Oncologia medica

Medicina oncologica esame orale

Lezione 1

Tumore: dal verbo tumere, essere tumefatto, gonfio.

Cancro: dal latino carcinum, granchio - connotazione di aggressività.

Onco: dal greco onkos: volume o massa.

Neoplasia: dal greco neo + plasia: nuova formazione, può essere benigna o maligna.

Il cancro

Il cancro è la proliferazione di cellule incontrollata che non obbediscono alle regole dei tessuti di origine, hanno perso in parte o totalmente, irreversibilmente, le loro capacità funzionali delle cellule di origine, mentre spesso ne hanno acquisite di nuove.

Proliferazione: autonoma, finalistica e progressiva. Le cellule progrediscono all'infinito e si comportano tutte allo stesso modo. Si dividono generando cellule figlie uguali a se stesse.

I tumori sono un gruppo di malattie eterogenee, ma con caratteristiche comuni:

• Autonomia: crescita cellulare non regolata da stimoli interni.
• Anaplasia: perdita totale o parziale di differenziazione.
• Clonalità: sviluppo da una singola cellula pro centrica.
• Metastatizzazione: capacità di invadere il tessuto sano e di diffondersi in siti diversi dal torrente circolatorio.

Quando la massa supera una certa dimensione, si infiltra e colonizza il torrente circolatorio, creando un microambiente favorevole per la metastasi. Il cancro è una malattia di geni: alterazioni genetiche di vario tipo, sequenza alterata di geni. Proto-oncogeni, geni coinvolti nella riparazione, geni per l'apoptosi, geni che controllano le adesioni cellulari, sono tutti geni coinvolti nella formazione del cancro.

Oncogeni: versione attivata del proto-oncogene.

Proto-oncogene: geni che codificano proteine coinvolte nel controllo della crescita cellulare. Fattori di crescita, recettori per i fattori di crescita, trasduttori del segnale, proteine nucleari che trascrivono il DNA, proteine coinvolte nell'apoptosi.

Proto-oncogeni: proteine stimolatrici -> proliferazione cellulare controllata -> proteine inibitrici -> geni oncosoppressori. Se c'è uno squilibrio, c'è una proliferazione cellulare incontrollata, cioè eccesso di proliferazione stimolatrice e difetto di proteine inibitrici. Le cellule tumorali accumulano varie mutazioni dovute a molteplici stimoli negativi. La trasformazione della cellula sana a cellula tumorale è sempre riconducibile a un'alterazione non riparabile e irreversibile dei geni che regolano crescita e differenziazione cellulare.

Cancerogenesi

Processo multifasico che avviene in tre fasi successive:

• Innervazione: lo stimolo cancerogeno produce il danno a livello genotipico.
• Promozione: nel periodo di latenza intervengono uno o più stimoli che fanno assumere alla cellula le caratteristiche di cellula cancerogena.
• Progressione: l'accumulo progressivo di mutazioni genetiche fa acquisire al tumore caratteristiche particolari (possibilità di metastatizzare).

Tra lo stimolo e la comparsa del tumore c'è un periodo di latenza abbastanza lungo e variabile. Leucemie: TdL (tempo di latenza) minimo di 18 mesi. Tumori solidi: TdL fino al raggiungimento di 1 miliardo di cellule.

Cause che danneggiano il DNA cellulare:

• Cause ambientali: fisiche e chimiche.
• Cause virali (infezioni): virus oncogeni.
• Cause intrinseche alla cellula: deficit dei sistemi di riparazione.

Si possono anche unire a queste: DNA con mutazione, creazione di clone tumorale e poi neoplasia. C'è anche un fattore ereditario che porta al tumore, rendendo la cellula debole. Il gene mutato è ereditato da un genitore, il solo gene è in grado di creare un tumore. Come nel caso di retinoblastoma, carcinoma del colon (FAP), carcinoma midollare della tiroide, carcinoma del rene.

La predisposizione: il gene ereditato facilita la comparsa di mutazioni sui geni che causano tumore, con probabilità da 1.5 a 100 volte maggiore rispetto alla popolazione normale. Come nel carcinoma della mammella, carcinoma del colon (hn pcc).

Agenti infettivi: papilloma virus (tumore al collo dell'utero), HBV, HCV, Epstein-Barr, HIV. Anche batteri come Helicobacter pylori -> carcinoma gastrico. Anche parassiti: Schistosoma haematobium (vescica) e Opisthorcias vivernini (colangiocarcinoma).

HPV: Papilloma virus: nell'uomo induce lesioni benigne dell'epitelio squamoso, come verruche, papillomi laringei, condilomi acuminati genitali. A volte le lesioni genitali e laringee diventano maligne. Alcuni ceppi (16 e 18) sono stati trovati nel 70% - 90% dei tumori cervicali.

Carcinomi ambientali

Chimici: amianto, idrocarburi, pesticidi.

Fisici: radiazioni ionizzanti, UV.

Nell'ambiente lavorativo: amianto.

Carcinogenesi chimica: idrocarburi policiclici aromatici derivanti dal catrame e prodotto di combustione. Amine aromatiche agiscono nelle vie di eliminazione. Devono subire attivazione metabolica per essere cancerogeni, provocano crescita nel punto di applicazione contaminanti nei cibi cotti ad alta temperatura, fumo, portano a tumori epiteliali, sarcomi, gastrici e polmonari.

Tabacco: è il primo fattore di rischio. 3 morti di tumori su 10. Decessi dovuti al tabacco sono polmone 85%, laringee bocca 50-70%, esofago 50%, vescica e rene 30-40%, pancreas 30%. A parte il pancreas, sono tumori squamosi dovuti alla continua esposizione al fumo.

Cancerogenesi da agenti fisici

Raggi UV: formazione di dimeri di pirimidine nel DNA, melanoma, carcinoma basocellulare.

Asbesto: fibre di 3-10 nanometri si depositano negli alveoli e portano a cancro.

Caratteristiche biologiche di una cellula tumorale: capacità di invadere localmente, metastatizzare, perdita della funzione apoptotica e neoangiogenesi.

Metastatizzazione

La capacità viene acquisita progressivamente.

Vie di diffusione metastatica:

• Via ematogena: sangue refluo del distretto interessato dal tumore (sistema portale, vene cave, plesso paravertebrale).
• Via linfatica: drenaggio verso le stazioni linfonodali regionali.
• Esfoliazione: distacco nella cavità pleurica o peritoneale (tumori nella cavità addominale).

L'89-95% delle cellule maligne circolanti vengono distrutte in circolo. L'atteggiamento dipende dalla capacità della cellula di penetrare attraverso i capillari di quel tessuto e di sopravvivere in quel tessuto e di indurvi una neovascolarizzazione. La cellula tumorale deve essere riconosciuta da recettori per quella cellula per attaccarsi.

Neovascolarizzazione: necessità della cellula tumorale di nutrirsi, e quindi formazione di nuovi vasi, quando si creano, aumenta la velocità di crescita. Il VEGF è un fattore di crescita per i vasi che serve al tumore per crescere.

Apoptosi cellulare: c'è la perdita di inibizione della proliferazione. Le caspasi sono proteasi in grado di degradare il DNA nucleare; quando non funzionano, avviene il tumore.

Lezione 2

Epidemiologia

Il cancro ha un'elevata incidenza (25% nei paesi industrializzati). Non si ha una perfetta conoscenza delle cause, in merito al perché e come insorge. C'è un'efficacia dei tumori, stimare la frequenza dei tumori nella popolazione. Ha l'obiettivo di identificare le cause, quantificare l'incidenza, mortalità e sopravvivenza, e agire a livello della prevenzione.

Incidenza: numero di casi nuovi di malattia in un intervallo di tempo.

Prevalenza: numero di casi di nuova o precedente diagnosi in un momento.

Mortalità: numero di decessi causati dalla malattia in studio in un dato periodo di tempo.

Sopravvivenza: probabilità di essere vivo in un dato intervallo di tempo dalla diagnosi.

Fonti di informazioni sulla frequenza e incidenza dei tumori:

• Statistiche sulle cause di morte ISTAT derivati dai certificati di morte.
• I registri dei tumori danno informazioni più generali sui tumori.

Frequenza dei tumori secondo l'età

• 0-14: leucemie, tumori del SNC, linfomi maligni.
• 15-39: tumore del testicolo e linfomi (M) e tumore mammella (F).

Frequenza dei tumori nel mondo

Il cancro della mammella: incidenza maggiore in Europa e America del Nord.

Il cancro del colon ha maggiore diffusione in Europa e America del Nord.

Il cancro allo stomaco: di maggiore diffusione in Asia e Sud America.

Epatocarcinoma: si sviluppa più in Africa e Asia.

Cancro della prostata: Europa, Africa e Sud America.

Cancro delle cellule uterine: molto diffusa in Africa e America del Sud.

Cancro dell'esofago: Asia.

Il cancro è in aumento, probabilmente per un aumento del tumore al polmone. Si stima anche un aumento dei tumori alle cellule squamose come quelle della cute. La riduzione del cancro allo stomaco è dovuta al tipo di conservazione che hanno i cibi attualmente. Nelle donne c'è una riduzione di tumori al collo dell'utero. L'incidenza di tumori è maggiore nei tumori alla prostata e polmoni per gli uomini e mammella e polmone per le donne. Nella donna c'è una mortalità maggiore nei tumori al collo dell'utero. La mortalità è maggiore nel carcinoma bronchiale (M e F) e poi prostata e mammella.

In Italia: è aumentata negli ultimi decenni l'insorgenza delle malattie neoplastiche, mentre i tassi di mortalità sono rimasti invariati. Stanno aumentando i tumori del polmone con una sopravvivenza molto bassa.

Prevenzione

Attraverso la medicina preventiva per ridurre i fattori di rischio come il tabacco (è un vero e proprio agente causale del tumore), alcool (predispone solo al tumore). Adeguati comportamenti sessuali e attività fisica adeguata (tumore del colon, prostata, mammella e ovaio) è importante una buona dieta, evitando cibi ricchi di grassi favorendo cibi ricchi di fibre e vitamine.

Prevenzione primaria

Impedire la comparsa del tumore attraverso l'individuazione e riduzione dei fattori di rischio, quindi bisogna ridurre l'esposizione al fattore di rischio. Rischio relativo: è la probabilità che una persona esposta rispetto ad una popolazione non esposta abbia il tumore.

Fattori di rischio modificabili

• Per il polmone: fumo e lavoro a forte rischio, fumo passivo (rischio basso), dieta con grassi e inquinamento urbano (rischio possibile).
• Per il colon-retto: dieta con grassi, inattività fisica, lavoro, obesità hanno rischio debole.
• Per la mammella: radiazioni, alcol, obesità, grassi, bassa attività fisica e contraccettivi orali.
• Cervice: multipli partner sessuali ecc.

Prevenzione secondaria

Attuazione di diagnosi precoci, per individuare e rimuovere lesioni non ancora sviluppate, lesioni preneoplastiche. Si attua attraverso lo screening nelle popolazioni a rischio. Ad esempio, esame del sangue occulto, colonscopia.

Prevenzione terziaria (diagnosi precoce)

Diagnosi precoce di lesioni già tumorali in modo da arrestare l'evolversi del tumore. Lo screening più utile è la mammografia, per riscontrare lesioni molto tumorali.

Diagnosi precoce: permette di individuare la patologia in fase iniziale. Screening del tumore al colon-retto, mammografia, quando c'è una forte familiarità; PAP TEST e TEST PER APC tra 25 e 64 anni. Con la prevenzione e lo screening si migliora l'incidenza del fenomeno.

Terapia

Ridurre i danni e combattere il tumore.

Terapia convenzionale

• Chirurgica: serve per rimuovere la massa primaria oppure le metastasi.
• Radioterapia: attraverso i raggi uccide le cellule tumorali, è un trattamento locale su quei tumori che non possono essere rimossi chirurgicamente. È utilizzata anche a completamento per limitare la diffusione del tumore, come ad esempio il tumore del retto.
• Chemioterapia: si introduce sostanze che uccidono le cellule in attiva proliferazione in modo indiscriminato. È somministrata a cicli, spesso in associazione a più farmaci. Per quei tumori che possono essere diffusi all'intero organismo.

La ricerca: può sconfiggere il cancro. Si studia come e perché le cellule si ammalano, scoprendo i principi della prevenzione, si identificano i bersagli più adatti.

Alcuni farmaci:

• L'ACEPTIN: agisce su ERB B1 nei tumori della mammella, cioè anticorpi specifici che aggrediscono la cellula tumorale. Contro la HER2 la ERB2 è espressa anche da tessuti sani, come il tessuto cardiaco.
• IMATINIB: blocca il recettore tirosin-chinasico nel GIST (tumore gastrointestinale). Molecola che riconosce il meccanismo della patologia.

Prevenzione, diagnosi precoce e miglioramento della terapia servono per ridurre la mortalità e l'incidenza.

Approccio clinico al paziente oncologico

Diagnosi clinica: è il primo passo, sembra confermare un ragionevole dubbio.

Diagnosi radiologica: riconosce il tipo, lo stadio e la malignità della patologia, quindi typing e grading (tipizzazione e stadiazione).

Diagnosi clinica: si riferisce a importanti segni e sintomi ad esempio nel carcinoma della mammella -> dolore, massa palpabile, ispessimento.

Diagnosi patologica: consiste in biopsie, ago aspirato, esame istologico, per capire il tipo di lesione e il grado. Si confronta ciò che è normale con ciò che è patologico nell'esame istologico.

Determinazione dello stato di validità: adeguatezza del soggetto nello svolgere le attività. Serve per verificare le limitazioni dei pazienti, ciò che il paziente può fare o no. SCALA DI KARNOFSKY (punteggio da 0 a 100) e ECOG (punteggio da 0 a 5).

Ci sono anche altri parametri, come il trattamento in atto, le comorbidità, funzionalità sistemica e per apparato. Ci sono esami per studiare lo stato di validità come ecocardiogramma, clearance della creatinina.

Determinazione dell'estensione di neoplasia (stadiazione)

Sono esami prognostici eseguiti prima del trattamento, per definire estensione e caratteristiche prognostiche, cioè definire lo stadio della malattia. Identifica gruppi a prognosi diversa, la scelta del trattamento e confronta le caratteristiche differenti. La stadiazione è basata sul sistema TNM e altri sistemi di classificazione FIGO (ginecologica), MAC (colonrettale).

• T: tumore da 1 a 4 in termini di dimensioni ed estensioni.
• N: linfonodi da 0 a 3 se c'è impegno linfonodale.
• M: metastasi, da 0 a 1 cioè presenza o meno di metastasi.

Nel tumore dello stomaco il T è meno importante, ma è importante la profondità e lo strato che è interessato, questo in tutti gli organi cavi.

Si lavora su persone con fragilità estrema, interviene l'oncologo, chirurgo, infermiere, dietista, radioterapista, ambulatorio CVC, terapia antalgica. Tumori solidi e tumori liquidi -> leucemie, linfomi e mieloma multiplo.

Effetti collaterali delle terapie

• Acuti: necrosi, nausea e vomito, reazioni anafilattiche, insufficienza renale acuta, stravaso flebite.
• Precoci: leucoplastmonopenia, mucosite, alopecia, stipsi, diarrea.
• Tardive: anemia, leucemie indotte, secondi tumori, tossicità d'organo.

In base a quando è avvenuta la somministrazione, alcuni farmaci sono enzimi o proteine, e non vengono riconosciuti come tali. Gli anticorpi monoclonali sono di origine animale in parte. I chemioterapici uccidono le cellule con alta proliferazione portando a fenomeni precoci su mucosite. Una causa importante è l'isolamento e la sicurezza ambientale dei pazienti. La rete oncologica contiene al suo interno l'ospedale, l'hospice e il territorio. Ha creato una rete di collegamento tra gli operatori.

CAS: centro accoglienza servizi -> aspetto organizzativo dell'oncologia. Organizza le fasi diagnostiche della persona malata di tumore, proponendo i vari interventi terapeutici.

Lezione 3

Approccio clinico al paziente oncologico: impiego dei fattori prognostici e predittivi

Fattori prognostici: capire il decorso della malattia, prevedere l'esito. Identificare campi omogenei.

Fattori predittivi: è uno strumento che serve per selezionare il trattamento più opportuno e creare le differenze nei pazienti del trattamento.

I fattori prognostici che utilizziamo di più sono i recettori ormonali e recettori C-erbB2 (è un gene) e va da 0 a 3+. I tumori della mammella che sono 3+ sono più pericolosi e più aggressivi rispetto a 1. È un fattore predittivo specialmente nell'utilizzo degli anticorpi.

La biologia molecolare ci dà informazioni con ricadute di tipo terapeutico e molte informazioni di tipo prognostico. I recettori ormonali ci danno l'informazione sulla malignità del tumore. È importante la positività dei linfonodi ascellari nei tumori alla mammella. Più è positivo, più si riducono le probabilità di avere una lunga positività alla malattia. Stato psicologico, sociale (familiari, lavorativi, abitativa), informazione di malattia.

Decisione terapeutica finale

Vuol dire fare una diagnosi, stadiazione, fattori prognostici. C'è una necessità, cioè informare il paziente e capire la volontà del paziente. La scelta del trattamento va fatta considerando le caratteristiche del caso singolo in rapporto allo stato dell'arte. Quindi la strategia di cura si basa sulla verifica dei risultati e si può modificare durante la vicenda clinica successiva. Si parte da una prima strategia e questa scelta deve iniziare su qualcosa che abbia un buon effetto terapeutico (più efficace) in cui il paziente deve essere consenziente. Si può considerare corretta e/o scorretta a seconda dei casi. La letteratura scientifica mi dice che il miglior trattamento è un farmaco X ad esempio, però ci può essere una probabilità che su un numero di pazienti non abbia alcun effetto.

Approccio clinico al paziente oncologico la decisione terapeutica: necessità di immaginare gli scenari delle scelte possibili (stato dell'arte) e tenere conto delle probabilità.