Metabolismi tessuto-specifici

DISTRIBUZIONE DEL TESSUTO ADIPOSO BRUNO IN UN NEONATO

 Nel feto umano il differenziamento dei fibroblasti “pre-adipociti” in tessuto adiposo bruno inizia

alla ventesima settimana di gestazione e al momento della nascita costituisce l’1% del peso

corporeo.

 I depositi di grasso bruno sono localizzati dove il calore generato dalla termogenesi può assicurare

che i tessuti vitali come i vasi sanguigni che portano sangue al cervello, i principali vasi addominali e

i visceri, tra cui il pancreas, le ghiandole surrenali e i reni- non si raffreddino al momento in cui il

neonato entra in contatto con un ambiente più freddo.

 Subito dopo la nascita ha inizio lo sviluppo del tessuto adiposo bianco mentre quello bruno

comincia a scomparire.

TESSUTO MUSCOLARE

I MUSCOLI UTILIZZANO ATP PER COMPIERE UN LAVORO MECCANICO

 Il metabolismo che avviene nelle cellule del muscolo scheletrico, i miociti, è specializzato a

produrre ATP come fonte di energia immediatamente disponibile per la contrazione muscolare.

 Il tessuto muscolare può essere suddiviso in due classi che si differenziano in diversi modi in cui

utilizzano l’energia e per differenti ruoli fisiologici.

 Le fibre muscolari lente (o rosse) capaci di produrre tensioni muscolari relativamente basse, ma

sono molto resistenti alla fatica. Producono ATP attraverso la fosforilazione ossidativa e sono molto

ricche in mitocondri.

 Le fibre muscolari veloci (o bianche) che possiedono un numero minore di mitocondri, ma sono in

grado di produrre tensioni muscolari elevate in tempi molto brevi. Utilizzano rapidamente ATP e

non riescono a rigenerarlo in maniera altrettanto veloce.

La fosfocreatina costituisce una riserva ad alta energia per la formazione di ATP

Fosfocreatina = “tampone” dell’ATP in cellule che contengono creatina chinasi

Il segnale dell’ATP cambia poco durante l’esercizio, essendo mantenuto ad un livello pressochè costante

dalla respirazione e dalla fosfocreatina, che diminuisce durante l’esercizio.

COOPERAZIONE METABOLICA TRA MUSCOLO SCHELETRICO E FEGATO.

 Durante un'attività muscolare molto intensa, il muscolo scheletrico utilizza glicogeno come fonte di

energia, generando lattato attraverso la glicolisi.

 Durante il periodo di recupero, una parte del lattato formato nel muscolo viene trasportato al

fegato e usato per produrre glucosio mediante la gluconeogenesi.

 Il glucosio prodotto viene rilasciato nel sangue e ritorna al muscolo per ripristinare le riserve di

glicogeno.

 Questa via (glucosio ¦ lattato ¦ glucosio) costituisce il ciclo di Cori.

Il cuore ricava quasi tutto l’ATP di cui ha bisogno dalla fosforilazione ossidativa

CERVELLO

 I neuroni del cervello utilizzano come combustibili metabolici soltanto il glucosio (in condizioni

normali) e il β-idrossibutirrato, quest’ultimo è importante durante un periodo di digiuno

prolungato.

 Il cervello utilizza la maggior parte della sua energia sotto forma di ATP per il trasporto attivo di ioni

+ +

Na e K per mantenere il potenziale elettrico delle membrane neuronali.

Glicemia

 60 - 100/110 mg di glucosio per 100 ml di sangue = concentrazione fisiologica.

 Al di sotto di 60 mg compaiono dei sintomi quali fame, battito elevato, sudorazione.

 Al di sotto di 40 mg compaiono letargia (35 mg), convulsioni e coma (30 mg).

 Al di sotto di 10 mg ciò comporta danni permanenti al cervello e morte.

Gli abbassamenti di glicemia sono molto più pericolosi degli innalzamenti.

Il sangue trasporta nutrienti, prodotti di scarto, o segnali ormonali a tessuti e organi. Costituito per il 70%

da proteine (coaguline, lipoproteine, …).

REGOLAZIONE ORMONALE DEL METABOLISMO ENERGETICO

Gli aggiustamenti che istante per istante mantengono i livelli di glucosio costanti, coinvolgono l’azione

coordinata di insulina , glucagone, adrenalina e cortisolo sui processi metabolici di molti tessuti del corpo

specialmente fegato muscolo e tessuto adiposo. 2+

In risposta al cambiamento del potenziale elettrico di membrana, si aprono i canali per il Ca voltaggio-

2+

dipendenti consentendone l’ingresso nella cellula. Il Ca viene anche rilasciato dal reticolo endoplasmatico,

2+

in risposta all’iniziale aumento della concentrazione di Ca nel citosol. L’aumento della concentrazione di

2+

Ca intracellulare porta alla liberazione di insulina per esocitosi.

L’insulina è un ormone anabolico e ipoglicemico/ipoglicemizzante, che stimola l’entrata di glucosio nelle

cellule e la diminuzione della sua concentrazione ematica. Come conseguenza si ha un aumento dei vari

trasportatori cellulari (GLUT1, 2, 3, 4, 5), mentre nel fegato si verifica un aumento della concentrazione di

glucochinasi. +

L’attività dei canali del K attivati dall’ATP è fondamentale per la regolazione della secrezione di insulina da

parte delle cellule β

Questi canali sono ottameri formati da 4 subunità Kir6.2 e SUR1. Le quattro subunità Kir6.2 formano un

+

cono intorno al canale del K e si comportano da filtro della selettività.

La mutazione di alcuni residui amminoacidici provoca il diabete neonatale. La mutazione di altri residui

amminoacidici provoca l’iperinsulinismo infantile.

Le periline sono una famiglia di proteine che rivestono la superficie delle gocce lipidiche evitando che

possa avvenire l’intempestiva mobilizzazione dei lipidi. La fosforilazione della perilipina A da parte della

proteina chinasi cAMP-dipendente (PKA), determina il trasferimento della lipasi-ormone-sensibile nel

citosol, sulla superficie delle gocce lipidiche dove inizia a idrolizzare i triacilgliceroli in acidi grassi liberi e

glicerolo.

STATO DI DIGIUNO: IL FEGATO GLUCOGENICO

 L’effetto del glucagone è quello di stimolare la sintesi e il rilascio di glucosio dal fegato e di

mobilizzare gli acidi grassi dal tessuto adiposo perché possano essere usati al posto del glucosio

come fonte di energia in tessuti diversi dal cervello.

I tiacilgliceroli depositati nel tessuto adiposo di un individuo adulto normale forniscono abbastanza energia

da sostenere il metabolismo basale a una velocità normale per circa tre mesi.

Condizione di digiuno:

Un uomo di 70 kg, con 15 kg di triacilgliceroli e 6 kg di proteine, può sopravvivere anche 3 mesi; un uomo di

140 kg, con 80 kg di triacilgliceroli e 8 kg di proteine, può sopravvivere anche 14 mesi.

EFFETTI FISIOLOGICI E METABOLICI DELL’ADRENALINA: PREPARAZIONE ALL’AZIONE

L’adrenalina agisce principalmente sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato.

Ha diversi effetti:

 Fisiologici: aumento del battito cardiaco e della pressione sanguigna, dilatazione delle vie

respiratorie…

 Metabolici: secrezione del glucagone, diminuzione della secrezione di insulina…

Il cortisolo agisce sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato in condizioni di stress, ma è un ormone ad

attività relativamente lenta, poiché altera il metabolismo, modificando i tipi e le quantità di alcuni enzimi

sintetizzati nelle sue cellule bersaglio, invece che attraverso la regolazione dell’attività di molecole

enzimatiche già esistenti

OBESITÀ E REGOLAZIONE DELLA MASSA CORPOREA

IL TESSUTO ADIPOSO SVOLGE IMPORTANTI FUNZIONI ENDOCRINE

 Il tessuto adiposo è un importante organo endocrino che produce ormoni peptidici noti come

adipochine.

 Esse possono agire localmente (azione autocrina e paracrina), che in modo sistemico (azione

endocrina), fornendo al cervello informazioni sulla disponibilità di riserve energetiche

(triacilgliceroli) depositate nel tessuto adiposo o in altri tessuti.

 La leptina (dal greco “leptos”, leggero) è una adipochina (167 amminoacidi) che, una volta

raggiunto il cervello agisce sui recettori dell’ipotalamo per diminuire l’appetito.

UN DIFETTO NELLA PRODUZIONE DI LEPTINA PORTA ALL’OBESITÀ

La leptina fu identificata come prodotto del gene OB (obeso) in topi di laboratorio. Un secondo gene DB

(diabetico) ha una funzione nella regolazione dell’appetito. I topi con due copie difettose di questo gene

(db/db) sono obesi e diabetici. Il gene DB codifica il recettore per la leptina.

GLI ORMONI CHE CONTROLLANO LA FAME

Due tipi di cellule neurosecretrici diverse nel nucleo arcuato dell’ipotalamo ricevono segnali ormonali e

rilasciano segnali nervosi alle cellule del muscolo, del tessuto adiposo e del fegato.

 L’ormone gastrico grielina stimola l’appetito attivando le cellule che esprimono neuropeptide Y .

 Il PYY rilasciato dal colon inibisce questi neuroni diminuendo lo stimolo della fame.

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 Ciascuna delle cellule neurosecratrici inibisce la produzione ormonale dell’altra, in modo che tutti

gli stimoli che attivano le cellule oressigeniche inattivino le cellule anoressigeniche e viceversa.

 Questo rafforza l’effetto dei segnali stimolatori.

I neuroni anoressigenici producono l’ormone stimolante gli α –melanociti (α-MSH o melanocortina)

prodotto dal precursore pro-oppiomelanocortina (POMC).

 La leptina e l’insulina agiscono anche sulle cellule anoressigeniche, neurosecretrici che rilasciano α-

MSH producendo segnali nervosi che diminuiscono la fame e stimolano una maggiore

metabolizzazione delle sostanze nutritive.

 La leptina e l’insulina agiscono anche sulle cellule oressigeniche, inibendo il rilascio del

neuropeptide Y (NPY) e riducendo il segnale “mangia di più” indirizzato ai tessuti.

LA LEPTINA INNESCA UNA CASCATA DI SEGNALI CHE REGOLA L’ESPRESSIONE GENICA (MECCANISMO

JAK/STAT CON CUI IL SEGNALE DELLA LEPTINA VIENE TRASDOTTO NELL’IPOTALAMO)

 Il legame della leptina induce la dimerizzazione del suo recettore, seguita dalla fosforilazione di

residui di Tyr del recettore, catalizzata dalla chinasi Janus (JAK).

 Le proteine STAT si legano al recettore fosforilato della leptina, fosforilato attraverso i domini SH2

presenti su entrambi i dimeri, e sono a loro volta fosforilate a livello di residui di Tyr dalla stessa

chinasi Janus.

 Le proteine STAT dimerizzano, legandosi l’una all’altra mediante i residui di fosfotirosina, ed

entrano nel nucleo.

 Nel nucleo vanno ad interagire con specifiche regioni regolatrici nel DNA ed alterano l’espressione

di geni specifici.

 I prodotti di questi geni influenzano l’assunzione del cibo e il consumo di energia.

Nel nucleo le STAT si legano a specifiche sequenze del DNA stimolano l’espressione dei geni bersaglio, tra

cui i geni del POMC, da cui deriva il prodotto α-MSH. L’aumento del metabolismo e della termogenesi

generato dalla leptina, è dovuto in parte alla sintesi della proteina mitocondriale disaccoppiante

termogenina prodotta dal gene UCP1 negli adipociti. La leptina stim