Metabolismo del ferro

PROTEINE ANIMALI

FORMAGGI, UOVA, LATTE PESCE, CARNE, POLLAME, LATTEDI DONNA

Heme and Non-heme Iron in Foods

Factors that Increase Iron Absorption

• Exercise
• Living at altitude
• Stomach acid
• Iron deficiency
• Pregnancy

Assorbimento duodenale e escrezione di Fe

Assorbimento Escrezione

• Poco efficiente
• Per via urinaria e sudorifera: poco efficiente
• Normale: <10%
• In caso di deficit di Fe: 30%
• perdita di cellule

Fabbisogno:

• 1 mg/die per soggetti sani e normali
• 3 mg/die per donne mestruanti
• 3-6 mg/die durante gravidanza e allattamento

L'assorbimento del FERRO è ridotto nei casi di:

• Dieta povera di ferro
• Alterazioni del pH gastrico: una riduzione dell'acidità gastrica ne riduce l'assorbimento
• Agenti chelanti nella dieta: sostanze che lo legano

sovraccarico o+++deficit di Fe• +++Fe in eccesso si deposita in aggregati insolubili chiamati emosiderina

Abbondante nella mucosa intestinale

Ft nel siero:• Marker dei depositi di Fe nell’organismo• Proteina di fase acuta• Marker di malnutrizione 21

FERRITINA 22

Ferritina

A forma di sfera vuota, con cavità centrale (r=30 Å)+++contenente fino a 4500 Fe

Saturazione di Ft per Fe:• +++Dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe• Normalmente 50-70%• +++Il Fe in eccesso (>100% di saturazione) si deposita all’esterno della cavità centrale dando origine a emosiderina 23

Ferritina

La ferritina è (con la emosiderina) il sistema di immagazzinamento del ferro.

La ferritina è una proteina solubile in acqua di 450 kDa (la apoferritina), che si trova in quasi tutte le forme di vita, inclusi i batteri. Ha 24 subunità equivalenti, disposte in modo da formare “conchiglia” una sferica di ca.

125 Å di diametro e che lascia al suo interno una cavità di ca. 75 Å di diametro. Questa si riempie di Fe(III) inorganico formando un deposito di ossoidrossido che contiene fosfato in proporzione variabile (dipendente dalla specie). La cavità può immagazzinare fino a 4500 ioni metallici, anche se il contenuto tipico è 1200. Se si tiene conto che ciascuna subunità ha circa 175 aa, la capacità massima di immagazzinamento è approssimativamente un Fe per residuo. Esistono due tipi differenti di subunità, dette H, con massa molecolare maggiore (178 residui aa), e L, con una massa minore (171 residui aa).

Ferritina: La ferritina è anche presente nel sangue in quantità proporzionali al ferro depositato ed è misurabile attraverso un esame specifico eseguibile routinariamente. Bassi livelli di ferritina (< 20 mcg/L) nel sangue indicano l'assenza di ferro nei depositi, condizione che precede lo sviluppo

Il testo fornito riguarda l'anemia e i livelli di ferritina nel corpo umano. Livelli elevati di ferritina indicano un possibile sovraccarico di ferro. Di seguito sono riportati i valori di riferimento per i livelli di ferritina nelle donne e negli uomini:

• Femmine: 5 - 204 ng/mL
• Maschi: 22 - 270 ng/mL

L'emiosiderina è un complesso di stoccaggio del ferro. La sua natura molecolare è ancora poco definita, ma si trova sempre all'interno delle cellule (a differenza di circolare nel sangue) ed è composta da ferritina denaturata e altri materiali. Il ferro presente nei depositi di emosiderina è scarsamente disponibile per fornire ferro quando necessario. L'emiosiderina è una proteina insolubile in acqua, con una massa molecolare superiore a 4000 kDa e un alto rapporto ferro/proteina. Si ritiene che derivi dalla degradazione controllata della ferritina.

La transferrina è una beta-glicoproteina sintetizzata nel fegato, con una massa di 78 kDa. Ha due siti di legame con il ferro e si presenta in tre forme:

1. Tf o apoTf: 44%
2. Tf - Fe: 44%
3. Tf-2 Fe: 11%

La transferrina ha un'affinità estremamente alta per il ferro.

=10 -10 M :eq• +++In presenza di Tf, non esiste Fe libero +++Tf-2Fe internalizzata nelle cellule eritroidi e placenta Vescicole caratterizzate da pH acido, favorisce rilascio di Fe da Tf 28Meccanismo di trasporto cellulare di ferro mediato dalla transferrinaall’internoIl meccanismo di trasporto del Fe deglieritrociti è un esempio di endocitosi mediata da unrecettore. La metalloproteina si unisce a unrecettore specifico della membrana (che non hal’apotranferrina).affinità per La parte interna dellastessa si ricopre con un reticolo formato da unaproteina chiamata clatrina, che aiuta a formareprima una borsa e poi una vescicola (endosoma),la cui membrana contiene pompe protoniche checonsumano ATP e sono capaci di modificare il pHinterno fino a portarlo a un valore fra 5,5 e 6. Inqueste condizioni la metalloproteina, con ladell’anioneprotonazione carbonato e dei legantitirosinato, perde il ferro, che si sposta fino alcitosol probabilmente

Attraverso un trasportatore specifico. Una volta lì esso può essere immagazzinato come ferritina o essere utilizzato nei mitocondri per sintetizzare gruppi eme. La apotransferrina, ancora nella vescicola, si diffonde nuovamente verso il plasma dove viene liberata a opera del recettore e può tornare a cominciare il ciclo.

TRANSFERRINA

I valori normali variano da 200 a 400 milligrammi/dL.

CALCOLO DELLA PERCENTUALE DI SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA

Per eseguire questo esame occorre determinare la concetrazione di Ferro e di transferrina nel sangue. La misurazione della percentuale di saturazione della transferrina è un esame che determina lo stato del ferro di un individuo. Una percentuale inferiore ai valori di riferimento indica che l'individuo è in stato ferro-carenziale mentre una percentuale superiore ai valori di riferimento è indice di un sovraccarico di ferro.

VALORI DI TRANSFERRINA

UNITÀ DI MISURA

RIFERIMENTO

SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA

20 - 45 %Sideremia / (Transferrina x 1,42) x 100 31Transferrin SaturationNORMAL IRON STATUSNormal iron Normal transferrin Saturation 40%IRON OVERLOADHigh iron Low transferrin Saturation 80%IronTransferrin 32Transferrina:La misurazione della saturazione della transferrina è un esame molto importante per stabilire lo stato del ferro di un individuo.•se inferiore al 18% è indice di uno stato ferro-carenziale•se superiore al 50% è indice di un sovraccarico di ferro.Livelli molto bassi di transferrina si riscontrano in una rara malattia ereditaria (ipotransferrinemia congenita) caratterizzata da una grave anemia da carenza di ferro e un sovraccarico di ferro nei diversi tessuti. 33Lattoferrina +++Simile a Tf, presente nel latte, facilita il trasferimento di Fe nell’intestino dei lattanti +++Sottrae Fe alla flora intestinale: Effetto antimicrobico 34La ferroportina 1 è un gene recentemente identificato coinvolto nel metabolismo del ferro. Esso

Codifica per una proteina espressa nelle cellule della mucosa assorbente dell'intestino, nei macrofagi (le cellule "spazzino") e negli epatociti.

Risposte fisiopatologiche alle alterazioni dell'assorbimento di Fe:

• Aumento della sintesi di apoferritina nella mucosa
• Diminuzione della sintesi di apoferritina nella mucosa
• Aumento del sequestro di Fe
• Diminuzione del sequestro di Fe
• Escrezione del complesso Ft-Fe durante il turnover della mucosa intestinale
• Aumento dell'assorbimento di Fe

Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe:

• Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe]
• Si lega a Iron Responsive Element (IRE) sui geni della Ft e del recettore della Tf

Effetto del deficit di Fe:

• Sul gene di ferritina: IRP destabilizza mRNA di Ft
• Sul gene del recettore di Tf: IRP stabilizza mRNA
• Diminuzione di Ft

Aumento di espressione del• recettore di Tf

Aumento di assorbimento • Aumento dell’internalizzazione intestinale di Fe di Fe 38

Effetto del sovraccarico di Fe

Sul gene di ferritina Sul gene del recettore di Tf• •IRP stabilizza mRNA di Ft IRP destabilizza mRNA• •Aumento di Ft Diminuzione di espressione• del recettore di TfDiminuzione •dell’assorbimento intestinale Diminuzionedell’internalizzazione di Fedi Fe 39

Fisiopatologia del deficit di ferro

Fase asintomatica:• Riduzione dei depositi di Fe epatici e nel midollo osseo• Gli indici sideremia e saturazione della Tf permangono normali

Fase sintomatica:• Riduzione di Hb circolante, anemia (diventa evidente solo dopoche le riserve di Fe si sono esaurite!)• Cambiamenti morfologici dell’eritrocita (microcitemia,ipocromocitemia)• Diminuzione della saturazione Tf• Aumento di Tf (risposta tendente ad aumentare

L'assorbimento dall'intestino) 40Iron Deficiency Anemia 41When the body needs iron immediately, iron is released from tissue ferritin and transported via transferrin, to developing erythrocyt