Morbo di Parkinson

MORBO DI PARKINSON (PD)

La malattia di Parkinson è la seconda più frequente patologia degenerativa del sistema nervoso centrale dopo quella di Alzheimer.

Incidenza media del morbo di Parkinson: 20 nuovi casi su 100.000 abitanti all'anno;

Età media d'esordio: fra i 55 e i 75 anni

Descritta da James Parkinson nel 1817; è una patologia che non accorcia la durata della vita ma è estremamente invalidante.

Eziopatogenesi:

È una patologia degenerativa dei gangli della base nel 90% dei casi sporadica, i cui meccanismi molecolari non sono ancora noti con certezza. Gli studi sulle rare forme ereditarie non hanno ancora fornito risultati sicuri sull'eziopatogenesi.

Sappiamo però che il Parkinson è una patologia della via nigro-striatale: alla base della malattia di Parkinson c'è l'atrofia dei neuroni dopaminergici della della pars compacta sostanza nera: questi neuroni hanno il corpo cellulare nel tegmento del mesencefalo.

ma il loro assone si dirige a fare sinapsi coi gangli della base (putamen, pallido, etc.) utilizzando come neurotrasmettitore la dopamina. Questa deplezione dopaminergica causa alterazione dei circuiti striato-talamo-corticali che costituiscono il sistema extrapiramidale: infatti la degenerazione della via nigro-striatale causa un'iperattività del nucleo sub-talamico di Luys (importante saperlo perché questo è alla base dell'opzione neurochirurgica nella terapia della malattia).

Clinica: classici sintomi extrapiramidali:

• tremore a riposo
• bradicinesia
• rigidità

Il tremore a riposo è un movimento involontario di circa 5 oscillazioni al secondo che può interessare le dita della mano (il paziente "conta le monete" o "fa pillole") oppure anche gli arti inferiori. È un tremore che compare a riposo, quando il paziente non sorregge oggetti né compie movimenti finalizzati: questo rappresenta una differenza clinica fondamentale.

con le patologie cerebellari ("tremore intenzionale") e con il cosiddetto "tremore essenziale". Nella malattia di Parkinson il tremore inizia monolateralmente e solo in seguito diviene bilaterale ma sempre e comunque asimmetrico; questo è un altro criterio clinico importante per la d.d. con i "parkinsonismi" che vedremo. Per rigidità si intende un aumento uniforme del tono muscolare, cioè della resistenza alla mobilizzazione passiva degli arti. Nel Parkinson si apprezza il fenomeno della "ruota dentata", cioè alla mobilizzazione passiva degli arti si apprezza una resistenza che cede uniformemente, a scatti, e gli arti rimangono nella posizione in cui si lasciano. Bradicinesia significa "povertà di movimento", cioè una generale riduzione della motilità che riguarda sia gli arti superiori che quelli inferiori, ed è particolarmente evidente nella paziente con morbo di Parkinson.dembulazione: cammina a base ristretta e limitando al minimo i movimenti pendolari degli arti superiori. Inoltre presenta una riduzione dell'ammiccamento e dei movimenti mimici (ipomimia) e in generale una riduzione di tutti i lievi movimenti che fa una persona, anche a sedere (ipocinesia). Proprio una "povertà di movimento", appunto. Nel Parkinson compaiono anche sintomi non motori, che talvolta possono anche precedere quelli motori: disturbi della sfera cognitiva, della sfera comportamentale, della sfera sensoriale. Tipica per esempio è la diminuzione dell'olfatto; altri sintomi frequenti sono dolore, disautonomie, disturbi del sonno. Questi si spiegano con la considerazione che la via dopaminergica nigro-striatale è coinvolta non solo nel controllo del movimento ma anche in funzioni cognitivo-comportamentali. La diagnosi di Parkinson è sostanzialmente clinica, ma da una decina d'anni esiste una metodica sperimentale che fornisce un

importante supporto: la SPECT con Datscan.

Questa indagine di medicina nucleare utilizza un tracciante affine ai siti di ricaptazione della dopamina e quindi può documentare la deplezione di queste strutture che si osserva nel morbo di Parkinson.

Diagnosi Differenziale:

• con "tremore essenziale": nel tremore essenziale abbiamo un tremore "d'azione", nel Parkinson invece a riposo; il tremore essenziale è tipicamente simmetrico, mentre il Parkinson inizia monolateralmente; il tremore essenziale può insorgere ad ogni età, il Parkinson è tipico dell'età avanzata; nel tremore essenziale c'è spesso familiarità, mentre il Parkinson è sporadico nel 90-95% dei casi; il tremore essenziale infine ha delle particolari caratteristiche, ad esempio si modifica con l'assunzione di alcool.
• con gli altri parkinsonismi degenerativi: nella demenza a corpi di Lewy, nella paralisi sopranucleare progressiva, nella...

degenerazione cortico-basale e nell'atrofia multisistemica vi sono molto spesso sintomi "parkinsoniani" ma anche sintomi tipici di queste sindromi. Inoltre di solito il tremore è simmetrico, mentre nel Parkinson inizia monolateralmente. Con i parkinsonismi secondari (iatrogeno, da malattie infettive o metaboliche etc.): in queste situazioni di solito i sintomi compaiono acutamente, mentre il Parkinson ha un andamento progressivo; ancora una volta i sintomi sono simmetrici, inoltre se si tratta di parkinsonismo iatrogeno i sintomi regrediscono con la sospensione dei farmaci che li hanno provocati. L'esame definitivo per la diagnosi differenziale è, come abbiamo appena detto, la SPECT con Datscan: soltanto nella malattia di Parkinson vera e propria abbiamo degenerazione della via nigro-striatale e quindi deficit nella captazione di questo tracciante. Terapia della malattia di Parkinson: - terapia medica: levodopa-carbidopa (è il farmacobarriera ematoencefalica. In questo modo, la carbidopa permette di ridurre il metabolismo periferico della levodopa e di aumentare la sua concentrazione a livello del sistema nervoso centrale. Gli agonisti dopaminergici sono farmaci che stimolano direttamente i recettori della dopamina nel cervello. Sono utilizzati come alternativa alla levodopa o in associazione ad essa per migliorare i sintomi del Parkinson. Alcuni esempi di agonisti dopaminergici sono la pramipexolo, la ropinirolo e l'apomorfina. Gli inibitori delle MAO (monoamino ossidasi) sono farmaci che agiscono bloccando l'enzima MAO, responsabile della degradazione della dopamina nel cervello. In questo modo, si aumenta la disponibilità di dopamina e si migliorano i sintomi del Parkinson. Alcuni esempi di inibitori delle MAO sono la selegilina e la rasagilina. Gli inibitori delle COMT (catecol-O-metiltransferasi) sono farmaci che agiscono bloccando l'enzima COMT, responsabile della degradazione della levodopa nel cervello. In questo modo, si aumenta la concentrazione di levodopa disponibile per la conversione in dopamina. Alcuni esempi di inibitori delle COMT sono l'entacapone e il tolcapone. Gli anticolinergici sono farmaci che agiscono bloccando l'azione dell'acetilcolina, un neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione dei movimenti. Questi farmaci sono ormai considerati obsoleti nel trattamento del Parkinson, in quanto hanno solo un effetto sintomatico e possono causare effetti collaterali significativi, come secchezza delle fauci, stipsi e confusione mentale. L'amantadina è un farmaco antivirale che ha anche un blando effetto antiparkinsoniano. Viene utilizzata principalmente nelle fasi iniziali della malattia di Parkinson o come terapia adiuvante agli altri farmaci. In alcuni casi, quando la terapia farmacologica non è sufficiente a controllare i sintomi del Parkinson, può essere presa in considerazione la terapia neurochirurgica. Questa può includere la stimolazione cerebrale profonda, in cui vengono impiantati elettrodi nel cervello per stimolare specifiche aree responsabili dei sintomi del Parkinson, o la lesione chirurgica di queste aree mediante ablazione o termolesione. La terapia neurochirurgica è riservata ai casi più gravi e viene valutata caso per caso.evidente: la levodopa potenzia l'attività dopaminergica dei neuroni della sostanza nera superstiti, ma questi sono sempre meno con l'avanzare della malattia. Inoltre si può anche supporre che i neuroni dello striato (che "ricevono" le sinapsi dopaminergiche) presentino con l'andar del tempo fenomeni di down-regulation. Infatti man mano che la malattia prosegue, la degenerazione della via nigro-striatale è sempre più importante e quindi la durata dell'effetto di ogni dose di levodopa diminuisce; inoltre, aumentando le dosi, aumenta il rischio che sisviluppinodiscinesie e distonie, gli effetti collaterali di questo farmaco.

Discinesie = contrazioni muscolari involontarie, rapide e irregolari, imprevedibili, in varie parti del corpo; sostanzialmente "discinesie" è un termine generico per indicare movimenti involontari rapidi e irregolari che possono assumere aspetto tipo corea, ballismo, mioclonie.

Distonie = contrazioni muscolari prolungate che producono movimenti involontari di tipo torsionale e l'assunzione di posture anomale.

Complicanze della malattia di Parkinson in fase avanzata:

• fluttuazioni motorie (risposta subottimale, wearing off, delayed on, no on, on/off)
• movimenti involontari (discinesie, distonie)
• altri sintomi motori: disfagia, "freezing"
• sintomi non motori: depressione, deficit cognitivi, disautonomie

Le "fluttuazioni motorie" sono un fenomeno estremamente frequente, che riguardano come minimo l'80-90% di tutti i pazienti dopo 10 anni di terapia con levodopa.

Come abbiamo

detto la finestra terapeutica del farmaco si riduce, perciò in pratica l'andamento clinico diventa ondulante nell'arco della giornata: ci sono dei momenti in cui il paziente si muove bene (fasi "on") ed altri in cui è bradicinetico, rigido e tremante (fasi "off"). A questo poi bisogna aggiungere i movimenti involontari!

Classificazione delle fluttuazioni motorie:

• risposta clinica subottimale: il paziente risponde meno alla terapia con dopamina, ma comunque non presenta grandi fluttuazioni nel corso della giornata.
• deterioramento di fine dose (wearing off): il paziente riferisce di avvertire un momento in cui finisce l'effetto della levodopa e compaiono le difficoltà motorie.
• "on" ritardato o "no on": il paziente riferisce che prende la pasticca e ci mette un po' di tempo per cominciare a funzionargli, oppure che non gli funziona più.
• fenomeni "on-off": la capacità motoria del paziente oscilla.

durante il giorno, apparentemente senza alcuna relazione con l'assunzione della levodopa. "Freezing": blocco motorio transitorio che spesso interessa l'inizio della deambulazione, oppure il cambio di direzione di marcia o il passaggio in spazi stretti. E' come se in certi momenti il paziente avvertisse la presenza di un ostacolo fittizio che lo induce a non muoversi: è dovuto alla perdita dell'automatismo nella deambulazione. Per tutti questi fenomeni di fluttuazione motoria vi sono delle strategie terapeutiche diverse, cioè l'adozione di diverse formulazioni di levodopa. In caso di "freezing" è importante il supporto personale del medico che deve dare un comando verbale e una rassicurazione al paziente per fargli superare il "blocco". I movimenti involontari dovuti alla levodopa sono ovviamente una conseguenza dell'iperstimolazione (per quanto transitoria) dei circuiti motori sottocorticali. Le discinesie possonoi dose, cioè comparire quando c'è il picco plasmatico della levodopa, oppure possono essere di inizio o fine dose.