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Test genetici e utilizzo dell'ecografia nella diagnosi dell'infertilità
Altro tipo invece di esame sono i test genetici, abbiamo a disposizione esami routinari, quindi il cariotipo, oppure potremmo cercare delezioni su AZF nel cromosoma Y, ma possiamo anche studiare pannelli genici per ipogonadismo ipogonadotropo, possiamo anche screenare per il gene CFTR della fibrosi cistica che può dare un problema che viene detta agenesia dei vasi deferenti e anche vescichette seminali possono mancare se si ha una forma lieve di fibrosi cistica. E poi sempre più spesso si fa studio di NGS dell'esoma, dopo aver fatto cariotipo, per la ricerca di cause monogeniche.
In particolare l'ecografia nel caso di infertilità è utile perché hanno maggiore rischio di tumore testicolare, infatti se hanno problemi vari con testicoli piccoli o storie di criptorchidismo si fa sempre ecografia. Si fa anche per fare la diagnosi del varicocele e il follow up per vedere se migliora o peggiora nel tempo e per vedere se contemporaneamente il volume del testicolo aumenta o diminuisce.
testicolo peggiora. Per l'eziologia abbiamo detto che ci sono forme pre-testicolari come ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, oppure si ha problemi di disfunzione sessuale, aspermia ecc... con ipogonadismo ipogonadotropo l'esame primario è il dosaggio di LH, FSH e testosterone trovandoli bassi. Per capire se ci sono problemi di deposito del seme si fa anamnesi e esame al paziente.
Le forme post-testicolari sono un circa 15% e possiamo avere l'epididimo che può avere problemi di agenesia o occlusione, poi da qua diparte il deferente che si congiunge ai dotti eiaculatori e poi c'è l'uretra e in ogni livello potrebbero esserci problemi post-testicolari. Troviamo anche eventi di infezione e infiammazione, come prostatite, ecc... e poi si hanno anche mutazioni legate a CFTR.
L'ultimo gruppo è quello che vede il 75% dei problemi di infertilità con problema primitivo testicolare dove annoveriamo varicocele,
criptorchidismo e altre anomalie genetiche viene trattato per alleviare i sintomi o migliorare la funzionalità dei testicoli. Questo può includere l'uso di terapie ormonali esogene per l'ipogonadismo ipogonadotropo o antibiotici per le infezioni. In alcuni casi, viene utilizzata una terapia empirica basata su evidenze limitate, come l'uso di vitamine o antiossidanti. Inoltre, è possibile utilizzare una terapia sintomatica per alleviare i sintomi associati a questi problemi.Una forma acquisita, sempre ipotalamica o ipofisaria e nel caso di ipotalamo potrebbero essere tumori o malattie infiltranti, o cause ipofisarie come adenoma, tumori benigni quindi, irradiazioni e traumi. È intuitivo che se c'è un tumore nell'ipotalamo darà noia a tutti gli ormoni e quindi un adenoma ipofisario se cresce e schiaccia l'ipofisi magari prima dà sciacciamento delle cellule FSH e LH secernenti ma anche agli altri ormoni, quindi la forma ipogonadismo ipogonadotropo è associato anche ad altri ormoni e proteine ipofisari e per esempio si ha iper produzione di prolattina e GH in caso di adenomi prolattina o GH secernenti. Inoltre, se il problema è presente dalla nascita il fenotipo è diverso da un soggetto che compare tardivamente e sicuramente nel bambino pre-pubere per esempio ci sono segni come micropene, criptorchidismo che possono essere sintomi chiari e in genere la diagnosi per le forme sindromiche si fa in età infantile.
Ovviamente ci sono anche forme pre-pubere acquisite che alla nascita stanno bene e poi c'è un ritardo dell'acrescita, astenia e quindi si capisce che c'è un tumore al cervello. In questi casi sono soggetti che arrivano in ambulatorio spesso con ritardo puberale. Quindi ricordiamo che se viene un adulto per cercare la gravidanza se ha avuto ipogonadismo ipogonadotropo prima della pubertà, avrà certe caratteristiche diverse rispetto a uno con insorgenza post-puberale. Quindi nel caso pre-pubere il quadro classico è un infantilismo genitale, ovvero non ha mai visto testosterone, nel caso di forma acquisita da adulto i sintomi sono pochi, come disturbi di libido, disfunzione erettile, ridotto eiaculato, minore crescita della barba. Per esempio si ha sindrome di Kallmann nel caso in cui si ha ipogonadismo ipogonadotropo pre-puberale che si associa a un problema di non sentire gli odori. Vedendo i sintomi a confronto tra pre e post-puberale: e ifenotipi, ci riferiamo alle diverse manifestazioni visibili delle malattie. In alcuni casi, le malattie possono presentarsi in forme complete, più gravi, mentre in altri casi possono essere forme incomplete o manifestarsi in età adulta. Queste forme non sono legate ad acquisizioni, ma sono causate da mutazioni genetiche. Nel caso degli ipogonadismi ipogonadotropi, si distinguono diverse forme. La forma più grave è la tipo 1a, caratterizzata da criptorchidismo (testicoli non scesi nello scroto), micropene e completa assenza di pubertà. Ci sono poi le forme di tipo 1b, in cui si verifica qualche anomalia ma senza criptorchidismo e micropene. La forma 2 è caratterizzata da uno sviluppo puberale incompleto, mentre la forma 3 si manifesta in età adulta. Nella diagnosi degli ipogonadismi ipogonadotropi, si osservano diverse manifestazioni fenotipiche visibili. Inoltre, si riscontrano livelli bassi di FSH e LH. È sempre consigliata una risonanza magnetica per escludere eventuali tumori acquisiti. Nella sindrome di Kallmann, in particolare, si può osservare anche l'assenza di sviluppo dei bulbi olfattivi. In conclusione, quando si parla di ipogonadismo fenotipi, si fa riferimento alle diverse manifestazioni visibili delle malattie, che possono variare in gravità e insorgenza.ipogonadotropo congenito si ha un 40% di soggetti di s. di Kallmann e 60% che sono normosmici idiopatici (ovvero sentono odori e con causa genetica generica). Si vede anche che c'è una preponderante presenza di maschi, con 80% contro 20% di femmine. Per capire sintomi dobbiamo tornare all'embriogenesi, le cellule che prducono GnRH e neuroniu olfattivi il feto li ha fuori dal cervello e questi neuroni durante la vita fetale devono entrare nel cervello migrando, i neuroni olfattivi arrivano nel bulbo e formano il bulbo olfattivo, mnentre i neuroni gnRH secernenti vanno nell'ipotalamo, allora se ho fattori che sono imporanti per la loro migrazione di questi neuroni, se questi due neuroni allora vedo un problema di questi geni di migrazione, allora avrò questi due problemi di non migrazione né dei neuroni olfattivi che GnRH secernenti. Quindi la conseguenza è che non ho né percezione degli odori, né la pubertà a causa della.Mancanza di GnRH. Quindi a questo punto ci sono una serie di sigle di geni che codificano per proteine per sviluppo di queste due classi di neuroni, e ci sono anche invece fattori importanti per la secrezione di GnRH quando però i neuroni sono già nel cervello. Quindi in base a quali geni sono coinvolti, allora avremo problemi o meno di olfatto associati a problemi di GnRH, o entrambi i problemi quando si ha coinvolgimento dei geni in comune per i due eventi (FGF8 con recettore FGFR1 e fattore PROK2 con recettore PROKR2). Il caso di s. di Kallmann si parla di frequenza di 1:10.000 nel maschio e 1:50.000/70.000 nella femmina, con forme sporadiche nel 65% dei casi e ereditaria nel 35% dei casi, nello specifico come malattia X linked, che può essere autosomica dominante o anche recessiva. E il gene coinvolto è KAL1, un gene coinvolto in migrazione neuronale, e se si ha mutazione sua allora non migrano questi due neuroni, i secernenti GnRH e quelli olfattivi e quindi
Questo porta a ipogonadismo ipogonadotropo associato a anosmia (non sentire gli odori). Ma KAL1 è coinvolto anche nel cervelletto, mesenchima faciale, meso e metanefro e quindi se viene espresso in altre strutture può dare altri sintomi come palatoschisi (a causa del coinvolgimento di mesenchima faciale) oppure anche agenesia renale (a causa del coinvolgimento di mero e metanefro). È importante capire il gene coinvolto facendo screening perché sono soggetti a cui posso dare gonadotropine esogene e possono aver figli infatti nell'80% dei casi riusciamo a avere spermatogenesi normale. E quindi sapere quale gene è coinvolto ci permette di proporre alla coppia, se si tratta di geni che possono dare anche forme gravi o sindromiche, di selezionare l'embrione senza mutazione, ma prima ovviamente bisogna sapere quale è questa mutazione. Inoltre, c'è anche molta variabilità effettivamente, per cui in alcuni casi nella stessa
famiglia la stesssa mutazione può causare fenotipi diversi, per esempio un soggetto ha solo anosmia, poi il figlio ha ipogonadismo ipogonadotropo e anosmia, e poi il figlio a sua volta genera un maschio che ha lo stesso fenotipo di entrambe le problematiche. Oppure anche in questo caso un soggetto ha solo ritardo puberale e questo fa figlio e figlia con sia anosmia che ipogonadismo ipogonadotropo. Tutta questa espressione variabile è spiegabile con digenia, ovvero mutazione in alleli diversi, per esempio entrambi coinvolti nello stesso processo della migrazione e quindi questa malattia e effetto fenotipico peggiora perché i figli hanno non solo la mutazione del parente con solo per esempio anosmia, ma acquistano anche altre mutazioni in questi alleli. Importante sapere che in totale ci sono 35 geni che vengono mappati tutti perché poi possono dare proprio digenicità. Azoospermia – (lez.5.1 e 5.2) 18.05 Intanto con azoospermia si parla di assenza di