Oncologia medica - Appunti seconda parte

Carcinoma del colon-retto

Epidemiologia

Quarta neoplasia più frequente e seconda causa di morte per tumore sia negli uomini che nelle donne negli Stati Uniti. Nel 2000 i dati stimati indicavano 943.000 nuovi casi in tutto il mondo, dei quali 225.000 circa in Europa, dove ha rappresentato l’8% di tutte le neoplasie nell’età adulta, con una prevalenza di circa 660.000 casi.

In Italia l’incidenza negli ultimi anni è aumentata con 37.000 casi all’anno nel 2004; in Piemonte l’incidenza stimata di nuovi casi all’anno è di circa 2.700 persone, con una prevalenza di 20.000 ed una mortalità di 1.400 individui. L’incidenza del tumore del colon-retto in Italia mostra una forte variabilità geografica: le aree con i tassi più elevati hanno valori doppi rispetto a quelle con i tassi più bassi (generalmente Sud e Isole), in entrambi i sessi. L’incidenza è simile tra i due sessi per il tumore del colon, mentre è superiore negli uomini per il tumore del retto (rapporto 1,5:1).

Nella popolazione generale è stato stimato che un soggetto di sesso maschile nel corso della propria vita ha una probabilità di ammalarsi di tumore del colon-retto pari al 4,5%, ed uno di sesso femminile pari al 3,2%. Il rischio di ammalarsi inizia a partire dall’età di 40 anni e aumenta esponenzialmente nelle decadi successive, circa il 70% dei casi infatti si manifesta in soggetti di età pari o superiore ai 65 anni. Nonostante l’elevata incidenza, negli ultimi anni tuttavia la mortalità sembra essere in riduzione, con una sopravvivenza globale a 5 anni del 60% circa.

Fattori di rischio

• Sindromi genetiche:
  • Poliposi adenomatosa familiare: ereditarietà di tipo autosomico dominante, a elevata penetranza, che determina, in epoca giovanile, lo sviluppo di centinaia, talvolta migliaia, di polipi adenomatosi solitamente tubulari e sessili lungo tutto il colon, che se non rimossi chirurgicamente comportano la trasformazione neoplastica nel 100% dei casi. I polipi si possono sviluppare anche nel tratto gastroenterico superiore (stomaco, duodeno, piccolo intestino) e negli individui affetti vi è un aumentato rischio anche di altre neoplasie quali medulloblastomi, carcinomi papillari della tiroide ed epatoblastomi dell'infanzia.
  • Sindrome di Gardner: tumori desmoidi, osteomi multipli e fibromi cutanei con frequenza variabile, ma apparentemente inversamente correlata al numero di adenomi colici.
  • Sindrome di Turcot: associazione di polipi multipli intestinali e tumori cerebrali.
  • Peutz-Jegher: caratterizzata da pochi grandi polipi del piccolo intestino associata a melanosibuccale, periorbitaria, delle labbra e delle mani, che comporta un aumentato rischio di carcinoma del colon-retto, carcinoma polmonare e pancreatico.
  • Sindrome di Lynch I e II: Malattia autosomica dominante con una penetranza dell´80%, più comune della FAP, e determinata da mutazioni nei geni del MisMatch Repair (MMR). Clinicamente si caratterizza per la comparsa di tumori, prevalentemente nel colon prossimale, a un´età più precoce rispetto alle forme di cancro sporadico (45-50 anni). I tumori del colon destro costituiscono il 70% delle forme associate a tale sindrome, a differenza del 30% dei casi associati ai tumori sporadici.
• Patologie preesistenti: malattia infiammatoria intestinale, carcinoma del colon-retto
• Età > 40 anni
• Fattori legati alla dieta: il rischio è aumentato da un eccesso di grassi, di calorie, alcol, fumo, scarso consumo di fibre; il rischio è ridotto da un alto consumo di fibre, vitamina D, calcio, aspirina (test clinici rivelano una riduzione del rischio dovuto all’assunzione di aspirina, che però non è giustificato dagli effetti indesiderati del farmaco stesso).

Segni e sintomi

• Stadio precoce:
  • Non sintomi.
  • Dolore addominale.
  • Flatulenze.
  • Modeste alterazioni dell'alvo.
  • Sanguinamento rettale.
  • Anemia.
• Stadio avanzato – colon sinistro:
  • Stipsi (anche ostinata) – diarrea.
  • Sanguinamento.
  • Dolore addominale simil colica.
  • Sintomi di occlusione (nausea, vomito).
• Stadio avanzato – colon destro:
  • Dolenzia addominale.
  • Anemia sideropenica da sanguinamento microscopico cronico.
  • Astenia.
  • Calo ponderale.
  • Massa addominale.
  • Alterazioni dell’alvo
• Stadio avanzato – retto:
  • Alterazioni dell'alvo.
  • Urgenza.
  • Sanguinamento.
  • Tenesmo.
  • Dolore pelvico.

Diagnosi

In Piemonte c’è un buon programma di prevenzione (Prevenzione serena), che consiste nel far eseguire il SOF a tutti i soggetti sopra i 59 anni. Si ricerca l’Hb nelle feci e si esegue un accurato esame obiettivo comprendente l’esplorazione rettale. Se l’esito dell’esame è positivo si eseguirà una pancolonscopia con biopsia, che ha attendibilità diagnostica del 94% (se impossibile, anche in narcosi, effettuabile clisma a doppio contrasto con attendibilità diagnostica del 65-70%) ed una ecoendoscopia. Per la neoplasia rettale se non è eseguibile la pancolonscopia si esegue una colonscopia parziale associata a clisma e a biopsia.

Istologia - classificazione WHO

• Tumori epiteliali:
  • Adenocarcinoma: 90-95% (Mucinoso 17%; Cellule ad anello con castone).
  • Carcinoma squamoso.
  • Carcinoma adenosquamoso.
  • Carcinoma indifferenziato.
• Carcinoidi: rari.
• Tumori non epiteliali:
  • Sarcomi.
  • Tumori emo-linfoproliferativi.

Classificazione TNM

TX: Tumore primitivo non valutabile.
T0: Tumore primitivo non evidenziabile.
Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione lamina propria.
T1: Tumore che invade la sottomucosa.
T2: Tumore che invade la muscolare propria.
T3: Tumore con invasione attraverso la sottosierosa o i tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo.
T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture (T4b) e/o perfora il peritoneo viscerale (T4a).
NX: Linfonodi regionali non valutabili.
N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi.
N1: 1-3 linfonodi positivi. N1a: 1 metastasi linfonodale. N1b: 2-3 metastasi linfonodali. N1c: deposito/i intratumorale/i, cioè tumori satelliti nella sierosa o nel tessuto molle pericolico o perirettale non peritonealizzato senza metastasi ai linfonodi.
N2: 4 o più linfonodi positivi. N2a: metastasi in 4-6 linfonodi. N2b: metastasi in 7 o più linfonodi.
MX: metastasi a distanza non accertabili.
M0: metastasi a distanza assenti.
M1: metastasi a distanza presenti. M1a; metastasi confinata in un organo. M1b: metastasi in più di un organo o nel peritoneo.

Raggruppamento in stadi

Lo Stadio 1 comprende tutti i T1 o T2 ma N0. Lo Stadio 2 comprende tutti i T3 o T4 ma N0. Lo Stadio 3 comprende tutti i T e N. Lo Stadio 4 comprende qualsiasi T, N ma M1.

Stadiazione

Tumore del colon:

• Eco addome.
• Eventuale TC addome.
• Rx torace in due proiezioni.
• Ematochimici + CEA e Ca 19.9.

Tumore del retto:

• TC torace e addome.
• Ecoendoscopia +/- RMN.
• Ematochimici + CEA e Ca 19.9.

Trattamento del carcinoma del colon

Circa 80% dei pazienti con Cancro del colon si presenta alla diagnosi con malattia radicalmente operabile; il 35% sviluppa una ripresa di malattia che nell’80% dei casi si verifica nei primi 2 o 3 anni. Prognosi: 90% Stadi I, 70-80% stadi II, 40-65% negli stadi III di sopravvivenza a 5 anni. Nella malattia non metastatica la terapia elettiva è la resezione chirurgica. Tuttavia anche in presenza di malattia metastatica l’opzione chirurgica può essere presa in considerazione: MTS epatica unica, rischio occlusivo, sanguinamento, oppure metastasi unica polmonare.

Dopo l’operazione

Stadi I: non si esegue la chemioterapia.
Stadi II: chemioterapia se ci sono fattori prognostici negativi (occlusione, perforazione, T4, G3, inadeguato n° lfd (< 12), Invasione vascolare, linfatica e/o perineurale).
Stadi III: si esegue sempre la chemioterapia (riduzione del rischio relativo di morte del 33%). La CHT deve essere eseguita entro 6-8 settimane dalla chirurgia e per un periodo di 6 mesi. Questa CHT adiuvante consiste nell’uso di 5-fluorouracile associato ad acido folinico, o Capecitabina. Negli stadi a più alto rischio di recidiva si aggiunge l’Oxaliplatino in entrambe gli schemi. Il 5-FU si somministra tramite CVC in infusione continua per 44 ore consecutive. La Capecitabina è il profarmaco del 5-FU e ha somministrazione orale. Il beneficio del trattamento adiuvante in termini di sopravvivenza viene confermato a 6,5 anni di follow-up, con riduzione del rischio di recidiva del 33% e di mortalità del 41%. La tossicità dei trattamenti adiuvanti può variare a seconda degli schemi e delle dosi: mucosite, nausea, vomito, diarrea e neutropenia sono i più frequenti effetti collaterali.

Trattamento del carcinoma del retto

Nel carcinoma del retto (rispetto al carcinoma del colon) vi è un rischio aumentato di recidiva locale (stadio I: 5-10%, stadio II: 25-30%, stadio III: 50%) per cui è indicato associare alla chemioterapia la radioterapia:

• RT neoadiuvante:
  • Long term 45 Gy in 4-5 settimane, 2 Gy per frazione, per down staging, 4-8 settimane prima dell'intervento
  • Short term 25 Gy in 1 settimana, 5 Gy per frazione, intervento dopo 1-2 settimane
• RT-CT neoadiuvante (Chemioterapia con fluoro/capacitabina):
  • Stadio I: non si esegue.
  • Stadio II e III: si esegue per aumentare il tasso di resecabilità e per ottenere downstaging o se è prefissata la preservazione degli sfinteri.
• RT adiuvante: RT da considerare nei pazienti che non hanno ricevuto RT preoperatoria con fattori di rischio di recidiva locale (Stadio II e III, inadeguata escissione del mesoretto, G3, R+) entro 30-45 gg dalla chirurgia, 2 cicli CT + RT (45 Gy) + 4 cicli di CT.
• Chemioterapia adiuvante:
  • Stadi I: non si esegue la chemioterapia.
  • Stadi II-III: si esegue sempre la chemioterapia. Per lo Stadio 2 non si considerano i fattori di rischio come nel carcinoma del colon, in quanto per il carcinoma del retto la recidiva è molto più frequente. Da eseguire entro 6-8 settimane dalla chirurgia, per 6 mesi.
• RT intraoperatoria (IORT).
• RT esclusiva intracavitaria: minimamente invasiva, su tumori piccoli 3-5 cm, esofitici, non nel canale anale, senza invasione profonda T1 o 2, raggi da 20 a 50 kV, 30 Gy, 3-4 cicli, risultati analoghi a chirurgia.

Siti di metastatizzazione

• Fegato 38-60%
• Linfonodi addominali 39%
• Polmoni 38%
• Peritoneo 28%
• Ovaio 18%
• Surreni 14%
• Pleura 11%
• Encefalo 8%
• Ossa 10%

Malattia metastatica

Può essere sincrona o metacrona; resecabile, potenzialmente resecabile o non resecabile; sintomatica o paucisintomatica, aggressiva o indolente. La resezione chirurgica radicale delle metastasi epatiche, e talora di quelle polmonari, è l’indice prognostico più favorevole per una lunga sopravvivenza libera da malattia. Purtroppo l’estensione della malattia epatica e/o la presenza di siti metastatici multipli rende improponibile un intervento con intenti radicali in oltre il 70% dei pazienti.

Nella malattia metastatica si esegue una CHT neoadiuvante e nel caso una CHT palliativa in varie linee. Occorre sottolineare che la chemioterapia dei carcinomi del colon-retto ha fatto molti e importanti passi avanti negli ultimi anni e al 5-fluorouracile, farmaco di riferimento da 40 anni, si sono affiancati farmaci come l’oxaliplatino e l’irinotecan, molto attivi che hanno cambiato il panorama, già positivamente modificato, dalle tecniche di biomodulazione del 5-fluorouracile e dai vantaggi offerti dall’infusione continua e cronomodulata. Il meccanismo d’azione del 5FU somministrato a bolo è diverso da quello del 5FU in infusione continua: in infusione breve si ha un danno diretto sull’RNA messaggero e ribosomiale; diversamente un’esposizione prolungata al farmaco provoca un blocco della sintesi della timidilato-sintetasi, enzima chiave nella sintesi del DNA. L’infusione continua incrementa il tempo di esposizione delle cellule al farmaco, aumentandone così il potere citotossico e consente di superare i meccanismi di resistenza al farmaco somministrato a bolo.

La CHT della fase metastatica si basa sul complesso FOLFOX/XELOX (Oxaliplatino in associazione a fluorofolati) associato o meno con la terapia biologica, e su complesso FOLFIRI/XELIRI (irinotecan in associazione a fluorofolati) con o senza terapia biologica. Si ottengono risposte intorno al 25% (durata 4-6 mesi). La malattia è stabilizzata nel 30% dei casi. Il maggior numero di risposte si ottiene nei pazienti con un buon performance status. Fondamentale per ogni singolo paziente la valutazione del rapporto efficacia/tossicità nella scelta tra chemioterapia e miglior terapia di supporto. La durata della terapia è inizialmente di 2-3 mesi con prosecuzione, se vi è stato controllo della malattia. Si è riscontrato un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni grazie ai miglioramenti tecniche chirurgiche, alla terapia adiuvante, alla terapia della malattia avanzata e delle terapie integrate.

Di recente introduzione nel trattamento del CRC metastatico in associazione ai farmaci chemioterapici sono gli Ab monoclonali:

• Anti-VEGF = Bevacizumab: VEGF è espresso durante tutta la fase di sviluppo metastatico del tumore e ha un ruolo nell'angiogenesi. Gli effetti collaterali principali sono ipertensione arteriosa, eventi trombotici o emorragici, proteinuria, perforazione.
• Anti-EGFR = Cetuximab (chimerico), Panitumumab (umanizzato): EGFR è espresso in molti tumori solidi: colon-retto, polmoni, testa-collo, stomaco e ovaie. EGFR attiva dei pathways importanti per la crescita delle cellule tumorali. In questi pathways è compresa kRas; se è presente una mutazione di kRas (nel 30-50% dei carcinomi del colon-retto) la neoplasia è resistente sia al Cetuximab che al Panitumumab, per cui questi mAb sono efficaci solo in presenza di kRas wildtype. Cetuximab e Panitumomab hanno lo stesso meccanismo d’azione, ma Cetuximab è chimerico per cui può dare gravi reazioni di ipersensibilità; proprio per questo al Cetuximab viene associata una terapia cortisonica. Tra gli effetti collaterali il principale è il rush cutaneo (follicolite).

Follow-up

Il follow-up dei pazienti con carcinoma colorettale viene correntemente applicato, ma non vi sono inequivocabili evidenze dell’efficacia di un regime particolarmente intensivo in termini di aumento di sopravvivenza. Il monitoraggio deve essere costante nei primi 5 anni dal trattamento. Dopo 5 anni il rischio torna pari a quello della popolazione generale.

• Esame clinico ed ematochimici: esame clinico ogni 4 mesi per i primi tre anni (compresa l’esplorazione rettale), ogni 6 mesi per i due anni successivi.
• CEA: ogni 4 mesi per i primi 3 anni, ogni 6 mesi per i due anni successivi, anche nei pazienti con CEA preoperatorio nei limiti della norma.
• Colonscopia: nei pazienti senza uno studio preoperatorio completo del colon deve essere eseguita appena possibile, comunque entro 6 mesi dall’intervento. Nei pazienti in cui l’esame endoscopico evidenzi “colon indenne”, ripetizione dell’esame endoscopico a 3 anni e a 5 anni dall’intervento.
• Sigmoidoscopia: nel carcinoma del retto operato e non radiotrattato indicazione all’esecuzione di sigmoidoscopia ogni sei mesi per i primi 2 anni.
• TC torace - TC addome superiore: ogni 6-12 mesi per i primi 3 anni.
• TAC o RMN pelvica: ogni 6 mesi per i primi 2 anni e annualmente per i 3 anni successivi nei pazienti operati per carcinoma del retto.
• Visita a polmoni e fegato: ogni 3 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi per 2 anni.
• Rx torace: Non indicazione all’uso routinario di tale esame.

Tumore del canale anale

È un tumore raro con rapporto M:F 0 1:5. La diagnosi è spesso tardiva con estensione loco-regionale del tumore. L’istotipo più frequente è quello spinocellulare. La prima stazione di drenaggio sono i linfonodi inguinali. La diffusione è per via ematica a fegato (tramite plesso emorroidario) e polmoni.

Terapia

Lo standard terapeutico consiste in RT (<60 Gy) + CHT (mitomicina c + 5-fluorouracile) concomitanti; si usa la tecnica IMRT per ridurre la dose sugli organi sani. Utile anche la brachiterapia (15-20 Gy). Dopo il trattamento si esegue una biopsia: se necessario si usa la chirurgia, che non deve mai essere scelta come primo approccio in nessuno stadio, solo dopo RT e CHT come recupero in caso di ricadute. La funzionalità dello sfintere è in genere conservata.

La neoplasia mammaria

Epidemiologia

Il carcinoma della mammella è la neoplasia maligna più frequente nella popolazione femminile. Presenta un’elevata variabilità geografica, è circa 10 volte più frequente nel mondo occidentale (USA, Nord Europa) rispetto a Asia, Africa, America Latina. L’incidenza è direttamente proporzionale al grado di industrializzazione e si correla con lo stile alimentare e di vita. È la prima causa di morte nelle donne tra i 35 e 55 anni e la seconda (dopo...