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Il valore diagnostico delle delezioni AZF
Il fenotipo variabile dovuto alle delezioni complete AZFc o parziali AZFa e AZFb può essere dovuto a fattori che modulano l'espressione fenotipica: background genetico diverso, fattori ambientali che possono peggiorare la situazione. Il progressivo decremento del numero degli spermatozoi potrebbe essere un altro fattore che fa sì che apparentemente ci siano differenze di fenotipo, bisogna tener conto dell'età. Inoltre c'è la possibilità che la delezione AZFc predisponga la persona al mosaicismo 45,X0: la presenza di queste linee cellulari mescolate con 46, XY con la delezione è un fattore negativo per l'aspermogenesi. Qual è il significato clinico delle delezioni AZF? Valore diagnostico: relazione causa-effetto chiara con grave compromissione spermatogenetica (2007: più di 1500 testati normospermici, nessuna delezione trovata). Valore prognostico per la biopsia testicolare (delezione completa AZFa o AZFb:virtually✓ zero chance to find mature spermatozoa)
No differences in the fertilizing ability of spermatozoa with AZF✓ deletion
Obligatory transmission of the deletion to the male offspring✓
The semen phenotype of the offspring will not be normozoospermia✓ (from azoospermia to oligozoospermia)
Consulenza genetica
Perciò per quanto riguarda la consulenza genetica: i pazienti con delezionepossono avere figli con fecondazione assistita perchè non viene modificata lacapacità di fertilizzare e non c’è differenza di successo, ma ci sarà trsmissioneobbligatoria della delezione. Apparentemente la maggior parte degli studi diconoche la delezione rimane uguale a quella del padre, ma il fenotipo non è possibilepredirlo (sicuramente oligo o azo) perché ci sono dei fattori che possono modularequesto fenotipo, come il background genetico (altri geni, geni omologhi sull’X).Non si può assicurare alla coppia che se il padre aveva oligozoospermia,
anche il figlio avrà l'oligozoospermia. Il rischio è solo per il figlio maschio? È stato osservato che le persone che portano le delezioni del cromosoma Y mostrano una certa instabilità di questo cromosoma che viene espulso dalla cellula, originando una linea cellulare con 45, X0. Questo paziente quindi ha la delezione in tutti gli spermatozoi, ma può avere anche mosaicismo X0. Studio su un gruppo di soggetti con cariotipo mosaico 45X0/46XY e genitali ambigui. Nel 33% dei pazienti il cromosoma Y portava una delezione AZFc (indice di instabilità dei cromosomi che hanno questa delezione). Scenari che derivano dall'utilizzo di uno spermatozoo derivante da un soggetto con per esempio delezione della regione AZFc: - Trasmissione della delezione: figlio con probabile infertilità, azoospermico. - Il cromosoma Y deleto durante la spermatogenesi si è perso e lo spermatozoo diventa nullisomico per i cromosomi sessuali: sindromediTurner.- Cromosoma Y con delezione trasmesso, ma essendo instabile può succedere che quando questo spermatozoo feconda l'ovocita, una parte delle cellule dell'embrione perde il cromosoma Y e l'altra parte lo mantiene: figlio mosaico con ambiguità sessuale con cariotipo 45X0/46XY con delezione. È stata un'altra segnalazione di pericolo per il figlio: articolo secondo il quale potrebbe esserci, in queste persone con delezione del braccio lungo del cromosoma Y, anche alterazioni a livello della regione pseudoautosomiale, in particolare perdendo geni importanti per la crescita. Una nostra collega ha trovato che in questo studio multicentrico non abbiamo visto alcuna alterazione/delezione del gene SHOX importante per la crescita staturale, concludendo che non ci sono problemi in queste persone che hanno la microdelezione dell'Y, perché non stanno trasmettendo altre problematiche ai futuri figli, al di fuori della capacità di.I 5 punti fragili del cromosoma Y: le delezioni complete hanno un causa-effetto con alterazione della spermatogenesi. L'analisi di queste delezioni lo vedremo nel corso successivo (Tecniche diagnosi infertilità maschile).
104 Fattori di rischio genetici ed infertilità maschile
Le forme testicolari rimango per lo più delle volte senza diagnosi e da tanto tempo si cerca di esplorare queste cause genetiche. Nel 2008 nell'androgenetica sono entrati i primi studi.basati da array che contengono polimorfismi che provengono principalmente dagli studi dell'International HapMap Project, progetto per identificare polimorfismi comuni nelle varie popolazioni. Una volta fatto questo studio HapMap, quindi mappando i vari polimorfismi, sono nati proprio gli array, la tecnologia che permette di vedere fino a milioni di polimorfismi sparsi su tutto il genoma. Inizialmente questi array contengono i polimorfismi comuni (più del 5% della popolazione generale), gli SNPs array. GWAS (Genome-Wide Association Study) Gli studi classici con questi array sono quelli comparativi tra casi e controlli. Si usano SNPs array e si cerca di capire se ci sono dei polimorfismi che sono più frequenti nei casi rispetto ai controlli: se l'incidenza della variante è significativamente più alta nei casi che nei controlli, allora si parlerà di fattore di rischio. Se invece nei controlli non c'è nemmeno una variante, vuol dire chequesta è specifica per la malattia e parleremo quindi di causa-effetto. Questi studi sono stati per lo più usati per malattie e caratteristiche complesse epoligeniche (diabete, statura, colore occhi, capelli), che possono essere definite attraverso una combinazione di polimorfismi.
Nel mondo dell'andrologia, studio del 2009: trovati 16 polimorfismi significativi associati all'azospermia (si trovavano anche nei controlli con una significatività però molto più bassa). Fatti poi due studi cinesi e uno americano: non sono stati trovati polimorfismi overlapping tra questi 4 studi. Non c'era un fattore di rischio ricorrente in questi studi e questo precludeva l'utilizzo di questi polimorfismi nei test diagnostici. Inoltre, quelli associati conferivano un rischio maggiore del 20-40% che non è poco, ma in termini clinici è difficile tirarne fuori una conclusione valida per il trattamento dei pazienti: possono esserci nel
paziente che però ha normozoospermia. Alla fine sono stati validati e confermati, nelle popolazioni asiatiche, 15 SNPs che hanno un po' di effetto sull'efficienza della spermatogenesi (non vuol dire che provocano oligospermia o azospermia). Questi SNPs sono nell'introne o nel protore dei geni elencati in tabella.
In uno studio hanno proposto di usare un modello per fare uno score di rischio di rischio comulativo: 4 SNPs dei quali ognuno influenza un po' la spermatogenesi sono presenti in cinque soggetti, confrontando con quelli che non ne hanno neanche uno o uno solo, si nota che il numero totale di spermatozoi mobili è tendenzialmente più basso, ma c'è un bel overlap. Anche la quantità di figli che possono nascere dai soggetti con più di 3 polimorfismi mostra tendenza di essere minore rispetto a chi ne ha 1, 2 o 0. Quindi avere più fattori di rischio potrebbe influenzare in qualche modo la spermatogenesi, la sua
efficienza.
Sono stati poi studiati gli SNPs rari (tra 1 e 5%), notando che il numero di questi SNPs rari è più frequente negli azospermici che nei controlli: potremmo ipotizzare che la presenza di più fattori di rischio che da soli influenzano poco, se sommati, potrebbero dare un loro contributo al fenotipo alterato della spermatogenesi.
Questi studi poi non sono andati molto avanti, perché l'ipotesi di lavoro, utilizzata per diabete p.es., nel nostro campo è difficile che funzioni bene, perché, pur essendo l'infertilità una malattia comune (nel 7% dei maschi), è una variante che riduce la fertilità e per definizione dovrebbe essere sotto selezione negativa e sparire dalla popolazione. Per cui è difficile pensare che si possano trovare questi SNPs che danno infertilità diffusi. Gli SNPs array sono andati a perdere il loro significato e attualmente non vengono effettuati per l'infertilità maschile.
con Y duplicato possono essere prodotti. Questo può portare a una ridotta fertilità maschile o ad altre condizioni cliniche associate. Per quanto riguarda gli SNPs array, questi sono utilizzati per identificare le varianti a singolo nucleotide (SNPs) nel genoma. Gli SNPs sono le varianti genetiche più comuni e possono essere associati a malattie o a risposte individuali ai farmaci. Gli array di SNPs consentono di analizzare migliaia di SNPs contemporaneamente e di identificare le differenze genetiche tra gli individui. I CNVs, invece, si riferiscono alle variazioni nel numero di copie di una specifica regione del genoma. Queste variazioni possono includere delezioni (perdita di una copia), duplicazioni (guadagno di una copia) o inserzioni (aggiunta di una copia). Mentre gli SNPs possono influenzare la funzione dei geni, i CNVs spesso non colpiscono regioni codificanti e quindi possono avere un effetto funzionale limitato. Un esempio di CNV importante è il cromosoma Y linked genetic risk factor. Nel campo della genetica, il cromosoma Y è stato il primo esempio di importanza dei CNVs. Le delezioni nella regione AZF del cromosoma Y possono causare un fenotipo alterato, dimostrando un chiaro effetto causa-effetto. Tuttavia, nella regione AZFc del cromosoma Y sono presenti molte sequenze ripetute che possono causare difetti di allineamento durante la meiosi. Questo può portare alla produzione di spermatozoi con una doppia dose della regione AZF o senza la regione stessa. Queste variazioni possono influenzare la fertilità maschile o essere associate ad altre condizioni cliniche. In conclusione, gli SNPs array e i CNVs array sono strumenti utilizzati nello studio delle varianti genetiche. Gli SNPs array sono utilizzati per identificare le varianti a singolo nucleotide, mentre i CNVs array sono utilizzati per studiare le variazioni nel numero di copie di specifiche regioni del genoma. Mentre gli SNPs possono influenzare la funzione dei geni, i CNVs spesso non colpiscono regioni codificanti e possono avere un effetto funzionale limitato.con Y conduplicazione. All'interno di AZFc, possiamo avere vari punti di rottura che portano ad una delezione o a delle delezioni PARZIALI. Normalmente i geni che stanno dentro la regione AZFc hanno un numero di copie abbastanza consistente, perché, se la regione è presente, normalmente ci sono 3 copie di BPY2, 2 copie di CDY1 e 4 copie di DAZ, ma ci sono persone anche con meno o più copie, questo dovuto al fatto ci ci sono dei punti di rottura all'interno della regione AZFc. C'è una selezione naturale per il numero ideale di copie? Se abbiamo una delezione gr/gr (tra due verdi, che comporta alla rimozione delle frecce rosse), se questa delezione rimuove delel copie e rimangono 2 copie di DAZ, 1 di CDY1 e 2 di BPY2, qual è la conseguenza? Qual è invece se si duplica questa parte? Quando c'è la delezione completa della regione AZFc, ab
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