Medicina 2

Prof.ssa Scarfò: il paziente con insufficienza epatica

Il fegato è localizzato nel quadrante add dx, è l’organo più grande con una forma variabile. Ha una struttura particolare, il 20% del sangue che arriva nel fegato è ossigenato, l’80% che arriva è sangue che arriva dall’intestino che viene portato al fegato tramite la vena porta. È caratterizzato dalla produzione della bile che arriva all’intestino.

Il circolo portale ha una struttura caratteristica, infatti quando la pressione aumenta nella vena porta si vengono a creare dei circoli chiamati circoli collaterali, che derivano dalla riapertura di comunicazioni che dopo la nascita devono essere chiusi questo si chiama ipertensione portale. Il sangue confluisce nelle vene sovraepatiche e poi nella vena cava inf. La bile produce sali biliari attraverso la bile che viene convogliata nella colecisti, in occasione della digestione dei grassi la bile agisce. Dentro lobulo epatico ci sono tante vene come i rami della vena porta, i lobuli, una vena centrale, arteria epatica e strutture dotti biliari. Questa struttura è chiamata acino che passa attraverso i sinusoidi epatici e qui gli epatociti svolgono la loro funzione e il sangue arriva nella vena centrale e nelle vene epatiche e poi vena cava inf.

Funzioni del fegato

Funzione del metabolismo di molte sostanze carboidrati lipidi e proteine, e nella metabolizzazione e detossicazione dei farmaci e degli ormoni, ruolo chiave nel metabolismo della bilirubina, ha un ruolo cruciale per l’immagazzinamento di sali minerali e proteine.

Metabolismo carboidrati, il fegato ha un ruolo importante di deposito di glicogeno (zucchero complesso) per i carboidrati e svolge una funzione importante nel metabolismo dei lipidi perché è compito del fegato che unisce i grassi e le proteine che diventano lipoproteine (distinte i base alla loro densità) LDL HDL. Il metabolismo dei lipidi parte dall’intestino tenue attraverso l’assorbimento dove vengono assorbiti i chilomicroni che arrivano nel fegato dove metabolizzano e creazione di lipoproteine come LDL che servono per la creazione di diversi acidi grassi per il metabolismo delle cellule, l’accumulo delle lipoproteine è un fattore di rischio per l’aterosclerosi. Il fegato è importante per il metabolismo delle proteine come l’albumina, e la determinazione delle proteine nel catabolismo delle proteine per cui forma l’urea partendo dall’ammoniaca. L’albumina ha funzioni di trasporto e mantiene la pressione oncotica a livello dei vasi, la concentrazione nel sangue è 3.5-5 g/dl quando si riduce è a causa o perché se ne produce poca o perché se ne perde tanta. Quando si ha una riduzione dell’albumina si hanno gli edemi perché i liquidi dovrebbero rimanere nei vasi ma grazie alla variazione della pressione interstiziale, alla pressione ortostatica e alla pressione oncotica vengono gli edemi. I distretti che tocca sono l’ascite e i versamenti pleurico e soprattutto negli spazi degli arti inferiori, edemi declivi oppure anasarca.

Altre proteine prodotte dal fegato sono i fattori della coagulazione che serve per il sanguinamento e nel momento del coagulo in caso di danni del vaso, il 2 7 9 10 sono quelli vitamina K dipendenti che sono prodotti dal fegato quando non funziona il fegato c’è un allungamento dei fattori della coagulazione che si chiamano tempo di protrombina (TNR) e tempo di trombina. Altre proteine come la transferrina, ceruloplasmina (rame), apolipoproteine.

Metabolizzazione di ormoni e farmaci

Metabolizzazione ormoni e farmaci: esistono degli ormoni femm e masch che vengono metabolizzati a livello del fegato come i mineralcorticoidi sul metabolismo che sta alla base dell’equilibrio tra acqua e sodio e corticoidi metabolismo glucosio. Detossicazione farmaci che vengono metabolizzata a livelli del fegato secondo il meccanismo del citocromon, alcuni farmaci vengono metabolizzati e possono interferire uno con l’altro (interferenza farmacologica). L’albumina lega molti farmaci.

Metabolismo della bilirubina

Un altro aspetto è il metabolismo della bilirubina che è un processo di catabolismo dell’eme componente emoglobina, la maggior parte della bilirubina nel sangue è presa dal ricircolo del sangue e dal catabolismo dell’emoglobina. Eme bilirubina →

La bilirubina non è idrosolubile si chiama indiretta sulla base della reazione, detta anche non coniugata legata all’albumina, una volta arrivata al fegato (reazione di glucoronizzazione) diventa da non coniugata a coniugata grazie all’acido glucoronico e quindi diretta e può essere secreta ed è idrosolubile e secreta nella bile.

Una della funzione principale del fegato è la produzione di sali biliari, la colecisti concentra tutti i sali biliari tramite il dotto epatico, e vengono liberati nello sfintere di Oddi nel duodeno. La bilirubina viene trasformata a livello della flora intestinale in lurobilinogeni che viene o riassorbito e quindi in circolo o arriva a livello del sangue e poi viene eliminato al livello del rene quello che non viene eliminato viene chiamato stercobilina che dà la colorazione delle feci. La bilirubina stabilisce una funzione importante del fegato, i valori normali devono essere inferiore a 1 mg/dl e quella diretta (di solito più alta) e indiretta devono mantenersi in determinati range. Non è possibile trovarla nelle urine (si trovano solo bilinogeni) se c’è è patologico a causa di un eccesso. Nelle feci stercobilina (colorazione marrone) e se le vie biliari non funzionano le feci diventano acoliche.

A livello della pelle può dare una colorazione detta ittero se c’è accumulo di bilirubina, è una colorazione giallastra deve essere più alta di 2.5 mg/dl oppure subittero per valori inferiori a 2.5 è limitata alle sclere.

Le vitamine D e K che sono liposolubili devono essere assorbite hanno bisogno dei sali biliari che se non vengono prodotti c’è un malassorbimento di grassi e anche di queste vitamine.

In più vengono immagazzinati di ferro e rame, ma anche vitamina B 12 e acido folico.

Insufficienza epatica

Insufficienza epatica può essere distinta in acuta per una necrosi massiva e contemporanea dell’organo come l’avvelenamento da funghi o da fosforo giallo, alcune infezioni da virus o in condizioni di shock tossico oppure per insufficienza multi organo.

Come forma cronica la cirrosi che è un effetto comune di tante cause nel pz cirrotico perché si ha una perdita di funzioni del fegato, i pz possono avere uno scompenso ascitico, comparsa di ipertensione portale con manifestazioni di circoli portali come varici esofagee coma epatico, ittero oppure alcuni possono essere asintomatici con esami di laboratorio sballati.

La cirrosi epatica dà un sovvertimento della normale forma del fegato perché gli epatociti vanno in necrosi e poi degenerazione fibrotica, con struttura che crea nodulazioni cirrotiche. Alcuni esempi di cause di cirrosi sono: su base alcolica, cirrosi post epatica, a causa di virus specialmente l’epatite C ma anche B, steatopatite non alcolica in cui il pz ha condizioni come diabete obesità steatosi, steatopatite successivamente fibrosi e cirrosi di conseguenza, cause circolatorie o di base genetica.

Steatosi fibrosi cirrosi → insuff. epatica → →

Alcol e cirrosi

Alcol: il quantitativo di alcol per arrivare a cirrosi è molto variabile anche più di mezzo litro al giorno è importante sia la qualità che la durata, prolungando l’esposizione aumenta la possibilità di cirrosi, le donne sono più predisposte perché l’alcol a livello epatico nelle donne non aiuta perché il metabolismo delle donne è meno efficiente rispetto all’uomo per degli enzimi che favoriscono il metabolismo, i fattori nutrizionali che possono incidere insieme all’alcol.

Percorso cirrosi: il primo danno è la steatosi = accumulo di grassi negli epatociti = fegato grasso almeno il 50% di epatociti ha grasso, attraverso ecografia si vede, tutto a causa di difetto smaltimento lipidi e troppi lipidi. Causa più comune è l’alcol perché l’acetato è un substrato per la sintesi esogena di lipidi quindi accumula i lipidi a livello degli epatociti. Il pz è asintomatico, si può osservare anche in esami di laboratori ma la diagnosi è notabile su base ecografica (fegato brillante), e si può notare quindi la steatosi epatica. Questa condizione è reversibile e si può risolvere sempre se non si supera una determinata soglia di alcol, se si supera la soglia può favorire la necrosi degli epatociti anche a causa di steatosi. Dopo la steatosi si può arrivare ad una cirrosi macro nodulare, le fasi iniziali sono reversibili ma quando il danno c’è non è possibile tornare indietro perché gli epatociti subiscono un danno importante e irreversibile.

Cirrosi post epatitica

Un’altra causa di cirrosi epatica è la cirrosi post epatitica, secondo il virus dell’epatite A è a trasmissione oro fecale, genera epatite acuta grave ma non cronicizza, mantiene comunque immunità ma non cronicizza, mentre il virus dell’epatite B e C può dare epatite acuta come rialzo transaminasi, ma sicuramente il rischio è che possono cronicizzare e far comparire la cirrosi, esiste un vaccino però per quest’epatite, è un virus a DNA che genera anticorpi che individuano se si è stati a contatto con questi virus. Questo rischio è frequente con il virus dell’HCV, il decorso è sicuramente epatite acuta ma anche asintomatismo e poi necrosi epatociti, infatti se si fa le analisi del sangue le transaminasi sono alte. Si definisce acuta l’epatite se persiste meno di 6 mesi, più di 6 mesi è cronica. Le epatiti C e D nei continenti è sviluppata in modo diverso, nell’Italia del sud c’è molto l’epatite B. il virus dell’epatite B cronicizza raramente quello C cronicizza in modo più frequente può essere asintomatico, o manifestazioni come necrosi degli epatociti o può avere andamento ad oscillazioni. È importante conoscere che esiste il percorso perché si può arrivare anche alla manifestazione dell’epatocarcinoma quindi ad un tumore primitivo del fegato. La maggior parte di pz con epatite C sviluppano epatite cronica, all’inizio manifestazione di danno epatico dopo 10-15 anni, alcuni sviluppano una vera e propria cirrosi con insufficienza epatica o epatocarcinoma.

Sono stati individuati dei farmaci antivirali contro l’epatite C, i nuovi farmaci agiscono su un meccanismo di blocco nell’RNA polimerasi del virus, vengono somministrati in un tempo limitato 10 12 settimane così che la procedura agisca sull’RNA rendendolo non rilevabile, è molto costoso questo trattamento, agiscono in modo rapido.

Cirrosi biliare e NAFLD

Più raramente c’è la cirrosi biliare dopo la stasi biliare cronica che si manifesta per condizioni che impediscono lo svuotamento efficace della colecisti o impedisco lo smaltimento della bile spesso a causa di neoplasie che ostruiscono le vie biliari. Cirrosi biliare preventiva che ha come causa di un’alterata eliminazione dei sali biliari la distruzione dei dotti biliari a causa immunologica che colpisce le donne che ha come correlata la presenza di anticorpi rilevabili con gli esami del sangue, ha una suscettività genetica. Si crea un’insufficienza epatica perché i sali biliari sono tossici e quindi si accumulano e danno danni agli epatociti, portano a fibrosi e a rigenerazione tissutale.

Un’altra causa è il no alcoholic fatty disease a cause non metaboliche come l'obesità, l'iperglicemia e l'iperlipidemia (insulinoresistenza) sono comunemente associate alla NAFLD e sono considerate condizioni predisponenti. In alcuni casi indolente, in altri cirrosi tramite l’infiammazione. →

Altre cause e struttura della cirrosi

Altre cause come malattie genetiche come deficit di deficit alfa1 antitripsina, scompenso cardiaco = cirrosi cardiaca, emocromatosi (accumulo di ferro), malattie da accumulo di rame Wilson. Dal danno degli epatociti c’è una fase dove si manifesta la fibrosi che poi può arrivare a cirrosi di diverso tipo: etilica che dà una conformazione lobulare della fibrosi quindi c’è il materiale fibrotico, cirrosi biliare dà un accumulo fibrotico a livello portale.

Quindi la condizione di steatosi intermedia è spesso legata dal danno d’alcol.

Cirrosi = sovvertimento strutturale degli epatociti:

• Necrosi epatociti.
• Fibrosi connettivale.
• Rigenerazione di tipo nodulare.

In un pz cirrotico vediamo queste caratteristiche eccesso di fibrosi e noduli epatici.

A presenza di cirrosi dà delle malformazioni a livello sia strutturale ma che coinvolga anche sulla circolazione del sangue, se c’è questo sovvertimento i sinusoidi non hanno regolarità e aumenta la pressione che è chiamata ipertensione portale che ripercuote tutto il circolo sanguigno, una delle manifestazioni saranno la splenomegalia, una comparsa di un encefalopatia a causa delle sostanze tossiche o a causa dei circoli collaterali che vanno ad attaccare delle anastomosi che normalmente sono chiuse oppure si può creare l’ascite.

Sovvertimento strutturale ostacolo alla circolazione nei sinusoidi ipertensione portale → aumento resistenze intraepatiche →

Le manifestazioni sono:

• Splenomegalia/ipersplenismo.
• Encefalopatia porto-sistemica.
• Circoli collaterali.
• Ascite.

Il deficit di funzione dell’epatocita porta a insufficienza epatica.

Lezione dell’11/10/19

Quadro clinico di pz con epatopatia cronica

Il fegato è un organo che presenta un grande afflusso di sangue venoso che è il sangue che arriva da il tratto gastro intestinale e in particolare dalla vena mesenteria sup e splenica che genera la vena porta che irrora il fegato.

Il fegato ha il ruolo della produzione della bile, il dotto epatico porta la bile alla colecisti e al coledoco e poi allo sfintere di Oddi per arrivare al tratto gastro intestinale.

La struttura del fegato è particolare perché è definita ad acini dove in un estremo ci sono i dotti biliari il ramo della vena porta e il ramo dell’arteria epatica e tutte influiscono delle vene centrolobulare e poi nelle vene sovraepatiche queste zone hanno poco ossigeno e pochi nutrienti, sono ossigenati dai sinusoidi e quindi dagli epatociti così da far svolgere le funzioni al fegato.

Test per capire la funzione del fegato

Test per capire la funzione del fegato: la proteina albumina come indice di sintesi e anche per monitorare la funzione energetica i parametri della coagulazione che ha come parametri tempo di protrombina e PT INR che è la misurazione della formazione del coagulo che dà la corretta funzionalità dei parametri della coagulazione. Le transaminasi che sono le ALT e le AST sono dei test che ci dicono se la membrana degli epatociti è integra perché questi enzimi che sono all’interno degli epatociti non sono del sangue o in piccola quantità e nel momento in cui c’è una alterazione della permeabilità della membrana che causa una sofferenza degli epatociti fa aumentare questi enzimi nel sangue l’aumento può essere più o meno rilevante, in condizione di necrosi epatica le transaminasi saranno molto alte, nei casi di necrosi possono arrivare a 1000 raddoppiare più di 100 i limiti normali. Queste non sono solo sul fegato ma si alterano anche per es in caso di infarto del miocardio, ma quando entrambe sono alterate porta comunque ad un danno a livello epatico.

Il corretto reflusso della bile è condizionato da 2 parametri le gamma GT e le fosfatasi alcalica alterati da una stasi biliare anche a livello intraepatico questi sono definiti indici di colestasi.

Bilirubina che può essere diretta è idrosolubile e può essere eliminata dalla bile o indiretta che non è idrosolubile legata all’albumina.

Altro test di ammoniemia che è l’aumento dell’ammonio dato da un meccanismo di aumentata produzione senza che il fegato la smaltisca che avviene a livello del tatto gastro intestinale nel sangue e provoca alterazione distensoria o in encefalopatia epatica.

Alcune alterazioni portano a ipergammaglobulinemia policlonare che si vede in un esame che è un esame del sangue che si chiama eletropoiesi siero proteico che analizza le proteine nel sangue che sviluppa il tracciato elettropioetico, il gruppo maggiore è l’albumina, alfa 1 e alfa 2 e gamma globuline come immunoglobuline. In questo sottogruppo i pz con cirrosi epatica hanno questa ipergammaglobulinemia policlonare quindi vi è un eccesso di gamma globuline anche con una componente monoclonare.

Cirrosi e ipertensione portale

Cirrosi = sovvertimento strutturale lobulare del fegato a seguito di necrosi epatociti, fibrosi e rigenerazione nodulare che altera la struttura del fegato soprattutto a livello degli epatociti porta ad ostacolare i sinusoidi e aumenta le resistenze e porta a aumento pressione portale che può portare a splenomegalia dimensioni milza grande detta anche ipersplenismo, si può manifestare poi circoli collaterali, ascite e encefalopatia porto-sistemica.

Tendenzialmente nel pz cirrotico queste alterazioni sono dovute da insuff epatica, se si pensa solo a alterazione portale può anche non essere a causa di insuff epatica. Ma siccome nel fegato c’è un afflusso di sangue elevato 1 l e mezzo al min che arriva dalla vena porta (80%) ricco di nutrienti, il 20% del sangue arriva alla arteria epatica ha pressione di 7-10 mm hg, che arriva nel fegato e attraverso le vene circolo lobulari arriva nelle vene sovraepatiche che arrivano nella cava inferiore la pressione delle vene sovraepatiche è di 2-5 mm hg. Quindi normalmente il gradiente fisiologico è di 3-5 mm hg. Quando si instaura l’ipertensione portale è più alta e quando il gradiente tra la pressione della