Patologia Generale

Patologia generale

Testi

• Patologia e fisiopatologia generale – G. Pontieri
• Approfondimenti istituzioni di patologia generale – Dianzani + La professione del medico, vol3

Introduzione

Studio dei meccanismi che alterano le normali condizioni fisiologiche e causano la malattia. Come e per quali cause il normale si altera.

• EzioLOGIA: cause delle malattie
• Patogenesi: meccanismi delle malattie

La patologia è una scienza molto antica, che si è specializzata ed approfondito sempre di più, fino allo studio delle basi molecolari delle malattie.

Lo stato di salute

Conoscendo lo stato di salute si può comprendere l'eziologia e la patogenesi. L'essere in salute è associato ad una mancanza dello stato di sofferenza. Tuttavia non è sempre vero (es: mal di mare non trasforma la persona in un malato; molte patologie sono dapprima asintomatiche).

Il fisiologo francese Claude Bernard definì per primo nell'800 lo stato di salute come la capacità di mantenimento costante nel tempo tutte le strutture e funzioni organiche contro condizioni esterne/interne, che tenderebbero ad alterare tessuti/funzioni/cellule. Se le condizioni esterne diventano intense, si instaura la malattia o addirittura la morte.

Come si mantiene lo stato di salute? Sempre nell'800 nacque il concetto di omeostasi: meccanismi atti a mantenere costante l'organismo da un punto di vista funzionale e costitutivo presenti in tutte le zone del corpo.

Per esempio, tramite i sistemi omeostatici di termoregolazione, l’uomo è in grado di mantenere la temperatura costante; il processo è molto importante per il corretto funzionamento dei processi biochimici e la vitalità di cellule particolarmente fragili (es: tessuto nervoso).

Un altro caso di regolazione è il pH: alcalosi/acidosi portano ad esempio il diabetico al coma. Per l'omeostasi è importante anche il numero delle cellule (es: le anemie sono causate da pochi globuli rossi; anche troppi globuli rossi sono dannosi, perché porta a problemi polmonari).

N.B.: grazie ai meccanismi omeostatici si possono compensare minime variazioni! Ulteriore concetto è quello dell'adattamento. A seguito di modificazione delle funzioni, viene instaurato un nuovo livello di condizione omeostatica che corrisponde comunque allo stato di salute.

Ad esempio, l'ipertrofia muscolare scheletrica in un atleta è dovuta al continuo sforzo a cui i soggetti sono sottoposti; il muscolo, per contrastare, aumenta le miofibrille e quindi il volume.

Altro caso: nelle popolazioni che abitano in alta quota si riscontra un aumento dei globuli rossi (+emazie), per aumentare la quantità di O₂ ai tessuti costante (in montagna la quantità di O₂ è più bassa). La patologia associata è detta sindrome di Monge ed è legata a iperplasia (maggiore viscosità del sangue) e problemi polmonari (enfisema).

A questo punto è possibile definire il concetto biologico di salute. Una persona gode di buona salute quando tutti i parametri organici coincidono con i valori standard della popolazione sicuramente sana, rappresentato da un minimo di variabilità statistica. Di questo si occupa la medicina preventiva (confronti di parametri di laboratorio e chimici tra persone apparentemente e sicuramente sane).

Teoricamente, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, è compito degli Stati di mantenere lo stato di salute (con medicina preventiva), di ripristinarlo (medicina tradizionale) e di utilizzare la medicina riabilitativa nel caso in cui si arrivi ad uno stato cronico. Non è possibile ottenere del tutto la perfezione, ma si deve tendere ad essa.

Eziologia

Si distinguono:

• Cause endogene: alterazione del genoma; malattie genetiche (a livello gametico), tumori (a livello di cellule tissutali)
• Cause esogene: cause chimiche, fisiche e biologiche

Le malattie genetiche possono non essere familiari (ereditate da ascendenti) perché ci sarà un momento in cui la malattia si produce (es: prime divisioni meiotiche). La malattia si definisce ereditaria quando può essere trasmessa ai discendenti.

Patogenesi

Lo studio dei meccanismi patogenetici è essenziale come conoscere le cause, perché a volte le cause non si conoscono, sono genetiche… con la conoscenza dei meccanismi possiamo bloccare la malattia, anche senza conoscere le cause.

Un caso importante è il diabete, soprattutto giovanile: i malati rimangono malati, ma con le iniezioni di insulina viene bloccato il potenziale stato mortale di acidosi per incapacità di assorbire gli zuccheri dal sangue per degenerazione delle cellule del pancreas.

Nel caso di pazienti non presentanti un determinato enzima (malattie metaboliche) è possibile individuare e somministrare il prodotto dell’enzima stesso.

Lo stato di malattia

È dato da una perturbazione persistente dell’omeostasi originale di tessuti/organi. Si è verificata un’alterazione così importante che i meccanismi omeostatici non sono più in grado di contrastarla. La condizione di malattia è dinamica, perché il corpo cerca di rispondere e reagisce per ripristinare lo stato di salute: è uno stato di reattività. In certi casi è necessario che la medicina coadiuvi i meccanismi naturali di difesa.

La febbre è per esempio un meccanismo di difesa contro vari batteri/virus potenzialmente lesivi che non possono sopravvivere ad alte temperature.

Lo stato di reattività può avere una fine positiva, con il ripristino delle funzioni (costitutio ad integrum), o una negativa, la morte (es: infarto esteso del miocardio). Nel caso della malattia cronica avviene invece una perdita di una o più funzioni di un tessuto/organo, comunque compatibile con il mantenimento in vita (cecità, perdita della parola, perdita di arti).

La malattia può associarsi o non associarsi, soprattutto nelle fasi iniziali, allo stato di sofferenza. Vengono perciò definite la malattia asintomatica (disease) e conclamata (illness).

Quando la malattia è conclamata è associata a manifestazioni soggettive percepite ed accusate dai pazienti, dette sintomi. A questo punto, il medico esamina i sintomi ed i segni (evidenti da un’analisi oggettiva, evidenziati da un’osservazione clinica o da esami di laboratorio).

Grazie all’analisi si può formulare una diagnosi e quindi capire da cosa il paziente è affetto, nonché arrivare a formulare la prognosi, ovvero la predizione della durata e dell’esito di una malattia. Se la prognosi non si può determinare si dice che ‘non si può sciogliere’; la prognosi infausta indica che la malattia non si risolverà con il ripristino della condizione fisiologica (a volte morte).

Classificazione delle malattie

Criteri:

• Topografico: si identificano i sistemi anatomici interessati dalle malattie (macro-aree come malattie dell’addome o del torace)
• Anatomico: ci si riferisce al singolo tessuto/organo interessato (del cuore, del sangue, gastriche)
• Funzionale: ci si riferisce alla singola funzione alterata (malattie psichiche, respiratorie, metaboliche)
• Patologico: identifica la patologia tipica dello stato di malattia (oncologiche, degenerative)
• EzioLOGICO: si identifica la causa della malattia (infettive, avvelenamenti)
• Epidemiologico: si identifica il fatto che siano presenti in certe condizioni determinati gruppi di persone maggiormente esposte alla malattia (allergie stagionali, malattie lavorative)

N.B.: L’infiammazione è importante per eliminare l’agente lesivo ed il tessuto morto. La gangrena è una morte cellulare autoalimentata che attacca tessuti vicini, perché l’infiammazione non è sufficiente. Dopo l’infiammazione avvengono spesso i processi di riparazione.

Le basi genetiche di una malattia

Le cause endogene di malattia sono dovute a mutazione del DNA, ovvero un’alterazione stabile e trasmissibile del genoma.

Il DNA è quotidianamente soggetto ad attacchi mutativi (alterazioni) che ne intaccano la struttura, che diventano solo in minima parte delle mutazioni. La maggior parte delle alterazioni non diventano mutazioni perché normalmente vengono riconosciute e riparate. Tuttavia, le alterazioni diventano mutazioni quando si accumulano e vengono trasmesse alle cellule figlie (gli enzimi non hanno il tempo di riconoscere e riparare tutte le alterazioni); la cellula figlia non riconosce più l’alterazione, ma considera la sequenza come corretta: la mutazione diventa stabile.

Le mutazioni possono riguardare:

• Le cellule somatiche gli effetti sono sull’individuo dove vengono prodotte; l’effetto può essere nullo (il gene non è attivato nelle cellule), di morte cellulare (il gene è fondamentale), o una trasformazione tumorale (geni per la proliferazione cellulare e differenziamento)
• Le cellule germinali effetto sulla progenie, con effetto di aborto (blocco sviluppo embrionale) o la nascita di un bambino con mutazione genetica evidente (congenita) oppure che si manifesterà nel corso della vita

Le mutazioni possono riguardare elevate porzioni del genoma, tali che siano visualizzabili con lo studio del cromosoma con metodi citogenetici (aberrazioni cromosomiche); possono essere puntiformi o di elevate sequenze (non rilevabili con tecniche morfologiche).

Per eventi casuali è possibile che si producano errori nella duplicazione o riparazione del DNA, più frequenti in alcuni casi. Ad esempio, le mutazioni per sostituzione sono puntiformi e possono essere per transizione (sostituzione con basi dello stesso tipo), o per transversione (purina con pirimidina e viceversa). Il fenomeno si produce più facilmente quando sono coinvolti i tautomeri meno comuni delle basi, che si differenziano per una differente distribuzione spaziale degli atomi di H (presenti nel 5% dei casi), cosa che può favorire l’accoppiamento con una base sbagliata. Gli effetti delle mutazioni per sostituzione possono essere silenti (la tripletta codifica per lo stesso a.a.), missenso conservativa (tripletta per un a.a diverso, ma con medesime caratteristiche chimico-fisiche che non mutano la struttura tridimensionale della proteina), oppure missenso non conservativa (la tripletta codifica per un a.a. del tutto diverso, portando ad un effetto configurazione sulla proteina), o ancora non-senso (la tripletta codifica per un codone di stop).

Un altro caso sono le mutazioni per inserzione o delezioni di basi. Il fenomeno è favorito dalla presenza di sequenze ripetute (saltata una base se estroflessa nel filamento stampo o letta più volte perché estroflessa nel filamento crescente). Le conseguenze di queste mutazioni sono più gravi perché, se non avviene un’aggiunta/perdita di un multiplo di 3 di basi, può avvenire un frame-shift.

Gli errori possono anche avvenire durante la meiosi, specialmente durante il crossing over. Infatti, se l’accoppiamento e lo scambio non avvengono in modo preciso, avviene un crossing over diseguale tra i cromatidi fratelli. Anche in questo caso, il fenomeno è facilitato dalla presenza di sequenze ripetute.

Un altro errore in meiosi/mitosi è la mancata disgiunzione dei cromosomi durante le divisioni, con il risultato che la cellula figlia avrà un numero di cromosomi non corretto. Un esempio di questa particolare mutazione è la Sindrome di Down, legata per la maggior parte all’età della madre.

Esistono una serie di condizioni fisiche e chimiche che causano mutazioni nel DNA:

• Radiazioni ionizzanti: aberrazioni cromosomiche (frammentazione dei cromosomi, legami abnormi): delezione, traslocazione, inversione (peri o paracentrica, se include o no il centromero)
• Radiazioni eccitanti a maggiore energia: mutazioni per slittamento (formazione di un dimero tra basi adiacenti)
• Certe sostanze chimiche sono in grado di legarsi in maniera covalente al DNA, in modo che la base non sia più riconoscibile dalla base corrispondente (radicali liberi, agenti ossidanti e alchilanti). La proflavina è un antisettico locale che impedisce il legame dello stampo con il frammento in crescita, provocando mutazione per slittamento

Anemia falciforme

Mutazione puntiforme che porta alla conversione di un singolo a.a. (da a. glutammico idrofilo a valina idrofoba). L’a. glutammico è esterno all’emoglobina e favorisce la solubilità dell’emoglobina; quando manca favorisce a livello del circolo capillare (globulo libero dall’O₂) l’aggregazione dell’emoglobina, ora definita S, con legami idrofobi. Il globulo rosso viene alterato in deformabilità e nella forma (l’emoglobina aggregata precipita nel globulo portando ad una forma a falce). Il globulo rosso passa meno facilmente nei capillari, causando potenzialmente micro-infarti; inoltre, tenderà ad essere eliminato più velocemente (quadro anemico).

Favismo

L’enzima Glucosio-6-forsfato deidrogenasi è deficitario perché presente nei tessuti in quantità minore (più degradabile) ed è alterato dal punto di vista qualitativo (minore affinità per il substrato e co-fattori). I pazienti mancanti dell’enzima possono andare incontro a gravi crisi emolitiche se a contatto con sostanze che aumentano i radicali liberi nelle emazie (es: principi attivi delle fave – vicina o convicina, farmaci antimalarici).

Il blocco metabolico

L’enzima deficitario fa parte di una via metabolica. Se per esempio la mutazione coinvolge la mancata presenza del trasportatore di membrana porta ad un accumulo esterno della cellula e mancanza di prodotto finale (se fondamentale: alterata funzione organica). Nel morbo di Hartnup manca il trasportatore di triptofano a livello intestinale (enterociti; no assorbimento) e nelle cellule del tubulo renale (no riassorbimento); mancando l’a.a., il paziente mostra alterazioni cutanee, morfologiche e un’elevata escrezione di a.a. aromatici.

Se la mutazione è a livello di un enzima coinvolto nella via metabolica, si accumula un intermedio metabolico con tossicità di accumulo e manca il prodotto finale. Per esempio, nell’albinismo c’è un deficit nella tirosinasi, un enzima coinvolto nel metabolismo della tirosina ed essenziale per la produzione di melanina. La depigmentazione può essere globale (iride, peluria, capelli) o localizzata; la malattia non è letale, ma il paziente è esposto in modo eccessivo alla luce solare (tumori…).

Può anche esserci un effetto di accumulo eccessivo di prodotto se non funziona l’effetto feedback. Nelle iperfenilalaninemie c’è un deficit nel metabolismo della fenilalanina, che viene accumulata e non viene trasformata in tirosina; una delle patologie è la fenilchetonuria, in cui manca la fanilalanina-idrossilasi. I pazienti mostrano ritardo mentale progressivo, ipopigmentazione ed alterazioni neurologiche (trasmettitori).

Agenti fisici come causa di malattia

Patologie da trasferimento di energia meccanica

Questa classe di patologie si manifestano a seguito di urti e impatti con un agente solido, liquido o gassoso. In particolare, le cause sono brusche applicazioni di una forza (massa x accelerazione). La lesione è proporzionale alla forza d’urto/impatto con l’oggetto e inversamente proporzionale al periodo di impatto e superficie d’urto.

Esempi di oggetti:

• Solidi: proiettili, muro, bastoni
• Liquidi: idrante
• Gas: esplosione (onda d’urto)

Lesione dei tessuti di rivestimento

Ferite (lacero-contusa, da taglio – margini netti…; c’è necrosi nel tessuto interessato a causa della rottura diretta delle membrane), abrasioni (danno del tessuto di rivestimento), contusioni (rottura dei vasi sanguigni), ecchimosi (rottura dei vasi sanguigni superficiali di piccole dimensioni), ematomi (rottura dei vasi di grosse dimensioni; il colore è dovuto al metabolismo di una proteina).

Traumi degli organi interni

Forti spostamenti/succussione violenta degli organi interni rispetto al sito di normale posizionamento anatomico. Quando avviene può esserci la commozione (es: commozione cerebrale).

Ad esempio, a seguito di una commozione cerebrale si nota leggero stato soporoso, nausea, possibile alterazione battito cardiaco e del ritmo respiratorio. Nelle ore successive all’evento è possibile che si manifestino emorragie cerebrali ed è quindi opportuno tenere il paziente sotto osservazione per almeno un giorno. L’ematoma può infatti determinare la compressione dell’encefalo, con possibili danni gravi. La commozione viscerale interessa invece gli organi addominali. La commozione può portare alla rottura di parenchimi fragili degli organi interni come fegato, reni e milza che, per la loro struttura, non portano ad emostasi (continue emorragie a seguito dello spappolamento che possono portare alla morte).

Traumi osteoarticolari

Le ossa sono particolarmente sensibili ad un’applicazione di una forza non in linea con la normale linea di forza di carico dell’osso (rottura trasversale; in linea: schiacciamento). La lesione a livello del tessuto osseo è detta frattura in caso di rottura completa, oppure infrazione nel caso di rottura incompleta (es: infrazione a legno verde nelle ossa dei bambini). Le fratture possono essere scomposte (i due monconi non sono giustapposti), esposte (il tessuto è lesionato e l’osso fuoriesce), composte o comminuta (l’osso è rotto in più frammenti).

Patologie da trasferimento di energia termica

Il trasferimento di energia termica può avvenire attraverso tre modalità:

• Conduzione: il passaggio avviene per contatto diretto tra i due corpi a diversa temperatura
• Convezione: l’energia viene trasferita ad un fluido in cui sono immersi i due corpi (il corpo caldo trasferisce l’energia al fluido, che la trasferirà al più freddo)