Oncologia, Patologia generale

Oncologia

La neoplasia è una massa abnorme di tessuto la cui crescita supera in maniera scoordinata quella dei tessuti normali e progredisce anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato l'insorgenza. Si tratta di lesioni clonali derivate da un'unica cellula che subisce una mutazione, alterazioni genetiche trasmesse alla progenie. Le alterazioni non sono letali. Il tumore è formato da: parenchima (cellule neoplastiche) e stroma (connettivo di supporto).

Tumori benigni e maligni

Tumori benigni

Le cellule sono simili a quelle del tessuto di origine (ben differenziate), capsulati.

• Fibroma: fibroso
• Condroma: cartilagineo
• Adenoma: lesioni epiteliali derivate da strutture ghiandolari
• Papilloma: proiezioni simili a una verruca
• Cistoadenoma: forma grandi masse cistiche
• Polipo: proiezioni macroscopicamente visibile nel lume di un organo

Tumori maligni

Non circoscritti da una capsula. Le cellule possono essere anaplastiche, cioè senza alcun grado di differenziazione.

• Sarcoma: cancro dei tessuti mesenchimali
• Carcinoma: cancro di origine epiteliale (può essere a cellule squamose, o adenocarcinoma)

Tumori misti

(adenoma pleomorfo): un singolo clone dà origine a cellule epiteliali e mioepiteliali (per esempio i tumori misti delle ghiandole salivari).

Teratoma

Contiene cellule rappresentanti più tessuti, può essere benigno o maligno (es. teratoma cistico).

Aspetti generali

Differenziazione e anaplasia

I tumori benigni sono ben differenziati, viceversa i maligni sono anaplastici. Nei tumori scarsamente differenziati, la proliferazione avviene senza completa maturazione delle cellule trasformate.

Le cellule anaplastiche sono caratterizzate da pleomorfismo, anomalie morfologiche nucleari, mitosi, perdita di polarità e formazione di cellule tumorali giganti. Da non confondere con metaplasia (sostituzione) o displasia (crescita disorganizzata) che non progrediscono necessariamente a cancro.

Le cellule differenziate mantengono la loro capacità funzionali.

Tasso di crescita

È aumentato dal fatto che vi è un eccesso di produzione di cellule rispetto alla perdita. La velocità di crescita è data da tre fattori: aumento del tempo di raddoppiamento, aumento della frazione di crescita (cioè la % del pool replicativo), velocità di perdita cellulare diminuita.

Quando una neoplasia è clinicamente visibile, questa ha già completato buona parte del suo ciclo vitale. Con il progredire della crescita, sempre più cellule lasciano il pool proliferativo per tornare alla fase G0.

La velocità di crescita dipende comunque anche dal grado di differenziazione e ciò vuol dire che la maggior parte dei tumori maligni cresce più rapidamente rispetto alle lesioni benigne.

Cellule staminali neoplastiche

Avendo il tumore una capacità proliferativa illimitata, è possibile che abbia cellule con proprietà di tipo staminale. Queste cellule hanno una elevata resistenza al trattamento per via dell'espressione del fattore MDR1 (multiple drug resistance-1), inoltre derivano da cellule staminali normali o da cellule differenziate che durante la trasformazione acquisiscono la capacità di autorinnovarsi. Le TIC sono le cellule iniziatrici del tumore.

Invasione locale

Per quanto riguarda i tumori benigni: crescono formando masse compatte che restano in situ. La capsula fibrosa comunque non previene l'espansione ma piuttosto delimita semplicemente il tumore.

Per quanto riguarda i tumori maligni: la loro crescita è accompagnata da una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante. I tumori maligni a lenta crescita possono a volte sviluppare una capsula che non è limitante. La caratteristica più importante per distinguere i tumori maligni da quelli benigni è, oltre alla capacità di metastatizzazione, l'invasività.

Metastasi

Sono impianti di tumore lontani dalla sede di origine. Le vie di diffusione del tumore sono:

• Le cavità, ad esempio la cavità peritoneale (carcinomi alle ovaie)
• Le vie linfatiche come nel caso dei carcinomi (ma anche sarcomi). Il coinvolgimento linfonodale segue la naturale via di drenaggio linfatico. I linfonodi sentinella possono essere oltrepassati grazie alla presenza delle anastomosi veno-linfatiche.
• La via ematica: come nel caso dei sarcomi. (fegato e polmoni sono i più interessati perché tutto il sangue refluo passa da lì)

Epidemiologia

1. Fattori ambientali
2. Età: per via dell'accumulo di mutazioni somatiche e del declino dell'immunocompetenza
3. Predisposizione genetica: semplici fattori di rischio, mutazioni ereditarie.
   • Sindromi tumorali ereditarie dominanti: chiamate così malgrado siano legate a geni recessivi (oncosoppressori) che presentano una mutazione: RB per il retinoblastoma, il gene APC per la FAP (poliposi adenomatosa familiare), p53 per la sindrome di Li-Fraumeni, gene per la tirosin chinasi RET nelle neoplasie endocrine multiple MEN-1 e MEN-2.
   • Sindromi tumorali dovute all'alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA: i geni MSH2 MLH1 e MSH6 (coinvolti nella riparazione del DNA, chiamati geni MISSMATCH REPAIR) nel cancro del colon non poliposico ereditario HNPCC.
   • Tumori familiari: giovane età di insorgenza, due o più parenti stretti sono colpiti (tumore mammario, tumore ovarico, tumore pancreatico).

Si può affermare comunque che persino nei tumori con una componente ereditaria importante, il rischio di sviluppare il tumore può essere notevolmente influenzato da fattori non genetici (ambientali).

Condizioni predisponenti non ereditarie

• Infiammazione cronica: si è visto che in soggetti colpiti da malattie infiammatorie croniche del tratto gastroenterico, mostrano un rischio maggiore di sviluppare il cancro (colite ulcerosa, Helicobacter pylori, epatiti virali, pancreatite cronica); si è visto che la risposta immunitaria continua, può diventare inappropriata e promuovere l'oncogenesi ciò perché durante un'infiammazione, come in un qualsiasi danno tissutale, si verifica una proliferazione compensatoria di cellule atta a riparare il danno, il processo rigenerativo è garantito da fattori di crescita, citochine, chemochine che promuovono la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi.
• Condizioni precancerose: alcune patologie come la gastrite atrofica cronica, la cheratosi solare della cute, la colite ulcerosa cronica, hanno un così forte legame con il cancro da essere state denominate condizioni precancerose (nel senso che sono legate ad un aumento del rischio del tumore, non vuol dire che per forza questa patologia è seguita da sviluppo tumorale maligno).

Basi molecolari dei tumori

Principi fondamentali

Il danno genetico non letale (causato dall'azione di agenti ambientali come sostanze chimiche, radiazioni, virus, o ereditato dalla linea germinale) rappresenta il fulcro della cancerogenesi. Alcune mutazioni possono comunque essere sporadiche, casuali.

Un tumore è il risultato dell'espansione clonale di un singolo precursore che ha subito lesioni genetiche (i tumori sono cioè monoclonali, tutte le cellule di un dato tumore esprimono lo stesso allele). In un tumore sono coinvolte quattro classi di geni regolatori: oncogeni (o proto-oncogeni) che promuovono la crescita, oncosoppressori (anti-oncogeni) che inibiscono la crescita, geni che regolano l'apoptosi, geni coinvolti nella riparazione del DNA.

Gli alleli dei proto-oncogeni sono dominanti perché basta una mutazione su un allele perché trasformino le cellule, al contrario invece gli anti-oncogeni sono recessivi cioè perché si verifichi la mutazione, entrambi gli alleli devono essere mutati.

Con il tempo i tumori diventano più aggressivi per via dell'accumulo di più mutazioni genetiche, e inoltre un tumore che nasce come monoclonale, in stadio avanzato acquista eterogeneità.

Alterazioni fondamentali

Ci sono sette alterazioni fondamentali che determinano un fenotipo maligno:

• Autosufficienza dei segnali di crescita: le cellule riescono a proliferare senza stimoli esterni.
• Insensibilità ai segnali d'inibizione della crescita: TGF beta, e gli inibitori delle chinasi ciclino dipendenti CDK.
• Evasione dall'apoptosi: data dall'inattivazione di p53 e attivazione di geni anti-apoptotici.
• Potenziale replicativo illimitato: evitano l'invecchiamento cellulare.
• Angiogenesi protratta: i tumori inducono angiogenesi.
• Invasione e capacità di metastatizzare.
• Difetti nella riparazione del DNA.

A questi vanno aggiunti anche:

• Alterazione del metabolismo energetico.
• Escape dal sistema immunitario.

Oncogeni

Gli oncogeni sono i geni che promuovono la crescita autonoma della cellula tumorale, la loro controparte fisiologica sono i proto-oncogeni. I loro prodotti sono le onco-proteine, queste, a differenza delle normali proteine, non hanno bisogno di fattori regolatori o segnali di crescita per la loro produzione, in questo modo la crescita cellulare diventa autonoma.

In condizioni fisiologiche, la cellula prolifera seguendo i seguenti passaggi:

• Legame di un fattore di crescita con il rispettivo recettore
• Attivazione del recettore che a sua volta attiva le proteine trasduttrici del segnale
• Trasmissione del segnale al nucleo attraverso secondi