Maturazione linfociti T e MHC

La morte dei linfociti T nel timo a causa di ciò è superiore al 90%. Questo processo garantisce

un’elevata efficienza. Vengono sintetizzati anche i co-recettori, prima entrambi poi si

seleziona uno. La selezione e l’affinità non è casuale. Nel timo si

gioca una situazione importante per l’organismo. I linfociti T che

si legano ad antigeni propri sono eliminati, così come quelli che

si legano o troppo fortemente o troppo poco agli MHC. I linfociti

T che vanno in periferia devono avere la capacità di legarsi a

MHC ma deve essere un’affinità bassa (per rendere più forte il legame sono necessarie ulteriori

molecole). In questa fase le cellule che hanno TCR che o non si legano a MHC o si legano troppo

forte vanno in apoptosi. Restano quelli con debole affinità e sono quelli con CD4 e CD8. Sarà

premiata l’affinità migliore di uno dei due recettori con l’MHC. Il CD4 interagisce con MHC di classe

II, il CD8 invece interagisce più fortemente con MHC di classe I. Questo fa sì che alla fine la

selezione sia doppia (all’MHC e del CD4/CD8 alla classe di MHC). Alla fine ad uscire è o un CD4 o

un CD8. Se qualcosa va storto qui vengono fuori malattie autoimmunitarie.

-Tolleranza centrale per i linfociti T

Allo stadio di doppio positivo i timociti sono sottoposti a due processi di selezione, selezione

positiva e selezione negativa, che avvengono sulla base dell’affinità del TCR per le molecole MHC-

Ag self. Durante la selezione positiva i timociti doppi positivi il cui TCR riconosce con media affinità

il complesso MHC-Ag Self, espresso dalle cellule epitelio-reticolari, sono selezionate positivamente

e sono risparmiate dall’apoptosi. La selezione positiva conferisce ai linfociti T la restrizione da

MHC, cioè la capacità di riconoscere l’antigene legato a MHC. i timociti sopravvissuti alla selezione

positiva vanno in contro a selezione negativa durante la quale i timociti con alta affinità per il

complesso MHC-Ag self espresso da macrofagi e cellule dendritiche, sono eliminati per apoptosi.

La selezione negativa assicura la tolleranza agli antigeni self associati alle molecole MHC self.

È presente un fattore di trascrizione (AIRE, AutoImmune

Regulator) che fa esprimere alle cellule del timo tutti gli antigeni

possibili del corpo umano, anche di altri tessuti, che i linfociti T

inevitabilmente incontreranno nel loro viaggio. Se non avessero

ricevuto questa istruzione i linfociti T potrebbero attaccare le

nostre strutture. Chi non è adeguato a questo processo va in apoptosi.

-Immunità acquisita

Il linfocita T ha bisogno di molto aiuto per interagire con l’antigene. Il linfocita T resta attaccato

all’antigene che gli presenta MHC anche un paio di giorni. Per avere la risposta finale abbiamo

bisogno di antigene, complessi maggiori di istocompatibilità, classi 1 e 2, citochine.

L’antigene è una molecola che non appartiene al nostro organismo e quando entra in contatto col

nostro organismo stimola il sistema immunitario. Non tutte le sostanze estranee stimolano il nostro

sistema immunitario. Gli antigeni sono generalmente sostanze estranee all'organismo (batteri,

virus, molecole presenti sui globuli rossi di altri individui, farmaci ecc.). È possibile però che anche

costituenti propri dell'organismo funzionino da antigeni (si parla di autoantigeni) con conseguente

produzione di autoanticorpi, meccanismo che sta alla base di molte malattie autoimmuni. Le

proteine sono molto immunogene e devono avere caratteristiche specifiche per stimolare il SI. Il

PM deve essere maggiore di 6000. Quelle piccole sfuggono al SI. I polisaccaridi possono essere

immunogene. Poco immunogene sono i lipidi, così come gli acidi nucleici, ma aiutano altre

molecole ad avere e acquisire questa capacità. L’antigene che i T riconoscono è solo proteico

grazie al legame con MHC (gli MHC di classe 1 sono presenti in tutte le cellule nucleate; MHC di

classe 2 solo in cellule che presentano l’antigene). L’APTENE è una molecola priva di potere

immunogeno. Il nostro organismo deve avere dei sistemi di RICONOSCIMENTO e di CATTURA

dell'ANTIGENE per poter far partire la risposta immunitaria UMORALE (ANTICORPI) e CELLULO-

MEDIATA (CITOTOSSICA). Una classe molto importante di molecole deputate a questo compito

sono i COMPLESSI MAGGIORI DI ISTOCOMPATIBILITA' (MHC, MAJOR HISTOCOMPATIBILITY

COMPLEX) di classe 1 e 2 (MHC 1 e MHC 2) conosciuti anche come HLA (Human Leukocyte

Antigen). Tutte le cellule NUCLEATE hanno le molecole MHC 1 mentre i complessi MHC 2 sono

presenti solo sulle CELLULE CHE PRESENTANO L'ANTIGENE (ANTIGEN PRESENTING

CELLS, APC). I MHC 1 e 2 a loro volta interagiscono prevalentemente con 2 classi differenti di

Linfociti T, i LINFOCITI T HELPER o CD4+ E I LINFOCITI T CITOTOSSICI o CD8+ che evocano la

risposta UMORALE e CELLULO-MEDIATA rispettivamente.

L’antigene è portato dove ci sono molti linfociti, così può incontrare le molecole necessarie per far

scattare il meccanismo di difesa immunitaria. Il compito di presentazione dell’antigene è svolto

dalle APC, cellule che presentano antigene, e sono: cellule dendritiche che trasportano gli antigeni

tramite i vasi linfatici ai linfonodi; macrofagi e linfociti B (che svolgono questo ruolo in situazioni

particolari). Se abbiamo un microbo che penetra l’epitelio, esso è catturato da una cellula

dendritica (che contemporaneamente inizia a produrre interleuchine, provoca infiammazione acuta

e così via; il tutto avviene in contemporanea, di conseguenza avvia l’immunità naturale) che migra

nei tessuti linfoidi e inizia così la risposta acquisita che impiega più tempo dell’immunità naturale

ad attivarsi. Così l’immunità naturale copre il tempo che impiega la specifica ad attivarsi. Le APC

sono presenti a livello della cute e delle mucose (cellule dendritiche) e negli organi linfoidi

secondari (linfonodi, milza, tessuto linfoide associato alla cute e alle mucose). Le APC, cellule che

presentano l'Antigene, sono i macrofagi, sia quelli fissi del sistema Reticolo Istiocitario, sia quelli

che derivano dai monociti del sangue circolante e possono uscire dai vasi e migrare nei tessuti.

Oltre ai macrofagi sono attive come APC le cellule dendritiche, presenti a livello dalla cute e delle

mucose e in altri tessuti e anche all'interno dei linfonodi e nel tessuto linfoide degli organi linfoidi

secondari. Agiscono come APC anche i Linfociti B. La linfa e il circolo linfatico assicurano un

continuo ricircolo di cellule e antigeni e i linfonodi, la milza e il tessuto linfatico presente

nell'organismo garantiscono che avvenga l'incontro e la processazione dell'antigene che darà il via

alla risposta immunitaria.

Le cellule APC più potenti sono le dendritiche. Negli epiteli prendono il nome di cellule del

Langherans. A livello della cute, sono dette cellule “immature” perché esprimono recettori di

tipo Toll o recettori per il mannosio, che inducono l'espressione di citochine (TNF e IL-1) che

inducono un cambiamento fenotipico delle cellule dendritiche che diventano “mature” e migrano

attraverso la linfa ai linfonodi regionali dove aumenta la loro espressione di molecole MHC e la

loro capacità di stimolare la risposta dei linfociti T. Questa migrazione è permessa dal fatto che

quando la cellula dendritica si è attivata, perde adesività verso le cellule epiteliali ed esprime il

recettore CCR7, una chemochina prodotta a livello delle cellule endoteliali linfatiche che guida le

cellule dendritiche ai linfonodi. Qui le cellule APC diventeranno capaci di stimolare i Linfociti T e di

interagire con il TCR. Gli antigeni possono essere catturati delle cellule dendritiche nelle loro

diverse forme ed essere fagocitati oppure assunti per pinocitosi se sono solubili. Gli antigeni

solubili presenti nel circolo sanguigno vengono invece catturati e processati soprattutto nella milza.

I linfociti CD8 sono detti CITOTOSSICI perché uccidono antigeni che gli sono complementari.

Questo è importante come difesa da virus.

In base al fatto che una delle due classi di MHC (classe 1 o 2) presentano l’antigene, viene attivato

uno dei due sottogruppi di linfociti T (citotossici o helper). Le vie distinte predispongono il tipo di

attivazione linfocitaria.

-MHC

Sono proteine di membrana. Gli MHC di classe 1 sono su tutte le cellule nucleate, le 2 solo nelle

ABC (cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B). Le 1 interagiscono con CD8, le 2 con CD4

(linfociti t helper). Abbiamo varietà di struttura in MHC. La selezione ha premiato i geni che

codificano per MHC di classe 1 e 2 altamente polimorfici (che possono essere presenti in molte

varianti alleliche). Sono chiamati anche HLA (a, b, c classe 1; p, q, r di classe 2). Le HLA abc sono

poco espresse dal tessuto nervoso, da ghiandole endocrine, muscoli e spermatozoi. Le MHC sono

codificate da geni HLA.

• MHC di classe I Hanno una catena aiutata a stare sulla membrana da una

molecola di appoggio che è β-2-microglobulina. L’MHC ha

una piccola porzione intracitoplasmatica. I domini esterni

sono importanti e tra essi abbiamo la tasca in cui è

montato l’antigene, la porzione che interagisce con CD8,

siti di legame con TCR. La β-2-microglobulina è una

proteina stabilizzatrice; è costituita da 99 amminoacidi e possiede un ponte disolfuro, non

fa parte dei geni HLA, non è polimorfica, presenta un'alta omologia tra le specie, si associa

al domino α3 della catena α, e stabilisce contatti col piano a foglietti β dei domini α1 e α2.

E' indispensabile perché la catena α sia stabile sulla membrana. Se non c'è la β-2

microglobulina la catena α non viene espressa sulla membrana.

I punti di più variabilità sono nella tasca di legame e nei punti di legame con TCR. Il

polimorfismo è generato dal fatto che evolutivamente parlando è stata premiata la diversità

allelica (non c’è ricombinazione somatica). Nella tasca degli MHC di classe 1 alloggiano

peptidi di 8-11 aminoacidi. Un MHC non presenta un solo peptide ma diversi perché i siti

nella tasca non legano tutti gli aminoacidi, ma alcuni si e altri no. Quindi presenta più

frammenti antigenici e così si abbiamo un numero maggiore di interazioni con più linfociti T.

• MHC di classe II Hanno due catene (una α e una β). Abbiamo 4

REGIONI: il dominio di legame con CD4, sito che lega

TCR, sito che lega l’antigene e il sito di ancoraggio a

membrana. La tasca alloggia 10-30 aa. Il legame è

comunque promiscuo. Sono espressi costitutivamente

in cellule dendritiche, cellule del Langerhans, cellule

epiteliali timiche e linfocit