tessuto prenderà un aspetto AMORFO (cellula non identificabili);

le CELLULE DELL’INFILTRATO INFIAMMATORIO arrivano al tessuto per eliminare le cellule morte

(nella gangrena non hanno successo).

Un effetto importante della rottura delle membrane plasmatiche è l’eventuale innalzamento di

enzimi di uno specifico tessuto all’interno del sistema cardiocircolatorio (ex: transaminasi segno

di danno epatico; lacticodeidrogenasi o troponina –lega la tropomiosina, actina e Ca2+- segno di

infarto al miocardio).

NECROSI COAGULATIVA: tessuto amorfo, secco e friabile per il basso contenuto di H2O (radiazioni

e calore).

NEROSI COLLIGUATIVA: più comune (agenti chimici); aspetto amorfo ma fluido (H2O ed enzimi

idrolitici).

GANGRENA: tipica nei casi di congelamenti, ma anche a seguito di danno ischemico (quella

intestinale a causa di volvoli non è facile da identificare; endoarterite obliterante gangrena degli

arti). È una necrosi progressiva che si autoalimenta per il rilascio da parte di cellule morte di

sostanze nocive.

Meccanismi

A differenza di certe condizioni di danno che portano istantaneamente al danno finale (freddo,

sostanze…), il danno irreversibile si sviluppa nel tempo e culmina solo alla fine con la rottura delle

membrane. Di conseguenza, in potenza si può bloccare la sequenzialità prima che sia tardi ed è

bene quindi conoscere i meccanismi.

La morte è indotta da varie condizioni tossiche (intossicazione da sostanze chimiche rilasciate da

batteri –emolisine-, metalli pesanti, radicali liberi, anossia, patologie cardiovascolari).

La condizione per eccellenza più comune per necrosi è la morte per ANOSSIA, ovvero per

mancanza di O2: le cellule muoiono quanto muore l’organismo stesso.

Una persona è considerata clinicamente morta quando viene accertato l’arresto del battito

cardiaco e della respirazione spontanea (MORTE RELATIVA).

Nella MORTE APPARENTE in realtà il battito e la respirazione ci sono, ma non sono percepite

dall’operatore; con determinate misure di rianimazione, è possibile ripristinare la condizione vitale.

Le cellule corticali del tessuto nervoso responsabili dell’attività cosciente muoiono dopo 5 minuti in

assenza di O2; la condizione è evidenziata dall’ELETTROENCEFALOGRAMMA PIATTO. I neuroni

vegetativi responsabili delle attività non coscienti muoiono invece dopo 15 minuti.

Dopo i 15 minuti si passa alla fase di MORTE INTERMEDIA, in cui è consentito l’espianto degli

organi, che se non asportati tenderanno a morire, a meno che il cadavere non sia attaccato a

macchine che permettano l’ossigenazione (espianto da cadavere a cuore battente).

se il corpo non è attaccato alle macchine, i tessuti/organi e le cellule moriranno gradualmente:

quando tutte le cellule sono morte si dice MORTE ASSOLUTA. In questa fase predominano tutti gli

enzimi degradativi e putrefattivi (degradazione di tutti i tessuti molli in presenza di acqua; senza

un adeguato apporto di acqua si può avere la mummificazione), fino alla completa scheletrazione

del cadavere. I processi post-mortali, utili soprattutto al medico legale per determinare il momento

della morte, sono:

- Calo della temperatura corporea (bisogna tener conto di varie variabili esterne, quali

temperatura dell’ambiente, vestiti…)

- Pallore cadaverico: il sangue per gravità cade in macchie ipostatiche/ipocianotiche

- Rigidità cadaverica: 2 o 3 ore dopo la morte e permane per 3/4gg, dovuta alla formazione di

legami stabili tra actina e miosina nei sarcomeri delle fibre muscolari

Perché le cellule muoiono per necrosi?

Si sa per certo che la necrosi parte da un blocco dei mitocondri per assenza di O2, fondamentale

per la produzione di ATP, o per altre azioni tossiche (cianuro, ossido di carbonio, barbiturici, metalli

pesanti –piombo; bloccano gli enzimi della fosforilazione-, radicali liberi –stress ossidativo; perdita

dei gruppi tiolici-).

Un altro fondamentale meccanismo induttore di necrosi è l’aumento evidente di Ca2+ citosolico,

un secondo messaggero che regola la funzione di enzimi determinanti per l’attività metabolica;

una variazione minima porta a diverse variazioni.

l Ca2+ nel citoplasma è 0,1nM o 100nM; all’esterno della cellula 1mM (x10.000vlt). il

mantenimento e regolamento del Ca2+ citosolico sono possibili grazie a: Ca2+-ATPasi nella

membrana plasmatiche (Ca2+ esce contro gradiente), canali Ca2+, scambiatore Na+ Ca2+.

Inoltre, organuli come mitocondri e r.e. possono immagazzinare Ca2+ e determinare minime

variazioni. Nei mitocondri il Ca2+ è accumulato con canali ATP-indipendenti. Nel r.e. c’è una Ca2+-

ATPasi associata ad una glucosio-6-fosfatasi, che libera glucosio-6-P e fosfato; quest’ultimo si lega

al Ca2+, che si accumula come fosfato di Ca2+.

Blocco attività mitocondriali calo ATP citosolico blocco attività con alta affinità per l’ATP, come

 

le Ca2+ ATP-asi aumento irreversibile del Ca2+ citosolico, che tende ad equipararsi con la

concentrazione di Ca2+ all’esterno.

Per molto tempo si credeva che l’aumento di Ca2+ fosse l’evento finale della necrosi, perché vari

enzimi degradanti (fosfolipasi, proteasi ed endonucleasi) sono attivati da un aumento non

fisiologico di esso. Per verificare l’ipotesi, si è provato ad eliminare il Ca2+ extracellulare dal

medium. Nelle condizioni, il Ca2+ intracellulare non si alterava, ma la cellula in condizioni tossiche

moriva prima: il Ca2+ non è l’ultimo fattore. Si provò quindi a non includere il Na+ nel mezzo

extracellulare: la morte della cellula veniva evidentemente rallentata.

Per spiegare il fenomeno, si ci rifà al fatto che la cellula in condizioni tossiche attiva meccanismi

omeostatici di protezione: attivazione glicolisi (produzione di 32ATP/glucosio, molto

meno efficiente della mitocondriale, ma comunque

sufficiente)

abbassamento del pH intracellulare per la produzione del

prodotto finale della glicolisi, l’a. lattico (tipico nei muscoli)

le cellule per cercare di mantenere costanti i parametri

attiveranno sistemi per eliminare l’acidosi (tamponamento

del pH, attivato naturalmente), ovvero lo scambiatore Na+/H

(il sodio entra ed i p+ in eccesso escono; il Na+ è presente

nella cellula in C 100volte inferiore rispetto all’esterno; utili

per l’infarto al miocardio) ed il trasportatore NA+/HCO3- (il

bicarbonato entra per tamponare l’eccesso di specie acide, in accoppiamento con il Na+.

N.B.: nelle soluzioni per gli organi esportati non c’è Na+, proprio per ritardare la morte cellulare

Di conseguenza, l’entrata di Na+ è il meccanismo chiave per la regolazione di pH. L’entrata

normalmente viene compensata dall’attività della Na+/K+ ATPasi presente nella plasma-

membrana, che agisce contro gradiente facendo uscire Na+ ed accumulando K+; in condizioni di

deplezione di ATP, la pompa non sarà attiva e questo determinerà un aumento del Na+

intracellulare.

Nell’esperimento, bloccando l’influsso di Na+ si protegge dalla morte e si può indurre la stessa

bloccando la Na+/K+ ATPasi ed utilizzando uno ionoforo che non permette l’uscita del Na+.

Insieme al Na+, si pensò ad un accompagnamento di un influsso di H2O, possibile causa di un

aumento di volume intracellulare. Sperimentando, si notò in effetti un minimo aumento del volume

(15%) di cellule vive in aumento di Na+ continuo; improvvisamente però ad un certo punto le

cellule aumentavano del 50%, cosa che corrispondeva con la rottura delle membrane. La cosa

poneva a favore della lisi osmotica della cellula.

Nel frattempo, le cellule non possono sostenere un aumento di volume oltre un certo limite e

quindi attivano meccanismi di riduzione attiva del volume. Il meccanismo più importante è

l’apertura di canali K+, che viene fatto uscire. in queste condizioni, se vengono bloccati i canali del

K+, le cellule muoiono pima perché l’aumento di volume è incontrollato (assenza di latenza) e le

cellule aumentano di volume in maniera proporzionale all’aumento del Na+.

In definitiva, la morte per necrosi è il risultato della definitiva alterazione dell’equilibrio emostatico

cellulare (trascrizione e traduzione proteica, impossibilità di divisione, anossia, accumulo di Na+

…).

Perché senza Ca2+ all’esterno le cellule muoiono prima?

Senza il Ca2+ extracellulare, l’interno tende a fluire fuori tramite lo scambiatore con il Na+, che a

sua volta aumenta all’interno della cellula e velocizza il processo di necrosi.

Bloccando all’interno il Ca2+ (chelandolo) e non avendolo all’esterno, le cellule venivano protette

perché lo scambiatore Na+/Ca2+ tende a far uscire il Na2+ (segue il gradiente).

Apoptosi o Morte Cellulare Programmata

Venne scoperta successivamente alla necrosi e venne descritta nel 1965 per la prima volta e

chiamata apoptosi (‘caduta delle foglie’) nel ’72. Le cellule che muoiono per apoptosi lo fanno in

maniera isolata e vengono immediatamente fagocitate dalle cellule vicine; per questo, è difficile

tutt’oggi individuare le cellule morte per apoptosi. Il processo avviene fisiologicamente

giornalmente, senza che l’individuo se ne accorga.

La morte per apoptosi è associata a problematiche patologiche importanti come malattie

autoimmuni e cancro.

L’apoptosi è già fondamentale durante l’EMBRIOGENESI ed il RIMODELLAMENTO. Durante la

formazione dell’embrione una cospicua quantità di cellule muoiono per apoptosi, cosa che è

associata al fenomeno della flessibilità ed il controllo di qualità.

FLESSIBILITA’

Nell’embrione si formano contemporaneamente il dotto di Wolff (apparato genitale maschile) e il

dotto di Muller (apparato genitale femminile): uno dei due verrà poi eliminato per determinare il

sesso.

Negli embrioni di mammifero sono presenti strutture ancestrali che vengono poi eliminati (ex: i

tubuli pro-nefritici danno l’apparato urinario di pesci e anfibi, ma vengono eliminati nei

mammiferi).

CONTROLLO QUALITA’

Vengono prodotte cellule in eccesso per sostituite eventuali cellule danneggiate perché, in questa

fase, le cellule costituenti i tessuti devono essere estremamente attive e pronte contro qualsiasi

possibile danno.

L’apoptosi ha un ruolo che nell’INVOLUZIONE ORMONE-DIPENDENTE dell’adulto. Infatti, le cellule

che non servono più a seguito di vari processi fisiologici vanno in atrofia e poi in apoptosi (ex: timo

dopo l’adolescenza, alcune parti dell’apparato genitale in menopausa, tessuto mammario dopo

l’allattamento…).

L’apoptosi si occupa del TURNOVER CELLULARE di cellule vecchie del tessuto emopoietico, delle

mucose esterne/interne e in generale i tessuti con veloce proliferazione.

La morte cellulare programmata porta anche alla MORTE DI LINFOCITI B E T AUTOREATTIVI,

quando questi riconoscono e si legano ad auto-Ag. Un deficit nell’apoptosi può innescare malattie

autoimmuni.

I linfociti B e T in eccesso muoiono anche per attivazione di FAS, il cui ligando, prodotto dagli stessi

linfociti al momento dell’attivazione, induce l’apoptosi in cellule bersaglio (cellule attaccati da

virus, cellule dell’espansione clonale), proprio per controllare la popolazione.

Anche i linfociti citotossici possono indurre la morte nella cellula bersaglio (pericolose).

L’apoptosi viene INDOTTA DA AGENTI FISICI, CHIMICI O BIOLOGICI a basse dosi. Alterano la cellula

(soprattutto magari a livello del DNA), che viene eliminata per evitare problemi successivi. Ad alte

dosi, gli agenti provocano morte per necrosi.

N.B.: nell’apoptosi c’è l’ATP e anzi serve.

APOPTOSI NECROSI

Membrana plasmatica integra Membrana plasmatica permeabile

Diminuisce volume cellula Aumento volume cellula

(raggrinzimento e collassamento) (rigonfiamento idropico)

organuli citoplasmatici Frammentazione organuli

sostanzialmente intatti citoplasmatici

Nucleo frammentato, DNA idrolizzato Nucleo può essere frammentato,

(frammenti di 180-200 paia basi; idrolisi irregolare e tardiva del

aspetto a scala utilizzato per lungo DNA (endonucleasi Ca2+-

tempo come marker) dipendenti)

Attivazione transglutaminasi, un Non c’è attivazione

enzima che crea ponti crociati fra le transglutaminasi

proteine citoplasmatiche, per

impedirne un’eventuale fuoriuscita

Si formano corpi apoptotici rivestiti Si verifica la dissoluzione

da membrana completa della cellula (amorfo)

Colpisce cellule isolate, non altera il Colpisce gruppi di cellule o aree di

tessuto tessuto distruggendo la struttura

Fagocitosi da parte di cellule vicine Risposta infiammatoria a seguito

senza attivazione del rilascio di costituenti cellulari e

dell’infiammazione, grazie alla riparazione del danno con

presenza di segnali in membrana cicatrizzazione

Le fasi del programma apoptotico

Il processo si divide sostanzialmente in 4 fasi.

La prima è quella dell’INIZIAZIONE dell’apoptosi a causa di:

- danno cellulare che provoca alterazione non riparata del DNA: radiazioni, stress ossidativo a

basse dosi

- atrofia dei tessuti non necessari: in presenza del GH vengono bloccate (grazie per esempio

al Bcl-2 anti-apoptotico) alcune vie pro-apoptotiche, che prevalgono invece quando

l’ormone manca

- interazione recettore ligando: Fas-FasL e TNF-TNFR, i fattori si legano ai ‘fattori di morte’

- linfociti T citotossici, che iniettano il Granzima B, attivatore diretto delle caspasi e quindi

dell’apoptosi

Nella seconda fase, di REGOLAZIONE, le cellule possono ancora scegliere se morire o sopravvivere,

a seconda di quali meccanismi prevalgono. Ci sono diverse proteine che entrano in gioco nella

fase, le più importanti sono le proteine di Bcl-2 e p53.

Nella fase dell’ESECUZIONE le caspasi effettrici/esecutrici (proteasi) hanno un ruolo fondamentale

e sono responsabili di tutte le alterazioni funzionali e strutturali.

La RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE (corpi apoptotici derivati dalla frammentazione delle cellule

morte) avviene per opera di cellule specifiche che riconoscono recettori presentati dai corpi

apoptotici stessi.

INIZIAZIONE

FasL o CD95 viene prodotta dai linfociti attivati ed induce la morte di cellule bersaglio (cellule

infettate) e altri linfociti (controllo della popolazione). Si lega al recettore Fas del bersaglio

(polimerizzazione) e avviene il reclutamento della proteina regolatrice FAD. Il complesso dei

recettori di morte attivato attira molte molecole di pro-caspasi 8 (caspasi regolatrici), che

determina l’inizio della cascata autocatalitica delle caspasi, fino ad arrivare alle esecutrici che

determineranno l’apoptosi.

Nel caso del TNF (fattore di necrosi tumorale), saranno due le proteine regolatrici determinanti per

l’inizio della cascata: TRADD e FADD. Il processo è corrispondente a quello di Fas.

Le CASPASI agiscono quindi sia in fase di regolazione (pro-caspasi 8), sia in fase di esecuzione.

Queste proteasi sono così importati che un loro blocco farmacologico o genetico può determinare il

blocco dell’apoptosi.

Esistono varie isoforme di caspasi, alcune anche con ruolo nell’infiammazione. Le caspasi

dell’apoptosi sono:

- REGOLATRICI: proteine ad alto peso molecolare con bassa attività proteolitica e con C bassa

all’interno della cellula (ex: 8 e 9)

- EFFETTRICI: basso peso molecolare, alta attività proteolitiche ed alta C nella cellula (ex: 3)

Le caspasi sono proteasi cisteiniche (Cys nel sito catalitico) che tagliano la proteina bersaglio

sempre dopo un residuo di a. aspartico (da qui il nome). L’effetto della loro attività è una Loss of

Function della proteina o del complesso multiproteico su cui agiscono (proteolizzazione del

citoscheletro = collassamento della cellula).

Tuttavia, è possibile che le caspasi portino a Gain of Function quando rimuovono un frammento od

una subunità inibitoria della proteina.

Le caspasi si attivano attraverso clivaggio catalitico di una precedente caspasi (prima si dicono

pro-caspasi), oppure tramite reclutamento di molte unità da una sola proteina regolatrice (pro-

caspasi 8; la localizzazione comune di tante caspasi porta all’attivazione delle stesse, che

mantengono comunque costantemente un’attività proteolitica minima), oppure ancora tramite

associazione con proteine regolatrici (pro-caspasi 9 <-> apoptosoma, un complesso

macromolecolare costituito dalla caspasi e da due proteine rilasciate dal mitocondrio: citocromo C

e Apaf-1).

Le caspasi non agiscono in maniera indiscriminata su tutte le proteine, ma hanno proteine

bersaglio specifiche:

- DNAasi presente in forma inattiva in tutte le cellule ed attivabile solo dalla caspasi 3; la

proteina taglia il DNA in frammenti di 180/200 bp

- Laminina del citoscheletro nucleare, con estroflessioni e raggrinzimento (budding and

schrinking)

- Gelsolina e fodina del citoscheletro, cosa che contribuisce a far perdere la struttura cellulare

REGOLAZIONE

I mitocondri hanno un ruolo centrale per la cellula (powerhouse), ma contengono una serie di

molecole che, re rilasciate, innescano l’apoptosi. Fra queste c’è il CITOCROMO C (uno dei citocromi

della respirazione), che può attivare la pro-caspasi 9. Per la fuoriuscita del citocromo C vengono

creati dei pori nella membrana mitocondriale.

Il citocromo C, con APAF-1 e pro-caspasi 9 formano il COMPLESSO che determinerà l’attivazione

della caspasi.

Inoltre, i mitocondri regolano la famiglia del Bcl-2, che contiene fattori inibenti (Bcl-2 e Bcl-XL) e

promuoventi (Bax e Bid) dell’apoptosi. I membri della famiglia tendono a formare dei dimeri, che

sarà attivo solo se omodimero (l’eterodimero è inattivo). I dimeri competono per il rilascio o meno

di citocromo C: se i dimeri prevalenti in concentrazione sono inibitori dell’apoptosi, l’apoptosi verrà

bloccata, mentre al contrario prevarrà.

La decisione avviene in presenza di ORMONI STIMOLANTI: in presenza di essi viene indotta la

produzione di Bcl-2, che mantiene la cellula in una situazione protetta; quando l’ormone non è più

prodotto (ex: menopausa, allattamento), i livelli di Bcl-2 intracellulari calano e la cellula verrà

eliminata.

I membri della famiglia di Bcl-2 possono essere ancorati alle membrane o liberi nel citosol e

cercano di inibire quelli con funzione opposta. L’effetto pro-apoptotico avviene a livello della

membrana mitocondriale, dove i fattori contribuiscono alla formazione di pori per il rilascio del

citocromo C; l’atto viene bloccato appunto degli anti-apoptotici.

Quando si attiva il recettore di morte si attiva la caspasi 8 che attiva le proteine esecutrici ed

amplifica il fenomeno di produzione dell’apoptosi clivando il frammento inibitorio di Bid pro-

apoptotico, con attivazione/gain of function. Bid attivato trasloca sulle membrane mitocondriale e,

legandosi ad un altro Bid, favorire il rilascio di citocromo c.

L’altro meccanismo è quello che induce la formazione di Bax, fattore pro-apoptotico molto

importante perché viene prodotto quando viene evidenziato un danno al DNA non riparato e quindi

potenzialmente trasformante. Bax si pone sulle membrane mitocondriali in omodimero favorendo

l’uscita di citocromo c.

Tutte le proteine del Bcl-2 possono inserirsi nelle membrane mitocondriali attraverso il legame con

canali preesistenti; il candidato principale è il CANALE ANIONICO DIPENDENTE DA VOLTAGGIO

(VDAC). Il canale permette generalmente il passaggio di piccoli ioni dalla matrice mitocondriale al

citosol ma, se si associa ai membri pro-apoptotici, viene probabilmente indotto un ampiamento del

canale stesso.

Il DNA è soggetto quotidianamente a migliaia di attacchi che tendono ad alterarne la struttura. Il

fenomeno determina l’attivazione contemporaneamente del sistema di riparazione del DNA e

quello di morte per apoptosi. L’attivazione è mediata dalla proteina p53; se la riparazione andrà a

buon fine, il processo di morte viene bloccato e p53 degradato, altrimenti la cellula morirà per

attivazione del sistema Bax.

Danno al DNA attivazione p53, che si comporta come fattore di trascrizione del DNA. Il legame

tra essi determina un aumento della trascrizione di specifici geni bersaglio:

- P21: inibitore di enzimi che hanno un ruolo nel ciclo cellulare, le CDK (chinasi ciclina

dipendenti). La p53, bloccandolo, blocca il ciclo cellulare, per evitare che si producano

mutanti

- Gadd45: Grow Arrest DNA Damage. Enzima di riparazione del DNA. Se il DNA viene riparato

correttamente viene prodotta la proteina MDM2, che indurrà la degradazione di p53

(altrimenti p53 prosegue la via dell’apoptosi grazie all’overproduzioe del gene Bax)

La p53 è importantissima: si basti pensare che risulta mutata del 50% dei tumori umani. Se la

proteina non funziona, il ciclo cellulare non viene correttamente regolato ed il DNA non riparato

(mutato) passa alle cellule figlie durante le numerose divisioni cellulari. Le mutazioni si

accumulano, aumentando così la probabilità di avere mutazioni cancerogene/trasformanti.

L’IPOSSIA è uno dei fattori che può potenzialmente attivare p53. Solitamente una mancanza di O2

porta a necrosi, perché manca la produzione di ATP mitocondriale, ma nelle cellule periferiche

(zone ischemiche) si può andare incontro ad apoptosi perché l’ipossia attiva p53.

Un ulteriore gruppo di proteine fondamentali sono le IAP, proteine inibitrici di apoptosi e potenti

inibitori della caspasi-3 esecutrici. Si attivano a seguito di un complesso meccanismo e proteggono

dall’attivazione accidentale delle caspasi stesse (sono in grande C nella cellula e hanno attività

elevata). L’inibitore bloccante di IAP, uscenti forse dai medesimi canali mitocondriali da cui escono

citocromo C e AIF e attivo quando l’apoptosi deve continuare, è Smac/DIABLO.

RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE

I corpi apoptotici (frammenti cellulari rivestiti da membrana) vengono eliminati in modo

impercettibile, perché riconosciute da cellule specializzate e non grazie all’esposizione precoce di

molecole segnale. Il segnale principale è la FOSFATIDILSERINA, un fosfolipide che normalmente si

trova nella membrana plasmatica interna; durante il processo apoptotico la fosfatidilserina sarà

nella membrana esterna e farà da molecola legame con il recettore per la fosfatidilserina presente

sulle cellule vicine, in particolare quelle che fagociteranno la cellula.

L’esposizione di fosfatidilserina viene utilizzata in laboratorio per studiare la presenza di cellule

apoptotiche in una cultura. Le cellule con fosfatidilserina sulla membrana esterna, se trattate con

ANNESSINA-5°, sono facilmente riconoscibili al citofluorimetro.

Altri segnali molecolari utilizzati dalle cellule apoptotiche sono quelli rappresentati dalle

MOLECOLE PLASMATICHE (ponte con il recettore):

- Fattore c1q del complemento

- Trombospondina

- Proteina 2

La loro delezione in vivo (topi knock-out) porterà a difetti per l’eliminazione di cellule apoptotiche.

L’eliminazione previene un’ulteriore degradazione delle cellule morte per evitare il rilascio di

componenti cellulari che attiverebbero il processo infiammatorio.

Inoltre, al significato classico se n’è aggiunto uno nuovo/additivo: la rimozione delle cellule morte

porterebbe ad un’inibizione dell’infiammazione e delle reazioni immunitarie, se queste sono già

partite, per inibizione della produzione di pro-infiammatori (- TNF; -NO –vasodilatazione periferica-)

e l’aumento invece della produzione di molecole per la terminazione del processo (+ TGF

-riparazione del tessuto/tissue grow factor; +CD95L).

La rimozione di cellule morte durante l’infiammazione o processi immunitari è un importante

segnale/feedback di spegnimento.

La Disregolazione dell’apoptosi

Può esserci un aumento o una inibizione del processo apoptotico.

- CANCRO: p53 è mutato nel 50% dei tumori umani (se non c’è il DNA non viene riparato

perché il danno non è riconosciuto accumulo di mutazioni, in certi casi trasformanti). In

alcuni tumori le cellule sono resistenti all’apoptosi (linfomi: overproduzione di Bcl-2)

- MALATTIE AUTOIMMUNI: l’eliminazione nel timo di linfociti autoreattivi avviene per apoptosi.

Una disregolazione sarà alla base di malattie autoimmuni

- MALATTIE NEURODEGENERATIVE: la tossicità è di accumulo (Parkinson: accumulo proteina

amiloide); i neuroni muoiono per apoptosi (eccesso)

- VIRUS HIV: immunodeficienza per l’induzione della deplezione/apoptosi dei linfociti CD4+

- DANNO ISCHEMICO: l’ischemia/ipossia indurrà la morte per necrosi (manca l’accettore finale

nella produzione mitocondriale di ATP). Però, in aree ischemiche periferiche sono state

rilevate anche un buon numero di cellule apoptotiche. L’ipossia infatti attiva p53; p53 attiva

i geni per la riparazione, ma dato che non c’è stato danno al DNA, non ci sarà il

meccanismo di riconoscimento del riparamento e p53 non verrà degradata da MDM2 e

continuerà con l’attivazione del gene Bax induttore dell’apoptosi

L’INFIAMMAZIONE

L’infiammazione include tutta una serie di reazione a cui un tessuto vascolarizzato va in contro in

risposta ad un danno locale per eliminare il fattore causante danno, se presente ed eliminabile, e

le cellule che sono state danneggiate per effetto del fattore stesso.

EFFETTO FONDAMENTALE E PROTETTIVO l’infiammazione, se va a buon fine, si conclude in poco

tempo e potentemente (2/3gg). L’infiammazione in questa fase è detta ACUTA o ANGIOFLOGOSI,

che sta ad indicare l’importanza del distretto vascolare periferico (angios= greco per vasi

sanguigni).

Se le reazioni però non termina, può proseguire in maniera CRONICA ed il processo diventare

patologico (produce essa stessa danno). Viene trattata con antiinfiammatori e farmaci per

l’eliminazione del danno. Si parla di ISTOFLOGOSI, per sottolineare la perdita d’importanza del

tessuto vascolare e la prevalenza di danni a carico dei tessuti.

L’infiammazione cronica si instaura quando la causa/agente del danno non riesce ad essere

eliminato con i normali processi infiammatori (ex: tubercolosi), quando ci sono più stimoli lesivi

nella medesima zona, oppure quando sono presenti materiali inerti nei tessuti (ex: scheggia di

vetro). INFIAMMAZIONE ACUTA o ANGIOFLOGOSI

L’infiammazione è mediata da 3 eventi fondamentali:

- VASODILATAZIONE: aumento calibro vascolare per aumentare della quantità di sangue nella

zona lesionata

- AUMENTO PERMEABILITA’ VASI SANGUIGNI: attraverso la fuoriuscita, l’essudato porterà

proteine plasmatiche che aumenteranno il processo infiammatorio.

Inoltre, anche per la perdita di connessioni tra cellule dell’epitelio vascolare, sarà possibile il

passaggio delle cellule infiammatorie e fagocitarie dai vasi al tessuto.

- FAGOCITOSI DEGLI AGENTI LESIVI O DELLE CELLULE MORTE da parte delle cellule

dell’infiammazione

Cellule Dell’infiammazione

Sono per la maggior parte di origine ematica, tranne una, che migrerà precocemente.

- EFFETTRICI: processo attivo nelle reazioni infiammatorie (fagocitosi)

- REGOLATRICI: produzione di mediatori chimici con funzione di

attivazione/amplificazione/terminazione delle reazioni infiammatorie

MONOCITI E MACROFAGI:

prodotti nel midollo emopoietico e rilasciati nella forma immatura di pro-monociti. Sono nel circolo

ematico arriveranno al processo di maturazione intermedia con differenziazione a monociti

(tondeggianti, citoplasma granulare e nucleo reniforme). Nei tessuti i monociti si differenziano

nella forma terminale di macrofago (più grandi e con membrana plasmatica dentellata) ed

eserciteranno la funzione.

I macrofagi producono CITOCHINE: IL-1, IL-6 e TNF (fattore di necrosi tumorale).

GRANULOCITI:

cellule fagocitarie dell’infiammazione e sono le prime ad arrivare per la fagocitosi in situ (nelle

prime 24ore).

Vengono prodotti nel midollo emopoietico e vengono rilasciati in circolo come pro-mielociti. Questi

subiranno la differenziazione terminale nel sangue a granulociti neutrofili (nucleo plurilobato 

PMN= polimorfonucleati).

Hanno funzioni effettrici e regolatrici identiche a quelle dei macrofagi (fagocitosi + medesime

citochine regolatrici).

CELLULE ACCESSORIE:

- GRANULOCITI BASOFILI: rilascio di mediatori per l’attivazione o l’amplificazione del

processo; in particolare fattori chemiotattici per i granulociti (molecole che attraggono

cellule bersaglio verso il focolaio infiammatorio per reclutare altre cellule

dell’infiammazione), istamina (primo mediatore rilasciato; attivazione) e leucotrieni

C4/D4/E4 (vasopermeabilità)

- MASTOCITI: distribuiti già fisiologicamente nei tessuti e saranno i primi sensori del danno e

fra i primi attivatori. Le funzioni regolatrici sono identiche a quelle dei basofili

- CELLULE ENDOTELIALI: parete dei capillari. Hanno una funzione effettrice perché, con

contrazione e perdita di contiguità, porteranno alla formazione dell’essudato infiammatorio

e del passaggio di cellule; portano ad aggregazione piastrinica (trombo bianco). Nella loro

funzione regolatoria producono molecole di adesione ed ossido nitrico (ossidante utile alla

vasodilatazione sintetizzato da arginina ed O2; mediatore del danno ossidativo a seguito di

ischemia e provoca fenomeni neurodegenerativi)

- PIASTRINE: funzione aggregante; produzione di istamina, serotonina, metaboliti dell’acido

arachidonico, PDGF (fattore di crescita derivato da piastrine) e TGF

Mediatori Chimici dell’Infiammazione

Le cellule dell’infiammazione possono avere una funzione effettrice (ex: fagocitosi, contrazione

cellule epiteliali) o di produzione di mediatori chimici.

I mediatori chimici sono fondamentale per l’attivazione, l’amplificazione e lo spegnimento del

processo infiammatorio.

Possono avere origine cellulare o plasmatica. Quest’ultimi sono già presenti nel sangue in forma

inattiva e si attiveranno e verranno coinvolti durante il processo.

Mediatori di Origine Cellulare

Possono essere già presenti nei granuli citoplasmatici e saranno quindi fondamentali per l’effettivo

inizio dell’infiammazione, proprio perché rilasciati in fretta (effetto immediato o transitorio).

Altri mediatori devono essere prodotti: avranno effetto ritardato durante l’amplificazione e lo

spegnimento.

MEDIATORI PRE-FORMATI

L’ISTAMINA è rilasciata dalle piastrine, dai granulociti basofili ed i mastociti. È presente già nei

granuli del citoplasma e viene rilasciata quando le cellule sono sottoposte a stimoli lesivi di varia

natura (temperatura, traumi meccanici).

Il rilascio può avvenire anche a seguito di attivazione di recettori di membrana, in particolare da

parte di c3a e c5a del complemento (anafilotossine, perché attivano l’anafilassi/infiammazione),

IL-1, Ab IgE (il frammento Fc è riconosciuto da recettori su eosinofili e mastociti).

L’istamina è vasopermealizzante: sarà responsabile infatti della contrazione attiva delle cellule

endoteliali per la perdita di contatto tra le cellule dell’endotelio vascolare ed il conseguente

rilascio di essudato infiammatorio (componente liquida del sangue) e poi delle cellule

dell’infiammazione

La SEROTONINA ha lo stesso effetto dell’istamina, ma è rilasciata solo dalle piastrine attivate ed

aggregate. Le piastrine, se stimolata dai medesimi fattori che stimolano il rilascio dell’istamina,

rilasciano il mediatore.

MEDIATORI FORMATI ‘DE-NOVO’

L’a. arachidonico è un costituente delle membrane. A seguito del rilascio e della metabolizzazione,

in corso d’infiammazione, si produrranno METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO:

- PROSTAGLANDINE: prodotte da piastrine, granulociti basofili e cellule endoteliali. A livello

locale sono vasodilatanti, mentre a livello sistemico saranno responsabili della febbre

(prostaglandine a livello dell’ipotalamo = variazione regolazione del centro di

termoregolazione)

- LEUCOTRIENI: prodotti essenzialmente dai leucociti.

Quelli di tipo B4 hanno un effetto chemiotattico, ovvero attraggono ulteriori cellule

dell’infiammazione verso il punto in cui la sostanza chemiotattica è più concentrata.

C4, D4 ed E4 amplificano l’effetto vasopermeabilizzante

- TROMBOSSANI: prodotte dalle piastrine per amplificare il loro stesso effetto (pro-aggreganti

piastrinici)

Stimoli per la produzione: effetto lesivo diretto, segnale di attivazione recettoriale da IL-1.

Danno/segnale attivazione fosfolipasi A2, che stacca l’a. arachidonico dai fosfolipidi delle

membrane. La fosfolipasi A2 può essere bloccata da corticosteroidi (ex: il cortisone induce la

produzione di lipocortina e blocca quindi a monte 3 mediatori dell’infiammazione) via mediata

dalla lipo-ossigenasi, per produrre leucotrieni OPPURE via mediata dalla ciclo-ossigenasi, per la

produzione di prostaglandine e trombossani. La seconda via anch’essa può essere bloccata da

farmaci (ex: a. acetilsalicidico o aspirina).

Il PAF (FATTORE ATTIVANTE PIASTRINE) è un lisofosfatide, ciò che rimane dal distacco dalla

membrana di a. arachidonico. Quando rilasciato, induce ulteriore rilascio di fosfolipasi A2: il

sistema di auto-amplifica.

Inoltre, è utile nella fase di adesione all’endotelio di cellule infiammatorie (leucociti); l’attacco è

appunto possibile grazie a vari mediatori

Effetti: permeabilizzante, attivante, di adesione all’endotelio

L’OSSIDO NITRICO NO è il principale mediatore vasodilatante: aumenta il carico delle arteriole e

permette un maggiore accumulo di sangue nella zona infiammata.

Altri mediatori importanti sono le CITOCHINE e sono presenti in reazioni infiammatorie (effetti

sistemici) ed immunitarie. La loro azione è transitoria e veloce, perché vengono velocemente

degradate; una stessa citochina può essere prodotta da cellule diverse; una stessa chitochina può

avere effetti diversi su cellule diverse.

Gli effetti possono essere autocrini, paracrini, o endocrini.

Alcune citochine hanno un ruolo fondamentale nell’infiammazione acuta, altre nell’infiammazione

cronica, altre faranno da fattori emopoietici (promuovono la produzione di cellule

dell’infiammazione da parte del midollo); la maggior parte attivano il processo infiammatorio, altre

lo inibiscono.

Le citochine più importanti nell’infiammazione acuta sono:

- IL-1: prodotta principalmente dalle cellule endoteliali e dai granulociti neutrofili. A livello

locale ci sarà un effetto chemiotattico, indurrà la sintesi di metaboliti dell’a. arachidonico

(autacoidi) per attivazione della fosfolipasi A2, sarà responsabile dell’induzione della

produzione di altre citochina da parte delle cellule bersaglio. Inoltre, sarà responsabile degli

effetti sistemici (febbre)

- TNF-: prodotta solo dai granulociti; effetti pari all’IL-1

- IL-4, IL-10, IL-6: hanno un ruolo nell’inibizione dell’infiammazione e la loro produzione è

indotta da IL-1 e TNF stessi.

L’IL-6 sarà responsabile dell’induzione della sintesi del cortisone per gli effetti sistemici a

livello dell’ipotalamo (induce la produzione di corticotropine, che stimolano l’ipofisi a

produrre l’ormone corticostimolante ACTH, che a sua volta stimolerà la corticale del surrene

a produrre corticosteroidi). Il cortisone inibisce la fosfolipasi A2 tramite la lipocortina,

inibisce l’istidina de-carbossilasi (chiave per la sintesi di istamina, che viene così bloccata),

induce la produzione di anti-proteasi da parte del fegato (mediatori plasmatici)

Mediatori di Origine Plasmatica

Sono per la maggior parte PROTEASI provenienti dal sangue. Dal sangue passeranno alla zona

infiammata attraverso l’essudato.

Due sistemi principali:

- CASCATA COAGLULATIVA: blocco piccole

emorragie. L’inizio e la fine del processo si

interrelazionano con il processo

infiammatorio. Il fattore di Hagemann (XII), il

primo fattore, attiverà le chinine (ex: la

bradichinina ha un effetto vasodilatante,

vasopermeabilizzante e induce la sensazione

di dolore).

Inoltre, i prodotti della fibrina che

costituiscono il coagulo (fibrinopeptidi) sono

chemiotattici ed avranno un effetto

vasopermeabilizzante.

Il coagulo è degradato ed i prodotti saranno a loro volta fibrinopeptidi

LA BRADICHININA

Fattore XII attiva la pre-callicreina a callicreina la callicreina scinderà il chininogeno ad alto

 

peso molecolare (HMWK) a bradichinina. Inoltre, la callicreina può attivare a sua volta altro fattore

XII - SISTEMA DEL COMPLEMENTO: molto

legato alle reazioni infiammatorie,

perché alcuni dei suoi prodotti hanno

effetto di mediatori plasmatici

dell’infiammazione.

Il complemento è attivata per la via

classica o quella alternativa. Entrambe

provocano la scissione di c3 e c5, con

produzione anche di mediatori: c3a, c5a.

C3b: effetto opsonizzante (la

 molecola da eliminare viene

riconosciuta perché avvolta da Ab

o fattore C3b)

C5b9: complesso di lisi; si può

 inserire nelle membrane delle

cellule bersaglio, promuovendone

la rottura

N.B.: FATTORE XII si attiva a seguito di un danno della parete vascolare attivazione cascata

coagulativa + attivazione della pre-callicreina con formazione di chilinogeno coagulazione +

bradichinina + più fattore XII

Inoltre, la callicreina attiva anche il plasminogeno a plasmina, responsabile della degradazione del

coagulo di fibrina, con produzione di ulteriori fibrinopeptidi. In più la plasmina interagisce con il

complemento scindendo il fattore c3.

Certi mediatori (IL-6) inducono anche mediatori inibitori, per farli prevalere alla fine del processo:

anti-tripsina e macroglobulina, prodotte dal fegato

1 2

N.B.: l’infiammazione termina perché i mediatori si degradano rapidamente, non vengono più

prodotti altri mediatori attivatori dell’infiammazione per assenza di stimoli, prevalgono gli inibitori

(IL-6…)

1. VASODILATAZIONE: istamina, serotonina, NO, PG, bradichinina

2. AUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE: istamina, serotonina, C3a, C5a, fibrinopeptidi, PG,

LC4, LD4, LE4, PAF

3. RECLUTAMENTO FAGOCITI: PAF, IL-1, TNFa, fibrinopeptidi, C3b

Il Processo Infiammatorio dell’Angioflogosi

Prima di tutto, si osserva un coinvolgimento importante del microcircolo (arteriola-capillari-venula)

e tutte le alterazioni macroscopiche sono legate alle alterazioni del microcircolo.

Già dai romani, i sintomi dell’infiammazione riscontrati erano:

- RUMOR: rossore, eritema, aumento di sangue nella zona

- TUMOR: gonfiore a causa dell’essudato infiammatorio

- CALOR: conseguenza dell’aumento dell’accumulo di sangue

- DOLOR: sensazione di dolore se si stimola ulteriormente la zona infiammata, dovuta al

rilascio della bradichinina (mediatore plasmatico)

Le ALTERAZIONI EMODINAMICHE sono molte:

1. VASOCOSTRIZIONE: fenomeno transitorio (1/2min) ed incostante (non tutti gli stimoli

infiammatori la producono). È dovuta alla stimolazione del circolo locare dall’agente

infettivo

2. VASODILATAZIONE ARTERIOLARE: prodotta in primo luogo da NO (rilascio delle cellule

muscolari lisce arteriole e sfinteri capillari= accumulo attivo)

3. AUMENTO PRESSIONE SANGUIGNA + AUMENTO PERMEABILITA’ DELLE VENULE (a causa del

rilascio mediatori vasopermeabilizzanti)

4. FORMAZIONE DELL’ESSUDATO: fuoriuscita attiva della componente liquida del sangue

5. Il sangue rimasto all’interno aumenta di viscosità, cosa che renderà difficile il deflusso dal

microcircolo e tenderà ad accumularsi

6. IPEREMIA PASSIVA: accumulo di sangue passivo dovuto al fatto che il sangue è più denso

L’aumento della densità del sangue favorisce lo spostamento in periferia delle cellule del sangue.

Normalmente, queste circolano in una colonna centrale circondate dal plasma; quando questo

fuoriesce, le cellule si ritrovano spostate verso le pareti vascolari, in un processo detto

MARGINAZIONE. Il processo è fondamentale per il rapporto cellule infiammatorie leucocitarie-

endotelio (ADESIONE). Di conseguenza, avverrà la DIAPEDESI, ovvero l’attraversamento

dell’epitelio da parte delle cellule.

A seconda dello stimolo che induce la permeabilità, si distinguono vari tipi di permeabilità:

- IMMEDIATO TRANSITORIO: fra i primi 15/30min dallo stimolo; dovuto al rilascio di mediatori

pre-formati vasopermeabilizzante

- IMMEDIATO PROLUNGATO: effetto aspecifico non dovuto ad una sostanza, ma ad un danno

generalizzato delle pareti vascolari, dovuto all’effetto dell’agente lesivo. L’aumento di

permeabilità perdurerà fino alla riparazione del microcircolo

- RITARDATO PROLUNGATO: dopo 30min dopo lo stimolo e perdura per 5/6ore; è dovuto a

tutto il rilascio dei metaboliti vasopermeabilizzanti da produrre de novo (autacoidi,

bradichinina…)

A seguito dell’aumento della permeabilità e della pressione (dovuta all’iperemia attiva), si forma

l’ESSUDATO INFIAMMATORIO. Questo ha caratteristiche precise: ha una densità elevata (superiore

a 1,2), presenza di detriti cellulari, pH acido (metabolismo anaerobio nelle cellule), presenza di

proteine. Le caratteristiche lo differenziano dal trasudato, ovvero un’uscita di liquido a causa per

esempio di un aumento nella pressione dei vasi, ma non all’aumento della permeabilità (densità

inferiore a 1,2, no detriti o proteine).

- ESSUDATO SIEROSO: a seguito di stimoli flogogeni deboli o sempre nella prima fase

dell’angioflogosi; presenza al suo interno di proteine a basso peso molecolare (ex:

albumina)

- ESSUDATO FIBRINOSO: dovuto a stimoli infiammatori di elevata intensità e si osserva nelle

fasi avanzate; è caratterizzato dalla presenza di proteina ad alto peso molecolare (ex:

fibrinogeno, che può fuoriuscite in spazi extravascolari e formare un coagulo, poi invadibile

da cellule quali fibroblasti)

- ESSUDATO PURULENTO o PUS: formato a seguito di batteri piogeni (promuoventi la

formazione di pus); ha un aspetto denso, giallastro e maleodorante per la presenza di

granulociti neutrofili in necrosi colliguativa (e altre cellule necrotiche), attratti da batteri

(Stafilococchi, Streptococchi e Neisserie). Se si raccoglie in una cavità neoformata derivata

dalla necrosi di un tessuto si parla di ascesso; l’empiema è l’accumulo di pus in cavità

preesistenti (ex: cavità pleurica, nella polmonite purulenta)

- ESSUDATO EMORRAGICO: a seguito di un danno grave alla parete del microcircolo, con

passaggio di globuli bianchi e rossi (emazie)

Con la formazione dell’essudato si ha la MARGINAZIONE passiva dei globuli bianchi alle pareti. A

questo punto avviene un fenomeno specifico, ovvero l’ADESIONE LEUCOCITI-ENDOTELIO. Il legame

chimico è determinato da vari mediatori:

- Stimolo lesivo esposizione della SELETTINA P da parte della cellula endoteliale. La

selettina P aggancia transitoriamente il leucocita, che per ora ‘rotola’ sull’endotelio

- Esposizione del PAF (fattore di attivazione piastrinico) dall’endotelio e sarà riconosciuto dal

corrispondente recettore sul leucocita. Viene prodotto solo se c’è un’infiammazione

- Il legame è necessario per un evento fondamentale: il recettore legato ed attivato

determinerà l’attivazione dell’INTEGRINA presente sempre, ma in forma inattiva, sui

2,

leucociti. Così attivata, l’integrina si lega al recettore endoteliale ICAM, cosa che

determinerà un legame stabile

Il processo permette il legame specifico solo in caso di stimolo lesivo!

- Il leucocita, legato alle ICAM di due cellule endoteliali adiacenti, ma separate per il processo

di permeabilizzazione, emette un prolungamento (pseudo-podo) tra le due cellule ed inizia

ad attraversare la parete vascolare (DIAPEDESI)

I leucociti ora nella parte extravascolare si muovono per CHEMIOTASSI, un movimento specifico e

direzionato verso l’area di maggior C del fattore chemiotattico, in generale focolaio

dell’infiammazione. La chemiotassi si distingue dalla chemiocinesi, ovvero il movimento delle

cellule tumorali aspecifico.

Il movimento è facilitato da un movimento ameboide (i prolungamenti o pseudo-podi cellulari si

agganciano alle proteine del tessuto connettivo tramite le integrine dei recettori sulla

1

membrana plasmatica dei leucociti). Il movimento è stimolato dal fattore chemiotattico che,

quando si lega alla cellula, stimola molte vie cellulari per l’attivazione del leucocita stesso:

recettori G: rilascio di fosfolipasi C, fosfatidil inositolo triofosfato, con aumento di Ca2+ e

riassetto del citocheletro + diacilglicerolo con attivazione della proteina chinasi C (attivazione

NADPH ossidasi)

Nel focolaio, il leucocita attiverà la FAGOCITOSI dell’agente lesivo o delle cellule morte. Il processo

è facilitato dall’OPSONIZZAZIONE (facilitato a sua volta da c3b o Ab), che permette un

riconoscimento migliore della particella da eliminale.

Il leucocita aggancia la molecola e la circonda con espansioni del corpo cellulare. Le espansioni si

fondono poi all’estremità, con rilascio all’interno della cellula del fagosoma. Il fagosoma si fonderà

con i lisosomi primari, che rilasceranno enzimi degradativi: la struttura è detta FAGOLISOSOMA.

La formazione del fagolisosoma è classica del batterio tubercolare.

L’uccisione dei batteri prevede meccanismi dipendenti o non dipendenti dallo stress ossidativo e la

formazione di radicali liberi.

Uno dei fenomeni associati all’attivazione delle cellule fagocitarie è l’attivazione e traslocazione in

membrana dell’NADPH OSSIDASI, stimolata dalla PKC. L’ossidasi produce grandi quantità di

ANIONE SUPEROSSIDO, che contribuirà alla fagocitosi se sulla superfice interna del fagolisosoma,

altrimenti verrà rilasciato all’esterno, con un aumento dello stress ossidativo del tessuto

infiammato.

Oltre all’ossidasi, vengono rilasciati altri enzimi che facilitano la fagocitosi: proteine cationiche

battericide, lisozima, idrolasi acide (proteasi attive a pH basso) e idrolasi neutre. Le proteasi

degratano la particella all’interno del fagolisosoma, ma in alcuni casi possono essere rilasciate

nello spazio extra-cellulare nel caso in cui:

- il lisosoma si fonda con il fagosoma quando questo non è ancora chiuso

- la cellula fagocitaria cerchi di inglobare cellule troppo grandi (ex: pezzi di endotelio)

- le proteasi vengano rilasciate in seguito alla necrosi del leucocita

la presenza in grandi quantità di anti-proteasi nei tessuti neutralizza però il rilascio di proteasi e le

proteasi plasmatiche nei tessuti.

INFIAMMAZIONE CRONICA o ISTOFLOGOSI

L’infiammazione dovrebbe per sua natura durare poco tempo (2/3gg), ma se lo stimolo persiste o

c’è ripetizione di stimoli flogogeni diversi (anche nella stessa zona), l’angioflogosi diventa

istoflogosi.

Gli stimoli possono essere agenti viventi o sostanze inerti che non possono essere degradate:

micobatterio tubercolare (polmoni), esposizione e materiali non degradabili (ex: silicosi). La stessa

infiammazione cronica si instaura con materiali inerti nel tessuto, quali schegge o pezzi di vetro.

Il nome stesso sottolinea la prevalenza sui tessuti a discapito di quelli vascolari, con amplificazione

del danno vascolare dovuto all’agente lesivo.

Una caratteristica è il CAMBIAMENTO DELLA CELLULARITA’, perché cambiano i segnali molecolari

che reclutano le cellule: monociti/macrofagi (continuano ad essere reclutati e hanno vita più

lunga).

Le cellule endoteliali esporranno la molecola di adesione VCAM-1, che può legare solo i monociti.

Le cellule endoteliali e i granulociti neutrofili (prima della morte) produrranno MCP-1, un peptide

chemiotattico per i monociti.

I linfociti produrranno interferon-gamma.

Un'altra caratteristica è la presenza di un GRANULOMA, un accumulo di macrofagi modificati, detti

CELLULE EPITELIOIDI, che forma uno sferoide di 0,5/2mm. Le cellule epitelioidi presentano

caratteristiche funzionali e strutturali delle cellule secretorie e non più fagocitarie: hanno vescicole

secretorie. Le cellule hanno un nucleo a ferro di cavallo (cellule di Langhans).

Nell’infiammazione cronica, dato che non si elimina l’agente, si cerca di creare un ambiente

sfavorevole per l’agente lesivo e quindi distruggere anche il tessuto dell’ospite (per rilascio di

enzimi degradativi).

Effetti sistemici dell’infiammazione (VALIDO PER ANGIOFLOGOSI ED

ISTOFLOGOSI)

Gli effetti sistemici sono dovute a varie citochine.

- FEBBRE: indotta da IL-1 e TNF, che agiscono sull’ipotalamo per il rilascio di prostaglandine

PGE2. Le prostaglandine saranno responsabili della regolazione della temperatura corporea

(centro di termoregolazione)

- PROTEINE DI FASE ACUTA: indotte da IL-1, IL-6 e TNFalfa, agenti a livello del fegato. Il fegato

produce tutte le proteine del sangue; in corso d’infiammazione viene indotto a produrre

mediatori plasmatici dell’infiammazione (amplificazione: fattori coagulazione, complemento

e sistema chinine; inibizione: antiproteasi indotte dall’IL-6 –alfa-1-antitripsina e alfa-2-

macroglobulina-). A differenza delle normali proteine epatiche, queste sono molto grandi

(macroglobuline; l’albumina è invece una microglobuline).

L’aumento del rapporto tra i due tipi di proteine determinerà la VES (velocità di

eritrosedimentazione).

Soprattutto il TNF avrà effetti catabolici, determinando un aumento della

degradazione/consumi di zuccheri, lipidi e proteine. L’evento è particolarmente importante

a livello del tessuto muscolare scheletrico: si assisterà a grave deperimento organico

(cachessia, cachessia neoplastica)

- EFFETTI SUL MIDOLLO EMOPOIETICO: in corso d’infiammazione c’è un aumento delle cellule

bianche del sangue (leucocitosi) ed un aumento delle forme immature di queste. Questo è

dovuto agli effetti delle citochine emopoietiche: IL-1, IL-3, fattori stimolanti le colonie di

monociti e granulociti (GM-CSF), G-CSF e M-CSF

LA RIPARAZIONE DEI TESSUTI

Agenti lesivi danno tissutale (necrosi) e fattori chemiotattici infiammazione.

 

Il tessuto rimosso deve essere riparato o sostituito: l’infiammazione darà inizio e sarà sovrapposta

al processo di riparazione; ci sono cellule che lavorano sia per l’infiammazione che per la

riparazione.

La RIPARAZIONE avviene per due possibili modalità:

- RIGENERAZIONE: soprattutto se completa ci sarà perfetto ripristino delle strutture e funzioni

(restitutio ad integrum)

originali del tessuto stesso

- SOSTITUZIONE: avviene nei tessuti che non possono essere riparati. Il tessuto sostitutivo è

il tessuto connettivo (cicatrici connettivali). Si nota un’alterazione irreversibile più o meno

importante di struttura e funzione del tessuto lesionato

La CAPACITA’ RIGENERATIVE dipendono dallo stato differenziativo e dalle potenzialità rigenerative.

I tessuti si dividono in tre grosse classi:

- Tessuti LABILI: almeno il 5% delle cellule costituenti sono in attiva proliferazione. Sono

tessuti labili: tutti i tessuti di rivestimento esterni o interni (epiteli), il tessuto emopoietico

ed il linfopoietico.

In caso di distruzione nella maggior parte dei casi si ottiene rigenerazione completa del

tessuto stesso. Però, in taluni casi, quando il danno è importante ed esteso, tanto da

determinare un danno critico a cellule proliferanti, la riparazione del tessuto non sarà

completamente soddisfacente e si potrebbe assistere ad eccessiva deposizione del tessuto

connettivo

- Tessuti STABILI: tessuto che mantiene nella vita adulta le potenzialità rigenerative. Le

cellule sono per la maggior parte non proliferanti o quantomeno in un tessuto stabile la

quantità di cellule che si dividono sarà sempre inferiore al 5%; le cellule saranno quindi in

stato G0 quiescente/non proliferanti. Le cellule stabili però, se opportunamente stimolate da

fattori di crescita o eventi lesivi, diventeranno competenti a rientrare nel ciclo cellulare.

Tessuti stabili sono: tutti i tessuti degli organi ghiandolari (fegato, rene, tiroide), cellule

mesenchimali (fibroblasti, cellule muscolari lisce, cellule dell’endotelio vascolare)

- Tessuti PERENNI: non sono più in grado di rigenerare e la loro distruzione comporterà una

sostituzione. Le cellule perenni sono quelle dei tessuti più importanti: neuroni, cellule

muscolari striate (muscoli scheletrici e cuore –infarti estesi = necrosi estesa = sostituzione

con tessuto connettivo-), retina

I MEDIATORI e FATTORI che influenzano il processo di rigenerazioni sono o mediatori solubili o

molecole responsabili dell’interazione cellula-matrice e cellula-cellula.

MEDIATORI SOLUBILI fattori/proteine che agiscono a livello autocrino, paracrino o endocrino.

Possono essere fattori di crescita o inibenti la crescita. I fattori inibenti la crescita vengono prodotti

normalmente dalle cellule parenchimali del tessuto ed hanno il compito di mantenere sotto

controllo la numerosità della popolazione cellulare; a seguito di una lesione ed una perdita

cellulare, diminuirà la produzione di fattori inibenti: questo risulterà uno stimolo per le cellule

superstiti a proliferare.

FATTORI DI CRESCITA prodotti sia dalle cellule dell’infiammazione (parzialmente sovrapposta

alla riparazione; piastrine e macrofagi), sia dalle cellule del tessuto lesionato (i fattori agiscono in

questo caso in maniera autocrina e paracrina per promuovere la proliferazione di sé stesse).

I fattori possono rendere le cellule competenti per il ciclo cellulare oppure essere fattori veri e

propri (promuovo proliferazione).

- EGF: fattore di crescita epidermica; prodotto dalle piastrine, ma induce proliferazione dei

vari citotipi dell’epidermide (cheratinociti, cellule endoteliali e fibroblasti)

- TGF-beta: fattore di crescita trasformante; prodotto dalle piastrine e dai macrofagi. Ruolo

importante perché l’unico ad indurre la sintesi delle proteine del tessuto connettivo

(soprattutto il collagene); induce la chemiotassi dei fibroblasti, cellule che producono il

collagene e indurrà la produzione. Non è in grado di produrre la proliferazione diretta (non

propriamente fattore di crescita), ma funziona da fattore di competenza, perché indurrà la

produzione del fattore di crescita PDGF

- PDGF: fattore di crescita derivato dalle piastrine; prodotto da piastrine, ma anche

fibroblasti, cellule endoteliali (VEGF: induce angiogenesi, ovvero formazione di nuovi

capillari) e muscolari lisce

- FGF: fattore di crescita dei fibroblasti; prodotto solo dalle cellule residenti e non più da

quelle infiammatorie. Induce proliferazione e chemiotassi degli stessi tipi cellulari da cui

viene prodotto (effetto autocrino e paracrino)

Oltre ai mediatori chimici è fondamentale anche la perdita di interazione fra le cellule e la matrice,

ma anche fra cellule vicine.

Il distacco cellula-matrice (dovuto alla morte della matrice sarà un segnale per la cellula

sopravvissuta a proliferare (entrare o proseguire il ciclo cellulare).

La perdita di legame fra cellule (dovuta alla morte di una) sarà un segnale di competenza o di

induzione della proliferazione. Nel fegato il fenomeno è stato caratterizzato ed è stata isolata la

molecola/modulatore di comunicazione ed induttrice del ciclo, la CSM. Anche l’HGF (fattore di

crescita degli epatociti) prodotto dalle cellule di Kupffer (macrofagi del fegato) gioca un ruolo

fondamentale per l’induzione della fase G1 del ciclo.

Il tessuto connettivo costituisce il normale STROMA.

Un danno modesto porterà a restitutio ad integrum del tessuto e della componente stromale.

In caso di danno a tessuti costituito da cellule perenni o grave danno a tessuti labili, il tessuto

connettivo sostituirà anche la componente parenchimale con perdita irreversibile della struttura e

delle funzioni.

I fattori rilasciati da piastrine e macrofagi indurranno la chemiotassi nella zona di cellule del

tessuto connettivo (fibroblasti, per la produzione di proteine della matrice extracellulare), ma

anche la chemiotassi di cellule endoteliali (nuovi capillari). Il primo tessuto connettivo che si forma

si chiama TESSUTO DI GRANULAZIONE; questo è il tessuto maggiormente vascolarizzato, quando

presente (eccesso di capillari di neoformazione per fornire O2 e sostanze nutritive per la

rigenerazione).

L’ANGIOGENESI è appunto la formazione di nuovi capillari. Questi si formano a partire dai capillari

superstiti con un processo di gemmazione. Si producono infatti accumuli di cellule endoteliali

proliferanti che si approfondano nel tessuto connettivo di neoformazione. All’inizio la gemma è

solida ma, man mano che penetra, la parte più distale dalla punta e più vicina al capillare d’origine

si differenzia e si forma il canale/lume capillare (che man mano penetra e costituisce la ricca rete

capillare effettiva).

Il TESSUTO DI GRANULAZIONE è un tessuto di intensa attività ed estremamente dinamico: non può

infatti essere rigido. Inoltre, si può definire edematoso, quindi fluido, lasso e idrofilo; questo perché

deve appunto permettere la formazione di nuove cellule e strutture.

Le prime proteine prodotte e rilasciate negli spazi extracellulare dai fibroblasti saranno a basso

peso molecolare e in grado di legare H2O: acido ialuronico, proteoglicani, laminina e fibronectina.

La fase successiva è opposta: avviene il riassorbimento dei capillari previo formati ed un rilascio in

particolare di fibre collagene di tipo 3 in eccesso. Nel TESSUTO INTERMEDIO prevarrà la

caratteristica della RESISTENZA, cosa che sottolinea la necessità di protezione del nuovo tessuto.

Nella fase finale si assiste al RIMODELLAMENTO del tessuto secondo le normali funzioni di

resistenza ed elasticità. Verranno riassorbite le fibre collagene di tipo 3 e verranno sostituite da

quelle definitive di tipo 1 (resistenza), accompagnate dall’elastina, che garantirà l’elasticità e la

flessibilità.

La guarigione delle ferite

Le ferite possono guarire per prima o seconda intenzione.

Nel caso delle ferite di PRIMA INTENZIONE, il danno sarà minimo e la guarigione del tessuto sarà

perfetta, con ottimo ripristino delle strutture e funzioni originali (restitutio ad integrum).

Questa avviene quando i margini della ferita sono vicini (ferita piccola o punti di sutura).

Nella riparazione per SECONDA INTENZIONE la guarigione non è ottimale e ci sarà invece

un’eccessiva deposizione di tessuto connettivo: l’epidermide è più sottile e al di sotto si noterà

appunto la cicatrice connettivale.

Processo

PRIME 24H

In seguito alla rottura della cute, la rottura (o soluzione di continuo) del tessuto verrà rapidamente

riempita dal coagulo di sangue. Il coagulo, seccandosi all’esterno, costituirà la crosta, che sarà

utile per evitare la penetrazione di microrganismi infettanti che potrebbero estendere il danno

originale.

Inoltre, ci sarà una perdita di cellule di epidermide e derma, con immediato richiamo delle cellule

dell’infiammazione (granulociti neutrofili; dopo le 48h arrivano i macrofagi attratti dal rilascio dei

costituenti delle cellule morte, dai fibrinopeptidi rilasciati dal coagulo e da altri mediatori

chemiotattici).

PRIMA SETTIMANA

Le cellule dell’epidermide perdono contatto tra loro, cosa che sarà di stimolo alla loro

proliferazione (inibizione da contatto che si perde nelle cellule tumorali), insieme al rilascio di

fattori di crescita (in primo luogo rilasciati dalle piastrine). Proliferando, le cellule spingeranno il

coagulo verso l’alto e si ricostituirà l’integrità dell’epidermide.

Nella prima settimana si svilupperà anche il tessuto di granulazione.

ENTRO IL PRIMO MESE

Il processo di guarigione si conclude con l’eliminazione di capillari in eccesso e deposizione di

collagene di tipo 1.

Alla fine del primo mese si assiste a rimodellamento del tessuto connettivo definitivo (collagene ed

elastina).

Nelle ferite per seconda intenzione, i margini rimangono distanti. Il processo di riparazione è lo

stesso, ma i risultati saranno meno soddisfacenti (ex: maggior rischio di infezioni batteriche). Si

nota un’irreversibile perdita strutturale ed in parte funzionale del tessuto. L’eccesso del tessuto

connettivo è detto cicatrice connettivale.

LE CARATTERISTICHE GENERALI DELLE CELLULE NEOPLASICHE

EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI

I tumori sono la seconda causa di morte nei Paesi industrializzanti (nell’800/900 erano la sesta).

Con il tempo si pensa raggiungeranno la prima, passando avanti alle malattie cardiovascolari.

Una persona su tre ha possibilità, nel corso della vita, di sviluppare una neoplasia e una su cinque

muore a causa di un tumore.

Il tumore più frequente è il melanoma, ma d’altra parte è anche il più facile da curare. Altri distretti

in cui solitamente si sviluppano tumori sono:

- Intestino

- Mammella

- Prostata

- Polmone

- Utero

- Linfonodi

- Tessuto emopoietico

- Ovaio

- Pancreas

UOMO il più frequente è il polmone, seguito dalla prostata

DONNA il più frequente è alla mammella, seguito ultimamente da quello al polmone

14-30 ANNI i più frequenti sono i linfomi (maschi al testicolo e femmine alla tiroide)

0-14 ANNI i più frequenti sono le leucemie e i tumori all’encefalo

È stato osservato un aumento globale dell’incidenza delle neoplasie, che però non sono collegabili

con un aumento della vita media.

I tumori possono essere raggruppati per INCIDENZA

E MORTALITA’.

GRUPPO 1: tumori in cui si nota una diminuzione

importante di incidenza e mortalità (stomaco,

cistifellea e utero)

GRUPPO 2: stabile incidenza e diminuzione

dell’indice di mortalità (morbo di Hodgkin, testicolo,

tiroide e vescica)

GRUPPO 3: incremento dell’incidenza, ma non

accompagnato dalla mortalità, che aumenta di poco

(mammella -30%-2%-, prostata, rene, snc e

periferico)

GRUPPO 4: incremento significativo di incidenza e

mortalità in almeno uno dei sessi (fegato, linfomi

non Hodgkin, melanoma cutaneo nell’uomo,

polmone nella donna)

GRUPPO 5: tumori stabili (colon, leucemie, ovaio,

pancreas)

Le RADIAZIONI IONIZZANTI hanno diminuito in modo

importante l’incidenza e la mortalità delle leucemie infantili (trapianto del midollo).

Nel MONDO, le neoplasie vede in prima posizione come frequenza in entrambi i sessi il TUMORE

ALLO STOMACO. Questo è infatti ancora molto importante in zone popolose (Cina, Africa), mentre

è in decremento costante nei Paesi industrializzati (Europa, USA e Canada). L’elevata incidenza è

legata di fatto alla preparazione ed alla conservazione del cibo.

Il TUMORE ALLA MAMMELLA è il più frequente nella donna, ma è molto meno frequente nelle zone

arabe rispetto ai paesi industrializzati. Se le donne arabe/ebree si trasferiscono in Paesi

industrializzati però, acquisiscono il rischio delle donne del posto: l’ambiente dà un apporto

importante all’incidenza del tumore.

CLASSIFICAZIONE BIOLOGICA DELLE NEOPLASIE


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie (Facoltà di Farmacia, di Medicina e Chirurgia, di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali) (NOVARA)
SSD:

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ceciliairene96 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Piemonte Orientale Amedeo Avogadro - Unipmn o del prof Carini Rita.

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