Patologia e fisiopatologia generale

FASE DELLA RISOLUZIONE O DELLA CRONICIZZAZIONE

FASE DELL'INNESCO: è la prima fase indispensabile per lo svolgimento degli ulteriori eventi dell'infiammazione ed è rappresentata dal RICONOSCIMENTO MOLECOLARE DEGLI AGENTI PATOGENI, cioè molecole esogene o di costituenti endogeni alterati. Al riconoscimento di questi agenti partecipano:

• CELLULE DELL'IMMUNITÀ INNATA (monociti, PMN, cellule NK e cellule accessorie) tramite diversi recettori espressi sulla loro membrana che riconoscono raggruppamenti molecolari presenti nei microrganismi e nei tessuti alterati. L'interazione tra i recettori delle suddette cellule e i loro ligandi trasduce un segnale che attraverso diverse vie raggiunge il nucleo, modulando nel DNA la trascrizione di diversi geni. In particolare vengono attivati quei geni che codificano per molecole coinvolte nel processo di fagocitosi e quelli che codificano per citochine. Il riconoscimento degli agenti patogeni, presenti in

sede extracellulare, effettuatodalle cellule dell'immunità innata e dell'infiammazione a mezzo dei loro recettori di membrana,risulta potenziato da quello effettuato dai recettori della famiglia NOD, presenti nel citosol, chericonoscono costituenti dei batteri penetrati in sede intracellulare ed alterati dai processidigestivi degli enzimi lisosomiali.

DIVERSE MOLECOLE PLASMATICHE (proteine del complemento, MBL, etc.) che fungonoda recettori solubili perché in grado di riconoscere strutture molecolari esibite dagli antigeniinfiammatori e dai tessuti danneggiati e di interagire con esse. Queste molecole con varimeccanismi contribuiscono successivamente all'eliminazione degli agenti flogogeni.

Patologia 6. Cellule del processo infiammatorio e citochine6. CELLULE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO E CITOCHINELE CITOCHINE PROINFIAMMATORIE E ANTINFIAMMATORIELe citochine coinvolte nell'infiammazione possono essere classificate come pro-infiammatorie

edantinfiammatorie primarie e secondarie.

LE CITOCHINE PROINFIAMMATORIE (IL-1, TNF e IL-6) sono anche definite PRIMARIE perché sono quelle di più immediato rilascio dopo il riconoscimento degli agenti patogeni ed anche perché, reagendo con i recettori di cellule situate in prossimità del focolaio flogistico, espletano un ruolo primario nella stimolazione di queste al rilascio dei mediatori chimici, rappresentati da una serie di molecole responsabili della comparsa dei sintomi cardinali dell’infiammazione ed inoltre perché, passando nel sangue raggiungono organi distanti dove stimolano le cellule che esprimono specifici recettori per esse al rilascio di molecole responsabili della comparsa della sintomatologia sistemica della flogosi.

LE CITOCHINE SECONDARIE (IL-10 e TGF-β) sono così definite perché, oltre ad essere rilasciate dopo le precedenti, sono deputate al controllo della sintesi delle citochine primarie, comportandosi in tal modo.

da citochine antinfiammatorie in quanto modulano l'intensità del processo infiammatorio contribuendo alla sua risoluzione. La sintesi ed il rilascio delle citochine sono sottoposti a MECCANISMI DI AMPLIFICAZIONE ED AMECCANISMO DI BLOCCO. Ad esempio, per quanto riguarda la IL-1 ed il TNF-α, si ricorda che il loro rilascio è da esse amplificato, perché, interagendo con specifici recettori espressi dalle stesse cellule che le hanno sintetizzate o anche da altre cellule, stimolano rispettivamente con meccanismo autocrino e paracrino la trascrizione dei geni che codificano per esse. La produzione di citochine non dura a lungo grazie all'intervento di diversi MECCANISMI REGOLATORI, che bloccano la sintesi ed il rilascio di esse. Uno di questi è innescato dalla IL-10 che, con meccanismo autocrino, trasduce un segnale che smorza la sintesi delle altre citochine primarie, fenomeno che la fa classificare come citochina antiinfiammatoria. Altri meccanismi che

modulano la produzione delle citochine primarie sono innescati dalla IL-1stessa, difatti agisce anche nelle cellule dell'ipotalamo, stimolando il rilascio dell'ormone rilasciantecorticotropi che raggiungendo l'ipofisi stimolano le cellule corticotrope a rilasciare l'ormoneadrenocorticotropo, il quale stimola a sua volta la sintesi ed il rilascio degli ormoni glucocorticoidi dellecellule corticosurrenali che bloccano la sintesi ed il rilascio di IL-1 e di TNF-α. I glucocorticoidiesercitano i loro effetti antiinfiammatori sulle cellule bersaglio dell'IL-1 anche con altri meccanismi, lequali sono stimolate da essi a sintetizzare 2 forme di recettore per questa citochina:

• DECOY RECEPTOR che è un recettore di membrana per l'IL-1 che interagisce con essa senza trasdurre il segnale
• L'IL-ra che è un recettore solubile che blocca l'IL-1 nel sangue impedendo ad essa di raggiungere il suo naturale bersaglio che è il

recettore IL-1R.FASE DELL’EVOLUZIONE: è caratterizzata dalla risposta delle cellule che esprimono recettori per lecitochine pro infiammatorie, rilasciate nel sito in cui sono presenti gli agenti patogeni o nelleimmediate vicinanze di esso, che agiscono sia localmente che su cellule di organi distanti, che esseraggiungono per via ematica. Localmente le citochine agiscono con meccanismo paracrino con irecettori espressi da diverse cellule stimolandone il rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione.Questi sono i più diretti responsabili dei fenomeni vascolo-ematici dell’infiammazione. Le stessecitochine (in particolare IL-1 e IL-6) passate nel sangue agiscono con meccanismo endocrino su variecellule determinando la comparsa delle manifestazioni sistemiche della flogosi.

MODIFICAZIONI EMODINAMICHE DEL MICROCIRCOLOIl MICROCIRCOLO è quella parte terminale del circolo sanguigno dove le arteriole si diramano incapillari, dai quali hanno origine le venule.

Si tratta di quel distretto vascolare che comprende anche la rete linfatica terminale, preposto fisiologicamente all'apporto di ossigeno e di sostanze nutritizie ai tessuti ed alla rimozione dell'anidride carbonica e dei cataboliti. Gli eventi che in maniera sequenziale coinvolgono il microcircolo sono indotti dalle citochine infiammatorie in parte direttamente ed in parte indirettamente e questi eventi sono: 1. VASODILATAZIONE: dovuta al rilassamento delle fibrocellule vascolari lisce presenti sulla parete delle arteriole terminali. È spesso preceduta da una vasocostrizione di brevissima durata indotta dalla branca simpatica del sistema nervoso vegetativo che però non gioca un ruolo significativo. 2. IPEREMIA ATTIVA: ovvero un aumentato afflusso di sangue nel microcircolo dovuto dalla dilatazione della parete arteriolare, al rilassamento delle venule ed al cedimento degli sfinteri precapillari (da cui calorma può causare un aumento del numero di leucociti che aderiscono alla parete dei vasi sanguigni. Questo fenomeno, chiamato margination, è dovuto all'azione di mediatori infiammatori che inducono l'espressione di molecole di adesione sulla superficie dei leucociti e delle cellule endoteliali. I leucociti aderenti alla parete dei vasi possono poi migrare attraverso essa e raggiungere il tessuto infiammato. Durante l'iperemia passiva, invece, si verifica una redistribuzione delle cellule ematiche nel microcircolo. A causa del rallentamento del flusso sanguigno, gli eritrociti tendono ad accumularsi nella parte centrale del vaso, mentre i leucociti possono aderire alla parete in modo più marcato. Questo fenomeno è favorito dalla viscosità del sangue aumentata e dalla presenza di essudato nello spazio interstiziale. In conclusione, l'iperemia attiva e passiva possono causare modificazioni nella distribuzione delle cellule ematiche nel microcircolo, con un aumento del numero di leucociti aderenti alla parete dei vasi sanguigni durante l'iperemia attiva e una redistribuzione degli eritrociti e dei leucociti durante l'iperemia passiva.

macontribuisce alla fuoriuscita del plasma nel compartimento interstiziale. Non appena subentral’iperemia passiva, la vasodilatazione persiste, ma il flusso ematico rallenta. In queste condizioni ladistribuzione delle cellule ematiche si modifica nel senso che gli eritrociti tendono ad impilarsi l’unonell’altro formando agglomerati che possono determinare ostruzioni, mentre i leucociti tendonosempre più a scorrere in prossimità della parete vascolare (MARGINAZIONE DEI LEUCOCITI) e adaderire all’endotelio (ADESIONE LEUCOCITARIA). Questi due fenomeni precludono al passaggio deileucociti dal compartimento vascolare a quello extravascolare. Essi sono dovuti ad una serie di stimoliche colpiscono l’endotelio (tra i quali quelli causati dall’istamina, IL-1 e TNF-α con la loro interazionecon i rispettivi recettori espressi dalle cellule endoteliali). La risposta degli endoteliociti è duplice:incrementano l’espressione sulla

loro superficie delle molecole di adesione costitutivamente espresse(ICAM-1 e 2) e quella delle selettine (molecole di adesione di un'altra famiglia). I neutrofili per chemiotassi arrivano nel focolaio infiammatorio e fagocitano batteri, detriti e materiale esterno.

VARIAZIONI DI PRESSIONE NELL'INFIAMMAZIONE

La pressione idrostatica tende a far uscire liquido nel tessuto infiammato poiché aumenta a causa di condizioni di iperemia attiva. La pressione colloido-osmotica (detta anche pressione oncotica) varia, questo tende a richiamare H2O.

La pressione colloido-osmotica è la tendenza che le proteine hanno di trattenere H2O. Le proteine si comportano come fanno i Sali, quindi dentro il vaso sono in numero maggiore rispetto all'esterno, queste proteine trattengono H2O quindi in condizioni normali c'è un equilibrio tra forza idrostatica (che spinge all'esterno) e quella colloido-osmotica (che trattiene all'interno). In

condizione infiammatoria: la pressione idrostatica aumenta molto ed arriva molto sangue e prevale rispetto alla pressione colloido-osmotica (diminuita a causa della fuoriuscita delle proteine dal vaso), questo fa sì che ci sia una fuoriuscita netta e non c'è quindi un equilibrio tra le due pressioni.

DIAPEDESI DEI LEUCOCITI E IL LORO RECLUTAMENTO NEL FOCOLAIO FLOGISTICO

I leucociti marginati migrano dal compartimento ematico in quello extravascolare attraverso giunzioni interendoteliali dei capillari che si sono dilatate. Il richiamo è effettuato da fattori chemiotattici che sono sia di origine microbica che plasmatica e tissutale. Questi, interagendo con recettori di membrana espressi dai leucociti, stimolano l'attività contrattile del loro citoscheletro ed indirizzano il movimento di queste cellule secondo un gradiente di concentrazione, cioè verso il sito in cui essi sono liberati e quindi presenti in maggior concentrazione.

Patologia 6. Cellule del

causato e della risposta del sistema immunitario, l'infiammazione acuta può manifestarsi in diverse forme. Alcune delle principali forme di infiammazione acuta includono: 1. Infiammazione batterica: causata da batteri patogeni che invadono i tessuti. Questa forma di infiammazione è spesso caratterizzata da rossore, gonfiore, calore e dolore nella zona interessata. 2. Infiammazione virale: causata da virus che infettano le cellule del corpo. Questa forma di infiammazione può manifestarsi con sintomi come febbre, mal di gola, tosse e affaticamento. 3. Infiammazione allergica: causata da una reazione ipersensibile del sistema immunitario a sostanze estranee, come pollini, peli di animali o alimenti. Questa forma di infiammazione può causare sintomi come prurito, eruzioni cutanee, starnuti e congestione nasale. 4. Infiammazione autoimmune: causata da un'alterazione del sistema immunitario che attacca erroneamente i tessuti sani del corpo. Questa forma di infiammazione può colpire diversi organi e tessuti e può causare una vasta gamma di sintomi, a seconda dell'area interessata. Durante l'infiammazione acuta, le cellule del sistema immunitario rilasciano citochine, che sono proteine ​​coinvolte nella regolazione e nella comunicazione tra le cellule del sistema immunitario. Le citochine svolgono un ruolo chiave nell'attivazione e nell'amplificazione della risposta infiammatoria, contribuendo alla vasodilatazione, all'attrazione delle cellule immunitarie sul sito infiammato e alla stimolazione della produzione di altre molecole infiammatorie. In conclusione, l'infiammazione acuta può assumere diverse forme a seconda degli agenti eziologici coinvolti, e le citochine svolgono un ruolo fondamentale nel processo infiammatorio.