Metodologia di ricerca clinica

INTERFERENZA TRA DIVERSE UNITÀ.

In molti esperimenti le unità sono fisicamente separate e quindi l’assunto è automaticamente

soddisfatto. Se, però, lo stesso soggetto viene utilizzato come unità molte volte, oppure se

diverse unità sono fisicamente unite (o possono esercitare un’influenza reciproca, ecc.)

possono sorgere delle difficoltà, che devono essere esplicitamente riconosciute e inserite nel

disegno sperimentale.

Per esempio, la sovrapposizione degli effetti dei trattamenti può essere gestita introducendo

una semplice modificazione nella (1):

(4)(una quantità che dipende solo dalla particolare unità) + (una quantità che

dipende dal trattamento utilizzato) + (una quantità che dipende dal

trattamento applicato all’unità precedente)

Disegni per la riduzione dell’errore

L’idea di base dei disegni di ricerca è quella di raggruppare le unità più simili possibile in

insiemi e di assegnare i trattamenti in modo che ciascuno di essi compaia una sola volta in

ciascun insieme. qualitative:

• raggruppamento delle variabili

1. Metodo dei confronti appaiati: si tratta di un disegno sperimentale che serve a fare

un confronto tra gli effetti di DUE trattamenti. Il metodo consiste semplicemente

nell’ottenere varie coppie di unità sperimentali (laddove ci si attende che le due unità

di ciascuna coppia forniscano delle osservazioni quanto più identiche possibile in

assenza di differenze dovute ai trattamenti), dopodiché i trattamenti T e T vengono

1 2

quindi assegnati in ordine casuale a ciascuna coppia.

La risorsa più importante è la buona capacità di saper fare il giusto appaiamento in

modo tale da diminuire l’errore sistematico. Motivo per cui ci sono varie tecniche:

- Spesso l’appaiamento adeguato viene suggerito dalla naturale prossimità

temporale o spaziale delle unità;

- è possibile utilizzare gemelli;

- in altri casi ancora è possibile utilizzare una singola unità che può essere trattata

più di una volta.

2. Disegno a blocchi randomizzati (randomized block design): disegno sperimentale

t

atto a confrontare PIU’ DI DUE trattamenti. Se ci sono trattamenti alternativi, si

t

raggruppano le unità in insiemi di elementi (laddove ci si aspetta che le unità in

ciascun insieme forniscano osservazioni quanto più identiche possibili se i trattamenti si

t

equivalgono negli effetti). Solitamente, si definisce ciascun insieme di unità un

blocco. L’ordine dei trattamenti viene quindi randomizzato indipendentemente entro

ciascun blocco, facendo in modo che ogni trattamento venga applicato una sola volta in

ciascun blocco. Anche in questo caso, per quanto riguarda il confronto tra trattamenti,

l’effetto delle variazioni tra blocchi viene eliminato.

L’analisi dei disegni in blocchi randomizzati avviene attraverso l’uso L'analisi della varianza (ANOVA,

dall'inglese Analysis of Variance) è

dell’ANOVA. Per capire meglio come funziona il disegno, proviamo a un insieme di tecniche statistiche

facenti parte della statistica

derivare la quantità di variazione non controllata da unità a unità inferenziale che permettono di

(deviazione standard). confrontare due o più gruppi di dati

confrontando la variabilità interna a

(1) Dobbiamo misurare quella quota di variazione che non è dovuta questi gruppi con la variabilità tra i

gruppi.

ad un vero effetto dei trattamenti e che non può essere

considerata come variazione sistematica tra blocchi. Viene,

quindi, naturale esprimere prima ogni osservazione come

differenza rispetto alla media generale, rimovendo poi la variazione spiegata dalle

differenze tra blocchi:

(osservazione media per un dato blocco) – (media generale);

(2) Quindi si rimuove la variazione spiegata dai trattamenti:

(osservazione media per un dato trattamento) – (media generale);

(3) Al termine del processo si ottiene per ciascuna osservazione originale un residuo

che può essere definito come

osservazione – (osservazione media per un dato blocco) - (osservazione media

per un dato trattamento) + (media generale).

La relativa semplicità delle analisi dipende dalla natura bilanciata del disegno in blocchi

randomizzati: è solo perché ciascun trattamento compare lo stesso numero di volte

entro ciascun blocco che le osservazioni medie sui trattamenti possono essere utilizzate

per confrontare i trattamenti in un modo non alterato da differenze costanti tra blocchi.

NB può accadere che negli esperimenti con molte unità, una o più unità possono

andare perdute, possano non essere disponibili o essere eliminate. In questi casi, la

presenza di osservazioni mancanti non viene tollerata poiché distrugge le proprietà del

bilanciamento.

Altrimenti, se le osservazioni mancano solo per un’unità, si può utilizzare la seguente

formula per la stima del dato mancante

(kB +tT −G)

(k −1)(t−1)

dove k è il numero di blocchi, t il numero di trattamenti, B il totale di tutte le restanti

osservazioni nel blocco contenente l’osservazione mancante, T è il totale delle

osservazioni sul trattamento mancante e G è il totale generale.

3. Disegno a quadrati latini: disegno che prevede DUE O PIU’ SISTEMI DI

RAGGRUPPAMENTO da utilizzare simultaneamente. Tra le utilità troviamo:

• controllo entro il gruppo dell’effetto dell’ordine ma non quello della sequenza;

• ogni condizione è presentata in ciascuna delle posizioni ordinali;

• richiede tanti gruppi quante sono le condizioni.

Come funzionano?

Supponiamo di avere quattro trattamenti (P1, P2, P3 e P4) di sospettare che vi siano

differenze sistematiche da un giorno all’altro. Supponiamo poi che il numero di unità

gestibili sia limitato e che 4 sia un numero adeguato di unità. Se desideriamo eliminare

simultaneamente entrambe le fonti di variazione dobbiamo disporre i quattro

ogni lettera sia

trattamenti P1, P2, P3 e P4 in una tabella 4 x 4 in modo tale che

presente una sola volta in ogni riga e una sola volta in ogni colonna .

Una disposizione di questo tipo è un esempio di un quadrato latino 4 x 4. In generale,

un quadrato latino n x n è una disposizione di n lettere in un quadrato n x n, tale per cui

ciascuna lettera si presenta una sola volta in ciascuna riga e una sola volta in ciascuna

colonna.

Sono disponibili tabelle dei quadrati latini di dimensioni comprese tra 3 x 3 e 8 x 8. La

più comoda e conosciuta è la tabella 4 x 4.

Per selezionare una disposizione di trattamenti, si deve randomizzare il quadrato

appropriato fornito dalle tabelle.

Per questo scopo, si deve seguire la seguente procedura:

- per la tabella 3 x 3 si devono randomizzare le righe e le colonne del quadrato

tabulato;

- per il quadrato 4 x 4, si deve prima selezionare casualmente uno dei quattro

quadrati tabulati, e quindi randomizzare le righe e le colonne come sopra;

- per i quadrati di ordine maggiore le righe e le colonne devono essere

randomizzate indipendentemente e i trattamenti devono essere assegnati a caso

alle lettere, A, B, C...

Per i quadrati 3 x 3 e 4 x 4 questa procedura seleziona un quadrato a caso

dall’insieme di tutti i quadrati della dimensione richiesta; per i quadrati di

dimensione maggiore si seleziona a caso un quadrato da un insieme di quadrati che,

anche se non include tutti i quadrati latini di una data dimensione, rappresenta un

insieme adeguato sia per ragioni pratiche, sia per ragioni teoriche.

In analogia a quanto già visto per i blocchi randomizzati, l’analisi delle osservazioni

ottenute da un quadrato latino viene effettuata con l’ANOVA. Gli effetti dei trattamenti

vengono stimati confrontando le osservazioni medie per i trattamenti, mentre la stima

dell’errore standard è ottenuta dall’ANOVA o dal calcolo dei residui.

La definizione del residuo corrispondente a una data osservazione è:

osservazione – (osservazione media per il trattamento corrispondente) –

(osservazione media della riga corrispondente) – (osservazione media della

colonna corrispondente) + (due volte la media generale)

Per quanto riguarda, invece, il calcolo del grado di libertà per il calcolo della varianza

2

(deviazione standard = valori che escono dalla media) dei residui è pari a (n – 1) * (n

– 2)

Una restrizione che limita l’utilizzo della disposizione in quadrati latini è che il numero

devono tutti essere

delle righe, il numero delle colonne e il numero dei trattamenti

uguali tra di loro.

Un’estensione diretta dell’uso dei quadrati latini si ha nelle situazioni in cui non si ha un

effetto carry-over dell’effetto dei trattamenti da un periodo a un altro. In caso di effetto

carry-over è necessario introdurre delle modifiche speciali nel disegno in modo tale da

ottenere un tipo speciale di quadrato latino.

Il disegno a blocchi randomizzati è utile quando le unità sperimentali sono raggruppate secondo



una sola modalità.

Il disegno a quadrati latini è utile quando le unità sono raggruppate simultaneamente in due modi.

 Il disegno a quadrati greco-latini è utile quando le unità sono raggruppate secondo tre (o anche



più) modalità. quantitative:

• raggruppamento delle variabili

quando si tratta di raggruppare ed analizzare variabili quantitative come per esempio il QI,

gran parte delle osservazioni e classificazioni sono già state ottenute da un primo processo di

misurazione. Quanto di utile è possibile fare è delle osservazioni supplementari che possono

essere utilizzate per aumentare la precisione. Tali osservazioni prendono il nome di

osservazioni concomitanti. le osservazioni concomitanti non devono

È importante che soddisfino la seguente condizione:

essere influenzate dai trattamenti. Questo sfocia in tre situazioni possibili:

a. le osservazioni concomitanti vengono rilevate prima che venga effettuata

l’assegnazione dei trattamenti alle unità;

b. le osservazioni concomitanti vengono effettuate dopo l’assegnazione dei trattamenti,

ma prima che l’effetto dei trattamenti abbia avuto modo di svilupparsi;

c. possiamo, invece, assumere in base alla nostra conoscenza delle osservazioni

concomitanti in questione, che non siano influenzate dalle differenze tra i trattamenti.

Come fare?

Supponiamo una situazione in cui abbiamo un sistema di assegnazione ai blocchi in cui i

trattamenti sono attribuiti alle unità sperimentali completamente a caso. A questo punto

supponiamo di che si effettui su