Metabolismo lipidi nei cetacei, Tesina

LA DOPPIA NATURA DEI LIPIDI

I lipidi (fig.1) sono molecole di circa 1300 Dalton in peso. La loro caratteristica peculiare è quella di avere una doppia natura chimica: le "code" idrocarburiche sono idrofobiche, tendono quindi ad unirsi tra loro formando una barriera poiché non possono interagire con l'ambiente esterno acquoso; le "teste" sono idrofile quindi solubili in acqua. I lipidi sono quindi molecole anfipatiche. La componente idrofobica può essere soggetta a combustione fornendo grandi quantità di energia alla cellula e all'organismo (triacilgliceroli), ma i lipidi delimitano anche la cellula e i compartimenti cellulari (fosfolipidi, glicolipidi e sfingolipidi) e fungono inoltre da molecole di segnale (ormoni steroidei). Diversamente da aminoacidi, acidi nucleici e carboidrati, essi non formano polimeri. La naturale tendenza dei grassi ad esistere in forma libera vicino all'acqua permette loro di svolgere

più ruoli, come dimostrato nei cetacei. In essi infatti i lipidi fungono da riserva energetica, aiutano la termoregolazione ed il bilanciamento del corpo, conferiscono una forma idrodinamica, isolano il corpo, aiutano nella locomozione e nell'ecolocalizzazione.

Fig.1 4CAPITOLO 2 SINTESI DEI LIPIDI

Eseistono cinque classi di lipidi: gli acidi grassi liberi o non esterificati, i triacilgliceroli come forma di riserva degli acidi grassi, i fosfolipidi e gli sfingolipidi di membrana, i glicolipidi, gli ormoni steroidei. Lo steroide più comune è il colesterolo, il quale funge anche da componente di membrana.

2.1 SINTESI DEI TRIACILGLICEROLI

La sintesi dei triacilgliceroli nei cetacei avviene principalmente nel fegato. Essa inizia dal glicerolo 3-fosfato, derivante dal diidrossiacetone fosfato, il quale viene acilato per due volte (fig.2-3). Già qui si nota come il metabolismo dei lipidi sia interconnesso con altre vie metaboliche. Il gruppo carbonile dell'

idrossiacetone fosfato viene ridotto dal NADH a gruppo alcolico con formazione del glicerolo per azione dell'enzima glicerolo-3-fosfato deidrogenasi (fig.4). Il di-idrossiacetone ha un ruolo nella glicolisi e nella gluconeogenesi: il diidrossiacetone fosfato ed il suo isomero, la gliceraldeide-3-fosfato, si formano per azione dell'aldolasi dal fruttosio-1,6-bisfosfato. I due triosi possono essere facilmente interconvertiti dall'enzima trioso fosfato isomerasi sì che il diidrossiacetone non venga perso ma isomerizzato continuando la glicolisi come gliceraldeide (fig.5). La trioso fosfato isomerasi (fig.6) è considerata un enzima perfetto perché la sua attività riunisce i molteplici aspetti della cinetica enzimatica e racchiude completamente il suo substrato isolandolo dall'ambiente circostante. Al glicerolo 3 fosfato vengono aggiunti due acidi grassi ad opera dell'acil-CoA per formare il fosfatidato. A questo punto la sintesi.deitriacilgliceroli viene completata dal complesso della triacilglicerolosintetasi legato alla membrana del reticolo endoplasmatico. Il fosfatidatoviene idrolizzato a diacilglicerolo e quindi acilato un'ultima volta dalloacil-CoA a triacilglicerolo.I tracilgliceroli sono trasportati dal fegato al muscolo dove fungono dacombustibile per produrre energia ed al tessuto adiposo (o blubber nelcaso dei grandi cetacei) (fig.7) dove svolgono le funzioni di cui sopra.Da ricordare che i cetacei posseggono un'enorme riserva di grassi sottoforma di triacilgliceroli, infatti essi sono animali a sangue caldo i qualidevono mantenere la propria temperatura corporea costante rispetto aquella esterna. Il pannicolo adiposo ricopre tutto il corpo svolgendo lafunzione di termoregolazione ed isolamento, tranne che nella pinnadorsale e caudale. A tal proposito questa mancanza potrebbe esseredannosa poiché potrebbe condurre a fenomeni di ipotermia qualoral'evoluzione non avesse donato

Ai mammiferi marini il sistema delloscambiatore di calore in controcorrente (fig.8), grazie al quale il calorepassa dalle arterie che trasportano sangue caldo proveniente dall'internodel corpo ai capillari venosi che le circondano nei quali scorre il sangueche è stato raffreddato dall'acqua esterna. A tal proposito sono daconsiderare di vitale importanza gli adattamenti straordinari chel'emoglobina presenta: il legame ed il rilascio emoglobina-O si sono2evoluti nel tempo in modo tale da non dipendere dalla temperatura.Infatti se così non fosse le basse temperature causerebbero un'alterazione6del legame Hb-O.

2.1.1 IL CO-ENZIMA A

Il Coenzima A (fig.9) è un composto organico presente in tutti i tessutianimali e batterici. Lipmann e Kaplan (1947-1950) ne stabilirono lastruttura chimica tramite colture di Streptomyces fradiae, struttura poiconfermata da Moffatt nel 1959. Si tratta di un coenzima formato daadenina.

ribosio, tre unità di fosfato, acido pantotenico etioetanolammina prodotta per decarbossilazione della cisteina. Attraverso il gruppo -SH il Coenzima A lega gruppi acilici o acetilici che poi trasferirà a composti coinvolti in varie vie metaboliche. Infatti esso non svolge un ruolo solo nella sintesi dei lipidi ma anche nel ciclo di Krebs, nella decarbossilazione ossidativa del piruvato, nell'acetilazione della colina, nel metabolismo degli aminoacidi. È quindi un enzima ubiquitario. Sia l'acilcoenzima A che l'acetilcoenzima A si formano nel mitocondrio durante la degradazione degli acidi grassi. In alternativa il Coenzima A può formarsi dall'acido pantotenico o vitamina B5. La vitamina B5 viene fosforilata dalla pantotenato chinasi, la quale è l'enzima regolatorio nella via biosintetica del Coenzima A. Confrontando la struttura e la sintesi del CoA nei tre Domini, principalmente tra batteri e mammiferi, si evince che gli intermedi

Le direzioni per la sintesi del CoA sono comuni a procarioti ed eucarioti. Infatti, pur mantenendosi la struttura e la biochimica d'azione del coenzima uguali, risultano tuttavia diverse le sequenze dei geni codificanti gli enzimi di sintesi del CoA, come rivelato dalla comparazione genomica. Inoltre, il fatto che deriva da precursori comuni ai tre Domini è dovuto a convergenza evolutiva tra Archea e Batteri (sviluppo della medesima molecola da organismi filogeneticamente lontani) e per trasferimento genico orizzontale dai batteri ai mammiferi, in un processo nel quale un organismo trasferisce materiale genetico a un'altra cellula non discendente.

Fig.92.2 SINTESI DEL COLESTEROLO

Un diverso tipo di lipide, caratterizzato dall'assenza della lunga catena idrocarburica tipica dei triacilgliceroli e dei lipidi di membrana, è il colesterolo. Nella sua sintesi nel fegato, oltre che in altri tessuti, svolgono un ruolo fondamentale l'HMG-CoA-reduttasi, l'NADPH, l'acetil-CoA.

Così come per il CoA, anche per l'enzima reduttasi è stata analizzata l'evoluzione della struttura e del meccanismo d'azione. Tale enzima catalizza la tappa di comando irreversibile della biosintesi del colesterolo: l'idrossi-metil-glutaril-CoA viene ridotto per due volte da due molecole di NADPH a formare mevalonato, liberando il CoA (fig.10). Il NADPH proviene dalla via del pentosio fosfato: nota si un ulteriore collegamento fra il metabolismo lipidico e le altre vie biochimiche dell'organismo. Nel metabolismo lipidico il mevalonato è convertito in isopentenil pirofosfato tramite meccanismi ATP-dipendenti (fig.11). Dalla condensazione NADPH-dipendente dell'isopentenil pirofosfato e del suo isomero (dimetilallil pirofosfato) (fig.12) si ottiene lo squalene (fig.13), chiamato così perché abbondantemente ritrovato nel fegato di squalo: quest'ultimo viene attivato in squalene epossido con il consumo di O ed altro NADPH. Segue

quindi la ciclizzazione dello2squalene attivato per dare colesterolo.




2.2.1 HMG-CoA-REDUTTASIL'analisi evolutiva e strutturale della reduttasi (fig.14) rivela molte differenze tra gli enzimi batterici e dei mammiferi in regioni lontane dal sito attivo: infatti il confronto effettuato paragonando la reduttasi di Pseudomonas mevalonii e la reduttasi di mammifero mostra che la prima è ottenuta per associazione di un trimero di dimeri, mentre la seconda è un tetramero in cui, tuttavia, i due dimeri sono associati in modo simile ai dimeri della batterica. Analizzando la struttura più da vicino si nota che il sito attivo batterico lega il NAD mentre quello di mammifero il NADP. Questo è razionalizzabile tramite la carica negativa del fosfato presente nel NADP, carica che risulta assente nel NAD. Da ciò si deducono inevitabili cambiamenti nel sito attivo di mammifero con presenza di amminoacidi, quali ad esempio Lisina ed Arginina.

I quali vanno a neutralizzare la carica negativa del NADP tramite la loro carica positiva. Per quanto riguarda l'attribuzione della definizione di enzima allosterico alla reduttasi di mammifero, non sono stati rilevati studi che testimonino una differenza con i batteri ed è quindi presumibile che anche la reduttasi batterica sia allosterica. Essa infatti possiede due domini: quello citoplasmatico reattivo ed uno di membrana regolatorio il quale, se fosforilato dalla chinasi AMP-dipendente, inattiva l'enzima.

Fig. 14 132.3 MOBILIZZAZIONE DEI LIPIDI

2.3.1 LIPASI

Quando l'energia prodotta sotto forma di ATP dalle vie glicolitiche non è sufficiente a soddisfare il fabbisogno energetico dell'organismo, interviene l'enzima lipasi, il quale scinde i triacilgliceroli in glicerolo ed acidi grassi (fig.15). Gli acidi grassi viaggeranno nel torrente circolatorio legati alla sieroalbumina e verranno ossidati nei vari tessuti mentre il glicerolo va incontro a glicolisi o gluconeogenesi.

Ricordiamo che i globuli rossi () sono le uniche cellule che dipendono interamente dal glucosio e che nei mammiferi marini, data la loro mole, ce ne sono litri e litri. Perciò vi possono essere casi in cui il glucosio sia insufficiente per soddisfare il fabbisogno dei globuli rossi e allo stesso tempo per produrre energia tramite glicolisi. Si instaura allora la gluconeogenesi e la mobilizzazione dei lipidi e si blocca la glicogeno-sintesi: tutto ciò è sotto controllo ormonale, infatti le lipasi sono esterasi idrosolubili ormone-sensibili. Nel tessuto adiposo il glucagone (e l'adrenalina) stimola i recettori corrispondenti, che attivano un meccanismo a cascata in cui l'adenilato ciclasi aumenta l'AMP ciclico mentre la proteina ki