Nozioni base di Farmacologia

FARMACODINAMICA

I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule

bersaglio, ma non impartiscono nuove funzioni.

L’interazione tra farmaco e recettore è selettiva e specifica.

RECETTORE: macromolecola di natura proteica localizzata in superficie o

all’interno delle cellule (deputate alla trasmissione di segnali)

LIGANDO: molecola che si lega al recettore

Le interazioni tra farmaco e recettore possono essere:

reversibili (molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco

 sono in equilibrio dinamico)

irreversibili (l’effetto della molecola si esaurisce finché non sono state

 ripristinate nuove proteine recettoriali)

La dose e la via di somministrazione del farmaco influenzano l’altezza del picco

plasmatico.

La concentrazione plasmatica è il dato che più si avvicina a quello reale di

concentrazione del farmaco nel sito d’azione, da cui dipende l’efficacia del

farmaco stesso.

EFFICACIA: effetto massimo determinabile da un farmaco (indipendentemente

dalla dose). Può assumere valori tra 0 (antagonista puro) e 1 (agonista puro);

se il valore è compreso tra 0 e 1 è detto agonista parziale.

AGONISTA: il farmaco si lega al recettore in modo da generare una risposta

biologica autonoma. Di solito mima gli effetti di un ligando endogeno. È dotato

di efficacia.

ANTAGONISTA: si lega al recettore ma è incapace di generare una risposta

biologica autonoma. Inibisce l’effetto di un agonista, se esso agisce attraverso

lo stesso recettore. Legandosi al recettore infatti, non permette al ligando

naturale né ad altri composti di legarsi al recettore.

AGONISTA PARZIALE: compete sul sito di legame con il ligando naturale e con

l’agonista puro. Quest’ultimo deve vincere e legarsi, per poter generare un

effetto superiore a quello massimo dell’agonista parziale. Ha un effetto

addittivo a quello di basse concentrazioni dell’agonista puro.

AGONISTA INDIRETTO: ha lo stesso risultato finale dell’agonista diretto, ma

agisce sul sistema a monte (stimolandolo) invece che sul recettore.

ANTAGONISTA INDIRETTO: inibisce a monte la stimolazione recettoriale.

POTENZA: dose necessaria di un farmaco per ottenere un determinato effetto.

Su una curva dose-risposta, più essa è a sinistra sull’asse x più il farmaco è

potente.

EC50 (o DE50): Concentrazione Efficace 50. È la concentrazione plasmatica a

cui si manifesta il 50% dell’effetto massimo del farmaco. Esprime la potenza di

un farmaco.

LD50: Dose Letale 50. È la dose di un farmaco che induce la morte nel 50% dei

soggetti trattati.

INDICE TERAPEUTICO: numero puro ottenuto dal rapporto LD50/DE50. Un

farmaco è tanto più pericoloso quanto più il valore del suo indice terapeutico è

vicino a 1.

FINESTRA TERAPEUTICA: intervallo di concentrazione plasmatica del farmaco in

cui si manifestano gli effetti favorevoli ma non quelli tossici. Si trova fra la

Minima Concentrazione Efficace e la Minima Concentrazione Tossica.

MINIMA CONCENTRAZIONE EFFICACE: valore caratteristico per ogni farmaco, da

raggiungere perché si manifestino gli effetti favorevoli. Essi scompaiono

quando la concentrazione plasmatica del farmaco scende al di sotto di questo

valore.

MINIMA CONCENTRAZIONE TOSSICA: valore di concentrazione plasmatica al di

sopra del quale si manifestano gli effetti tossici del farmaco.

FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO

Processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al

torrente ematico.

I farmaci possono attraversare la membrana plasmatica mediante vari

meccanismi:

diffusione passiva (regolata dal grado di lipofilia del farmaco)

 diffusione attraverso canale

 diffusione mediata da trasportatore

 endocitosi in fase fluida

 endocitosi mediata da recettore



La quantità di farmaco assorbita ed il tempo necessario ad assorbirla sono

condizionati di vari fattori:

caratteristiche del farmaco

 proprietà dell’organismo

 caratteristiche dell’esposizione

 fattori esogeni



DISTRIBUZIONE

Comprende i fenomeni alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai

vari compartimenti dell’organismo.

È condizionata da alcuni fattori:

flusso ematico del compartimento

 volume del compartimento

 capacità del farmaco di attraversare le membrane

 affinità del farmaco per il compartimento

 capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche



L’albumina e l’ ɑ1-glicoproteina acida sono le proteine più utilizzate dai

farmaci per viaggiare nel sangue.

Il legame di ogni farmaco con le proteine plasmatiche è specifico e saturabile.

Il farmaco legato alle proteine è inattivo, perché non può uscire dal torrente

circolatorio e raggiungere il sito d’azione (DEPOSITO).

Il farmaco in forma libera invece può distribuirsi ai tessuti.

La quantità di proteine plasmatiche può essere influenzata da:

insufficienza epatica o renale

 enteropatie

 parassitosi

 ustioni

 politerapie



Se le proteine plasmatiche diminuiscono e aumenta di conseguenza la quantità

di farmaco libero, aumentano anche l’effetto del farmaco e la velocità di

eliminazione.

La barriera ematoencefalica e quella placentare ostacolano il passaggio di

molecole, agendo come meccanismo protettivo (ma la placentare è meno

selettiva).

METABOLISMO (o biotrasformazione)

Sistema di difesa fisiologico dell’organismo per cui le molecole estranee

(soprattutto se lipofile) vengono modificate in modo da diventare più

idrosolubili, dunque eliminabili poi per via renale.

Consiste in una serie di reazioni chimiche a carico del farmaco:

1) Funzionalizzazione

Viene aggiunta una piccola molecola molto reattiva, che serve da gancio

per la seconda reazione. È svolta dagli enzimi epatici del citocromo p450.

Coniugazione

2) Si attacca al farmaco un’ulteriore molecola più grande, quindi più

idrosolubile del farmaco di partenza.

La molecola finale è detta METABOLITA CONIUGATO; può essere inattivo (se ha

perso la propria funzionalità), parzialmente attivo, o attivo (se conserva

appieno la funzionalità e quindi riesce ad interagire ugualmente con il proprio

bersaglio).

Se viene somministrato un PROFARMACO (inizialmente inattivo), esso viene poi

attivato dal metabolismo.

Un farmaco metabolizzato può originare dei METABOLITI TOSSICI; normalmente

i loro effetti non si manifestano perché vengono eliminati velocemente, ma se

la funzionalità epatica è alterata rimangono in circo e possono provocare danni.

Il metabolismo avviene principalmente nel fegato, ma anche nei polmoni,

nell’intestino e nel rene.

Il farmaco può arrivare nel fegato per distribuzione sistemica o attraverso il

sistema portale.

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO: se somministrati per via orale, i farmaci

arrivano direttamente nel fegato e vengono metabolizzati prima di raggiungere

il resto dell’organismo. È una condizione che incide largamente sulla

biodisponibilità.

BIODISPONIBILITÀ: frazione di farmaco non modificato che raggiunge la

circolazione sistemica, cioè farmaco efficace che arriva al sito d’azione. È

influenzata dall’effetto di primo passaggio, dalla solubilità del farmaco e dalla

forma farmaceutica.

Anche il metabolismo epatico può essere influenzato; ciò causa l’attivazione o

inibizione degli enzimi epatici.

Se gli enzimi epatici vengono indotti, il farmaco viene eliminato più

rapidamente ed il paziente rimane scoperto fino alla somministrazione

successiva. Se vengono inibiti, il farmaco viene eliminato più lentamente e si

rischia l’accumulo con la somministrazione seguente.

L’attività enzimatica è influenzata da fattori genetici, patologici, fisiologici e

ambientali (quali per esempio età, alterazioni del metabolismo dovute a

malattie, dieta…), nonché dai farmaci stessi.

ELIMINAZIONE

È l’escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.

La via di eliminazione è peculiare per ogni farmaco, indipendentemente dalla

via di somministrazione.

Vie di eliminazione:

Renale

 Epatica (o bilio-fecale)

 Polmonare

 Cutanea

 Nel latte o nel sudore



Via renale

Nel nefrone avviene la filtrazione glomerulare di parte della componente

acquosa del sangue.

I farmaci a basso peso molecolare vengono eliminati per questa via; quelli

legati alle proteine plasmatiche invece non vengono filtrati.

1) Sangue --> lume del tubulo

2) Riassorbimento per diffusione passiva

3) Secrezione tubulare per trasporto attivo

4) Riassorbimento attivo

CLEARANCE: quantità di sangue ripulita dal farmaco nell’unità di tempo.

VELOCITÀ DI FILTRAZIONE DEL FARMACO =

C (concentrazione plasmatica del farmaco) x GFR (velocità di filtrazione

glomerulare)

I farmaci lipofili vengono riassorbiti con l’acqua.

I farmaci con idro/lipofilia intermedia vengono parzialmente riassorbiti.

I farmaci altamente idrofili vengono escreti.

L’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione di farmaci acidi.

L’acidificazione delle urine favorisce l’eliminazione di farmaci basici.

I sistemi di trasporto attivi coinvolti nell’eliminazione richiedono delle molecole

trasportatrici; è dunque un sistema a capacità definita, influenzato dalla

competizione fra molecole che utilizzano lo stesso sistema.

Favoriscono l’eliminazione renale:

Assenza di legame con le proteine plasmatiche

 Elevata idrofilia

 Grado di ionizzazione

 Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare



Via biliofecale

L’escrezione biliare è un processo attivo che dipende dalla polarità e dal peso

molecolare del composto (>300-500 Da).

Prevede sistemi di trasporto attivi.

RICIRCOLO ENTEROEPATICO: il farmaco eliminato con la bile può essere

riassorbito a livello intestinale (avviene frequentemente per i farmaci escreti

come coniugati con acido glucuronico). Questo meccanismo è essenziale per

evitare la deplezione continua di sostanze endogene. Se esso viene meno, la

concentrazione plasmatica del farmaco si abbassa.

Eliminazione nel latte

Il latte può contenere qualsiasi composto solubile nell’acqua plasmatica.

Questa via di eliminazione è quantitativamente poco rilevante, ma può avere

effetti importanti sul neonato (perché il suo sistema renale ed il metabolismo

sono ancora immaturi).<