Ormoni gonadici e farmaci

Ciclo mestruale

Aumenta la secrezione di LH e FSH perché la concentrazione plasmatica di estrogeni è bassa ed esercita uno scarso feedback negativo → vari follicoli antrali iniziano ad ingrandirsi e secernere estrogeni.

Successivamente comincia ad aumentare la concentrazione plasmatica di estrogeni → un follicolo diventa dominante e secerne elevate quantità di estrogeni = ↑ concentrazione plasmatica estrogeni.

La secrezione di FSH e la sua concentrazione diminuiscono, causando atresia dei follicoli non dominanti.

L'aumento degli estrogeni plasmatici esercita un feedback positivo sulla secrezione di gonadotropine → picco di LH = OVULAZIONE + la cellula uovo completa la sua prima divisione meiotica ed il follicolo secerne meno estrogeni. L'ovulazione è quando dal follicolo ovarico si libera l'ovulo che, raggiungendo le tube, può essere fecondato. Nel caso in cui non venga fecondato va incontro a degradazione ed.

eliminazione.Aumentando le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone date dalla formazione del corpoluteo si ha l'inibizione delle secrezione di LH e FSH e quindi le concentrazioni plasmatiche diminuiscono.Il corpo luteo inizia a degenerare e a diminuire la sua secrezione ormonale.Le concentrazioni di estrogeni e progesterone calano → inizia ad aumentare la secrezione di FSH e LH perchémanca il feedback negativo = inizia un nuovo ciclo!L'idea è stata quella di somministrare gli estrogeni alla finedella mestruazione per bloccare l'innesco del ciclomestruale, prevenendo il picco fisiologico degli estrogenied il conseguente picco di LH e FSH.Se si somministra un derivato dell'estradiolo, comeetinilestradiolol' (forma stabile per via orale e derivatodel progesterone), si può utilizzare in prevenzionedell'ovulazione come contraccettivo. I bersagli sono due:blocco a livello dell'ipotalamo di GnRH ed azione

Diretta sulle cellule gonadotrope inibendo la secrezione di LH e FSH prevenendo il ciclo mestruale = si inibisce l'avvio (il trigger) del ciclo mestruale.

Se la donna dimentica di assumere per un giorno la pillola contraccettiva non succede nulla, ma se i giorni diventano due si può avere l'avvio del ciclo, quindi bisogna utilizzare per sicurezza altri mezzi contraccettivi.

I progestinici che si utilizzano in associazione con gli estrogeni sono fondamentali poiché i due ormoni cooperano allo stesso effetto. L'estrogeno ad alti dosaggi può essere pericoloso per innesco di carcinoma alla mammella e quindi, il progestinico, cooperando con l'estrogeno, permette di utilizzare una dose inferiore di estrogeno. Inoltre, i progestinici hanno un altro effetto in quanto alterano il movimento dello sperma che ha raggiunto l'utero e crea un ambiente sfavorente la fecondazione.

Progestinici derivati del 19-nortestosterone:

• Norethindrone

Levonorgestrel (presenta la più alta attività come androgeno) → modifica di alcuni tratti sessualisecondari (cambiamento della voce, irsutismo, peluria, attività androgenica significativa).

Per superare questo problema dei progestinici derivati dal 19-nortestosterone sono stati preparati nuoviprogestinici. gonani

Nuovi progestinici:

• Norgestimano
• Desorgestrel
• Gestodene

Analoghi dello spiranolattone:

• Drospirenone: si comporta come gli antagonisti dell’aldosterone (perdita di sodio e ricaptazione delpotassio a livello renale)

Dose espressa in mg per i progestinici e in μg per l’etinilestradiolo

L’obiettivo è stato quello di ridurre il più possibile la dosedi etinilestradiolo che può indurre tumore alla mammella= variazione delladose diprogestinico e diestradiolo nelladurata del ciclo

Si somministra una dose maggiore di progestinico nella seconda fase del ciclo = sfavoriscel’ambiente di accoglimento

dell'ovulo fecondato dell'utero e si sfavorisce il movimento dello sperma Effetti collaterali degli estrogeni: mal di testa, nausea, vomito, edema a gambe e caviglie, turgore al seno. L'effetto più pericoloso che gli estrogeni possono dare è sulla cascata della coagulazione poiché hanno effetto a livello del fegato dove si ha la sintesi dei fattori della coagulazione. In particolare determinano un aumento della sintesi del fattore XII = rischio di aumentata sintesi di fibrina e rischio di trombosi venosa profonda alle gambe. Inoltre, gli estrogeni aumentano anche la sintesi del fattore VII e riducono alcuni fattori anticoagulanti quali la proteina C, la proteina S, l'antitrombina 3 ed attivatore del plasminogeno. Altro rischio è la donna che fuma. È stato proposto di somministrare solo pillole contraccettive che contengono unicamente progestinici e nessuna dose di estrogeni, soprattutto nelle donne > 35 anni a rischio di trombosi.

I progestinici presentano vari effetti: aumentano il feedback inibitorio riducendo la liberazione di GnRH dall'ipotalamo, prevengono il picco di LH che coincide con l'ovulazione, rendono il muco della cervice uterina più denso, alterano la funzione dell'endometrio e prevengono l'impianto dell'ovulo.

Ci sono condizioni in cui è possibile utilizzare un contraccettivo che contiene solo un progestinico:

• Storie di fenomeni tromboembolici
• Fase precoce del post-parto
• Soffre di ipertensione e patologie vascolari, o ha più di 35 anni di età
• Soffre di lupus eritematoso sistemico: patologia autoimmune con problemi vascolari
• Ipertrigliceridemia

Impiego ed effetti collaterali dei progestinici - Per le donne che presentano controindicazioni all'assunzione di estrogeni sono disponibili contraccettivi contenenti solo progestinici. Poiché alcuni sono caratterizzati da un'attività androgenizzante, possono provocare effetti

collaterali quali acne, irsutismo e aumento ponderale. Questi effetti sono trascurabili nelle preparazioni di terza generazione che contengono desogestrel o norgestimato. La "minipillola" può essere una scelta più adatta durante l'allattamento, poiché gli estrogeni interferiscono con la lattazione, oppure per le donne con età superiore ai 40 anni che fisiologicamente presentano una fertilità già ridotta.

I contraccettivi costituiti da soli progestinici durante il primo anno di assunzione spesso danno problemi di emorragia irregolare (spotting) e di metrorragia, che possono portare alla sospensione del trattamento. In tempi successivi, il problema viene meno e si ha amenorrea, specialmente con le preparazioni a più lunga durata d'azione. La "minipillola" non aumenta l'incidenza di eventi ipertensivi e tromboembolici, ma nel tempo possono emergere i problemi legati all'attività androgenica dei progestinici.

progestinici di sintesi, potenzialiresponsabili dell’acne. Può anche causare cefalea, ma l’effetto collaterale più preoccupante è losbilanciamento del profilo lipoproteico, caratterizzato da una riduzione delle HDL e un aumento delle LDLprincipalmente dovuti alla presenza di una residua attività androgenica negli analoghi del progesterone diorigine sintetica. Sono stati segnalati anche possibili effetti negativi sulla densità ossea.

Contraccettivi di emergenza (noti come la pillola del giorno dopo)

Spirale intrauterina a base di rameulipristalL’ , derivato dal 19-norprogesterone, è un agonista parziale dei recettori del progesterone da pocoapprovato dall’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) come contraccettivo d’emergenza. Il meccanismod’azione prevede diversi siti d’azione: sul sistema ipotalamo-ipofisi agisce inibendo la liberazione di LH e alivello ovarico blocca la rottura del follicolo ooforo.

L'ulipristal può anche impedire l'impianto dell'ovulofecondato ma non è stato accertato se tale meccanismo possa realmente contribuire all'effetto contraccettivo. Per questo uso l'ulipristal è efficace quanto il contraccettivo di solo progestinici (levonorgestrel) se somministrato entro 72 ore, ma presenta il vantaggio di essere ancora efficace entro 5 giorni dopo un rapporto non protetto, mentre il levonorgestrel si ferma a 72 ore. Gli effetti collaterali segnalati comprendono cefalea e dolore addominale.

ANTIPROGESTINICI

Sono farmaci che possono avere diverse applicazioni, tra cui l'impiego come contraccettivi, abortivi, in previsione dell'interruzione chirurgica della gravidanza, o per dilatare la cervice prima dell'induzione del travaglio a termine (uso non approvato in Italia). Il mifepristone (noto anche come RU 38486 o RU486) è disponibile in diversi Paesi per l'interruzione volontaria della gravidanza.

durante il primo trimestre. Farmacologicamente si comporta come un antagonista competitivo dei due recettori del progesterone; in aggiunta, si comporta anche da antagonista dei recettori per i glucocorticoidi. Può essere somministrato per via orale e presenta un'emivita di 20-40 ore. La sua somministrazione nelle prime fasi della gravidanza provoca in sequenza lo sfaldamento della decidua, il distacco della blastocisti, la riduzione della produzione di hCG, l'ulteriore riduzione della produzione di progesterone dal corpo luteo, a cui consegue il distacco della decidua. Somministrato nella fase luteinica intermedia o tardiva provoca lo sfaldamento dell'endometrio, con induzione dell'emorragia mestruale. Il mifepristone può agire anche sull'ovulazione producendo un ritardo della sua comparsa o prevenendola, a seconda del momento della sua somministrazione. Come abortivo in fase precoce, viene utilizzato in combinazione con una prostaglandina, che viene

Somministrata dopo 48 ore, al fine di aumentare le contrazioni uterine e facilitare l'espulsione della blastocisti.

Efficacia dei metodi contraccettivi

CONTRACCETTIVI ESTRO-PROGESTINICI e RISCHIO di TUMORI

Il problema più discusso per quanto riguarda gli effetti sui tumori è il carcinoma della mammella per il quale c'è un minimo aumento di rischio relativo che da 1,1 passa a 1,2, ma nel complesso non si osserva un aumento di rischio significativo tra chi usa i contraccettivi EP e chi non li ha mai usati. I contraccettivi EP, al contrario, riducono del 50% l'incidenza di tumori endometriali con un effetto che permane fino a 15 anni dopo la sospensione del trattamento. Tale effetto è dovuto al progestinico che, essendo presente per tutta la durata del periodo di somministrazione, si oppone sempre agli effetti proliferativi degli estrogeni. Gli EP hanno dimostrato anche un effetto protettivo verso il carcinoma ovarico e verso i tumori maligni del colon.

sono ancora oggetto di studio e dibattito. Tuttavia, è stato dimostrato che gli EP possono influenzare diversi processi metabolici nel corpo umano. Uno degli effetti più noti degli EP a basso dosaggio è la loro capacità di aumentare il metabolismo basale. Ciò significa che il corpo brucia più calorie a riposo, il che può essere utile per coloro che cercano di perdere peso o mantenere un peso sano. Inoltre, gli EP possono anche influenzare il metabolismo dei carboidrati. Studi hanno dimostrato che l'assunzione di EP può migliorare la sensibilità all'insulina, il che significa che il corpo è in grado di utilizzare meglio lo zucchero nel sangue come fonte di energia. Alcune ricerche suggeriscono anche che gli EP possono influenzare il metabolismo dei grassi. In particolare, sembra che gli EP possano aumentare l'ossidazione dei grassi, il che significa che il corpo brucia più grassi per produrre energia. Infine, gli EP possono anche influenzare il metabolismo delle proteine. Alcuni studi hanno suggerito che gli EP possono aumentare la sintesi proteica muscolare, il che potrebbe essere utile per coloro che cercano di aumentare la massa muscolare. In conclusione, gli EP a basso dosaggio possono influenzare diversi processi metabolici nel corpo umano. Tuttavia, è importante sottolineare che gli effetti possono variare da individuo a individuo e che ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere appieno gli effetti degli EP sul metabolismo umano.