Mucoadesione

LIQUIDO GOMMOSO.

vetroso a un All’inizio il solido diventa “molliccio” per poi

diventare liquido.

Condizioni affinché si formi il film

flessibile, elastico trasparente.

Il film ha una sua consistenza, è e

Affinché si formi il film quindi il polimero deve:

essere a temperatura ambiente o comunque a temperatura della forma

• farmaceutica,

di poco al di sopra della temperatura di transizione vetrosa(tg). Per esempio se ho

• un polimero che ha una transizione vetrosa di 15°C va benissimo perché il film si

forma.

Se la compressa la porto a 60 gradi il film diventa un blog e se ne va.

• Se il paziente la mette in frigorifero ritorna allo stato vetroso, non ha più l’elasticità

• del film ma diventa semplicemente del materiale depositato sopra e diventa anche

fragile, friabile. Posso

Ci sono dei polimeri che hanno una transizione vetrosa di 100, 120 gradi.

• trovare un metodo per abbassare quella tg che è troppo alta. Lo posso fare

PLASTICIZZANTE.

mescolando il polimero con un

Cos’è un plasticizzante? qualsiasi fase liquida in

Il plasticizzante rende il polimero più morbido, più flessibile. È

cui il polimero è solubile.

CASO HPMC

Immaginiamo HPMC che è amorfa. Se a questa polvere aggiungo qualche liquido

• in cui il materiale solido si solubilizzerebbe (come l’acqua in questo caso)

abbassiamo la tg.

Ovviamente l’acqua non deve essere tanta da solubilizzarlo tutto.

• Ci deve essere tanta polvere e poca acqua, deve esser spruzzata al centro.

• Le molecole di acqua scompaiono nella polvere HPMC, ossia le molecole una per

• una vanno ad interagire con le catene polimeriche della polvere.

Si formeranno legami a idrogeno tra le poche molecole di acqua presenti e le

• catene polimeriche.

Ma se si formano legami a idrogeno con l’acqua, non si formano legami a

• idrogeno tra le catene o meglio le catene polimeriche che prima erano bloccate

sono meno bloccate, l’acqua le fa muovere ponendosi nel mezzo.

La tg si abbassa.

• metto invece il doppio di acqua la tg si abbassa ancora di più.

Se

• Metto tanta acqua, quanta mi permette di avere una tg bassa intorno a 15-20

• gradi che mi permette di formare il film flessibile, elastico ecc.

l’acqua come

Un altro fenomeno da tenere presente è che se aggiungo

• plasticizzante punto di

per ammorbidire lo stato vetroso, questa ha un

ebollizione non bassissimo e non alto. Nel momento in cui la quantità di

L’acqua gradualmente evapora e lascia il film.

• acqua non è più la stessa ma diminuisce, l’effetto plasticizzante diminuisce.

Quindi la temperatura di transizione vetrosa aumenta.

• Il plasticizzante deve rimanere nella struttura del film per tutto il tempo di

• validità del medicinale.

Quindi non posso usare l’ acqua come plasticizzante ma neppure l’acetone o

• etanolo.

Quali plasticizzanti è meglio usare?

punto di ebollizione piuttosto elevato.

I plasticizzanti che si usano hanno un Potrebbero

POLIOSSIETILENGLICOLI

essere anche i liquidi o altre fasi liquide.

Devo considerare anche se il polimero è solubile in acqua oppure no.

• PEG GLICERINA.

Se è solubile in acqua, vanno bene o

• Se è insolubile in acqua ci vuole una fase liquida più liofila come il

• TRIETILCITRATO O SEPACATO.

Mentre il quantitativo dipende da quanto dobbiamo abbassare la tg.

• I prodotti che sono in commercio già pronti per essere usati per i rivestimenti

• filmogeni, o sono già addizionati di plasticizzante oppure c’è scritto la quantità

esatta da aggiungere come “ aggiungere il 20 percento” di platicizzante”.

Quali sono i sistemi di rilascio?

I siti di attacco di un potenziale sistema mucoso-adesivo sono dunque i tratti

gastrointestinali,urogenitali,respirtorio,occhio e orecchio. Possono quindi esistere i seguenti sistemi

di rilascio:

1. BUCCALE

2. SUBLINGUALE

3. NASALE

4. VAGINALE

5. RETTALE

6. OCULARE

7. GASTROINTESTINALE

STRATO MUCOSO

Il muco è una secrezione viscida e traslucida che forma un sottile e continuo strato di gel aderente

alla superficie epiteliale della mucosa. Nell’uomo lo spessore varia dai 50 ai 450 mm a seconda del

tipo di mucosa. La composizione specifica del muco varia a seconda delle specie animale e del

tipo di mucosa. La composizione generale è la seguente:

Acqua 95%

• Glicoproteine e lipidi 0,5-5%

• Sali minerali 1%

• Proteine libere 0.5-1% vengono dette MUCINA

•

Le proteine contenute nel muco sono ad alto Peso molecolare e possiedono delle catene laterali

oligosaccaridiche costituite da 8-10 unità di L-FRUTTOSIO, D-GALATTOSIO, N-ACETIL-D-

GLUCOSAMINA, D-GALATTOSAMINA E ACIDO SIALICO.

Lo strato mucoso ha diverse funzioni:

Lo strato mucoso è variabile a seconda della mucosa anche in maniera consistente.

Con il termine MUCINA non si indica una proteina in particolare ma è tutto quello che sta nel

muco. La maggiorate sono glicoproteine. Il muco serve come protezione ma anche come

lubrificante. Una mucosa che perde acqua va incontro a problemi mentre una che rimane umida e

protetta dal muco si difende molto meglio.

NB: Lo strato di muco è da considerare anche quando pensiamo all’assorbimento del p.a nel

tratto gastrointestinale e in questo caso è importante anche lo spessore perché esso è considerato

come un gel che il p.a deve attraversare prima di arrivare a contatto con la mucosa. Un farmaco

somministrato per via orale prima essere assorbito, deve essere solubilizato nei fluidi gastrici, da li

(sta in soluzione acquosa ) la molecola di p.a diffonde attraverso il muco e viene assorbita per

differenza di concentrazione tra un compartimento e l’altro. Ovviamente se ho uno strato di muco

consistente, la barriera è più difficile da attraversare.

PROTEZIONE: tale effetto è evidente maggiormente a livello della mucosa gastrica dove il

• muco protegge l’epitelio stesso dall’azione dell’acido cloridrico secreto.

BARRIERA: il muco costituisce una barriera alla diffusione delle molecole e dunque al loro

• assorbimento. Addirittura diversi antibiotici interagiscono con il muco formando dei

complessi insolubili

LUBRIFICAZIONE : il muco mantiene la mucosa umida e lubrificata.

•

COME AVVIENE LA MUCOADESIONE?

Affinché la mucoadesione o più in generale la bioadesione possa avvenire, è necessaria una

successione di fenomeni:

1. Il primo stadio consiste nell’intimo contatto tra il sistema mucoadesivo e la membrana.

2. Una volta stabilito il contatto abbiamo la penetrazione delle catene polimeriche del

bioadesivo e quelle delle glicoproteine del muco con la formazione dei deboli legami

chimici: forze di van Der wals, legami idrogeno, interazioni idrofoniche.

Diverse sono le teorie per spiegare i meccanismi fondamentali dell’adesione. In un particolare

sistema, una o più teorie possono ugualmente spiegare o contribuire a spiegare la formazione del

legame bioadesivo.

Sul meccanismo di formazione dell’interazione sono state fatte molte ipotesi. Sicuramente questa

deriva dall’interazione tra i due tipi di polimeri. È come se avessimo un gel idrofilo da una parte e

un altro gel idrofilo dall’altra, fatto da polimeri diversi. Il viscosizzante di una è la mucina, il

viscosizzante dell’altro è il polimero idrofilo. Intanto la mucina, deve diffondere verso il nostro gel

e viceversa. Il nostro polimero deve iniziare a diffondere verso il gel di mucina. C’è

un’interpenetrazione tra i due viscosizzanti e un’interazione tra i due . Si iniziano a formare legami

idrogeno quindi legami chimici di tipo secondario. Anche se a volte può succedere che tra la

cucina e il nostro polimero ci siano delle reazioni che li leghino chimicamente.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA

MUCOADESIONE

Il fenomeno dipende da una serie di fattori:

1. Fattori correlati al polimero

2. Fattori correlati all’ambiente circostante

3. Fattori fisiologici

Da una parte il tipo di polimero che andiamo a usare, dall’altro lo stato della mucosa, ossia lo

spessore del muco ed eventuali stati fisiologici in cui la mucosa potrebbe trovarsi. Tutto questo pesa

sull’interazione.

1.FATTORI CORRELATI AL POLIMERO

Quello che possiamo fare noi con la forma farmaceutica è considerare la caratteristica del

• nostro polimero quindi il PM che è fondamentale. In quanto se il polimero ha un PM

troppo basso non riesce a interpenetrare nello strato di gel di mucina. Quindi o resta nel gel

originario o se ne va completamente all’interno dello strato di mucina, invece dovrebbe

rimanere a metà strada.

Se la catena è sufficientemente lunga questo avviene sennò no.

• Un altro fattore è quanto polimero metto nella forma farmaceutica. Più polimero

• microadesivo introduco più il fenomeno verrà. Il tipo di polimero e la concentrazione

diventano fondamentali.

FLESSIBILITA’ DELLE CATENE POLIMERICHE

L’interpenetrazione e l’intreccio sono favoriti dalla flessibilità delle catene polimeriche che

dipende dalla linearità della presenza o meno di legami crociati.

Un polimero libero tende a interpenetrare all’interno del muco molto più facilmente di un polimero

ramificato.

Se ci sono dei legami crociati l’interazione con il muco è impossibile.

Bisogna vedere anche la conformazione che il polimero assume in una soluzione acquosa.

•

Per CONFORMAZIONE si intende RIPIEGAMENTO. Come le proteine, molti tipi di polimeri

in acqua hanno una loro conformazione tridimensionale che può andare da quella completamente

allungata lineare a quella dell’avvolgimento a palla. Questo è un LIMITE ma il polimero può avere

conformazioni intermedie come quella a elica. La conformazione potrebbe variare anche con il pH

o con la temperatura. Più il polimero è nella forma allungata più funziona meglio da

mucoadesivo.

2.FATTORI CORRELATI ALL’AMBIENTE CIRCOSTANTE

Tra i fattori correlati all’ambiente c’è sicuramente il pH.

pH

• CARICO APPLICATO

• SWELLING DEL POLIMERO dipende dal polimero e dalla quantità di acqua presente. Se

• il polimero non assorbe acqua e non interagisce con essa, non ci può essere mucoadesione.

Se invece lo swelling è troppo elevato avviene troppo presto e la mucoadesione si riduce.

Una variazione di pH diverso da quello fisiologico influenza:

la conformazione del polimero

• la so