Marker del rischio cardiovascolare: Appunti di Biochimica

MARCATORI DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE.

Riguardano quei test di laboratorio che vengono usati per individuare non la presenza di una patologia

cardiovascolare,bensì per individuare se c'è il rischio a un qualsiasi danno cardiovascolare,come l'infarto del

miocardio,ma anche l'ictus (infarto cerebrale),oppure un evento trombotico a carico degli arti che comunque

compromette la circolazione. Alla definizione di rischio cardiovascolare concorrono molti fattori,non uno solo,i

quali fanno riferimento soprattutto a 4 gruppi che sono:

1Fattori legati al metabolismo dei lipidi

2Fattori legati allo stato ossido-riduttivo presente nella cellula

3Fattori di tipo infiammatorio

4Fattori legati ad alterazione della via coagulativa e della diapesi emorragica.

Per ognuno di questi quattro tipi di fattori,esistono sia fattori genetici predisponenti sia fattori ambientali che

comunque concorrono ad aggravare una condizione genetica predisponente. Tutti questi fattori sono quelli che

determinano il rischio cardiovascolare ma in questa lezione ci occuperemo soprattutto dei fattori legati al

metabolismo dei lipidi. I fattori legati al metabolismo dei lipidi si distinguono in fattori tradizionale e fattori

emergenti. I fattori tradizionali sono quattro e sono definiti in maniera globale come ASPETTO LIPIDICO,

quindi quando vado a valutare l'aspetto,o anche il profilo,lipidico,io vado a valutare questi quattro fattori lipidici

che in realtà sono due perché vado ad effettuare la misurazione dei trigliceridi e la misurazione del colesterolo. I

fattori poi diventano quattro perché il colesterolo è misurato sia come colesterolo totale (tutto il colesterolo

presente nel torrente circolatorio),sia come colesterolo legato alla proteina lipidica LDL,sia come colesterolo

legato alle HDL. Quando misuro il colesterolo HDL o il colesterolo LDL,intendo che sto misurando la quota di

colesterolo presente nelle HDL e la quota di colesterolo presente nelle LDL. In realtà tra i fattori tradizionali c'è

anche il dosaggio di alcune apolipoproteine,in modo particolare Apo A1 e Apo b, che entrano nella competizione

di specifiche lipoproteine,e la lipoproteina a( Lp a), che è una proteina enzimatica coinvolta nel metabolismo dei

lipidi. Per quanto riguarda i fattori emergenti dobbiamo prima ricordare che il processo arteriosclerotico è

fondamentalmente indotto da un eccesso di LDL, ovvero le LDL hanno la capacità di potersi infiltrare nella

parete arteriosa e di indurre una reazione infiammatoria da cui poi origina la placca atero-sclerotica. Ciò ha fatto

sì che si prestasse attenzione alle LDL e a forme particolari sotto cui le LDL possono essere presenti,come le

LDL ossidate (è lo stato di ossidazione che favorisce questo meccanismo patogenetico delle LDL a carico della

parete arteriosa),poi abbiamo gli anticorpi che l'organismo produce contro le LDL ossidate,e infine le LDL

piccole e dense,così chiamate queste ultime perché nel metabolismo dei lipidi le lipoproteine tendono in realtà a

convertirsi l'una nell'altra,quindi non sono solo macro-molecole ma anche micro-molecole. Poi altri fattori

emergenti sono il dosaggio dell' omocisteina,perché l' omocisteina può rappresentare uno stimolo infiammatorio

forte a carico della parete endoteliale,poi nell'ambito dei marcatori del processo infiammatorio possono ancora

rappresentare marcatori del rischio cardio-vascolare il dosaggio della proteina C reattiva detta anche pCr,la quale

è il marcatore tipico del processo infiammatorio insieme alla VES, e poi alcune citochine sempre coinvolte nel

processo infiammatorio. Quindi volendo schematizzare tutto fino ad ora detto:

1Fattori metabolismo lipidi Fattori tradizionali trigliceridi,colesterolo totale,LDL,HDL -

Fattori emergenti LDL ossidate,anticorpi,omocisteina,pCr,citok.

2Fattori ossido riduttivi

3Fattori infiammatori

4Fattori coagulazione.

Ora parliamo in dettaglio del profilo lipidico,ovvero dei trigliceridi,del colesterolo totale,del colesterolo HDL,e

del colesterolo LDL(fattori tradizionali). Poiché questo tipo di dosaggio serve per individuare una condizione di

rischio,dobbiamo,da un punto di vista analitico,capire bene quali sono i limiti di questo dosaggio,perché

dobbiamo poi saper interpretare in modo corretto i risultati derivanti da questi test per poter poi configurare

esattamente il rischio. Valutiamo dunque tutte le fonti di errori che possono gravare su queste misurazioni. La

variabilità biologica (la variabilità tipica dell'individuo) è una variabilità che non si può eliminare, la si può solo

conoscere,e dunque vediamo per questi metaboliti del profilo lipidico quant'è la variabilità biologica. La

variabilità biologica di questi quattro metaboliti non è bassa,sicuramente tra i quattro metaboliti la variabilità

biologica più alta è quella della trigliceridemia ,che ha variabilità biologica del 20%. Perché è importante sapere

che la variabilità biologica dei trigliceridi è molto alta? Perché se io oggi faccio una misurazione dei miei

trigliceridi, e facciamo caso escono 250,sapendo che la variabilità biologica è del 20%,i miei trigliceridi in realtà

oscillano in un intervallo tra 200 e 300 ( il 20% di 250 è 50,e sapendo che su questo unico risultato grava una

variabilità di + o - di 20%,il mio risultato è tra un intervallo di 250-50 e 250+50,cioè tra 200 e 300). Dunque quel

250 è un numero indicativo tra 200 e 300, ma attenzione 200 è un valore poco al di sopra del cut-off

desiderabile per i trigliceridi,dunque 200 è un valore accettabile,300 invece è un numero molto più al di sopra

del cut-off accettabile,allora io come devo interpretare questo 250?Devo solo fare delle misurazioni ripetute,per

vedere effettivamente quant'è la variabilità di quel individuo e avere una stima quanto più veriteria possibile per

sapere qual'è il reale stato dei trigliceridi. Con il medesimo ragionamento vanno interpretati i valori di

colesterolo totale (variabilità biologica 6%), colesterolo HDL (variabilità biologica 7%),e colesterolo LDL

(variabilità biologica 9%). Conoscere la variabilità biologica è molto importante anche quando devo valutare i

cambiamenti di stato che intervengono in seguito ad una terapia (riprendendo l'esempio di prima diceva che i

trigliceridi sono 250 e come terapia inizio una dieta. Dopo un mese di dieta i trigliceridi sono 200. Considerando

la variabilità biologica dei trigliceridi,il calo dei trigliceridi a 200 è realmente dovuto alla dieta o è una

variazione insignificante? E' insignificante perché il 200 è nell'ambito della mia variabilità biologica,se invece i

trigliceridi fossero scesi a 120,sarei andato al di sopra della differenza critica,cioè avrei avuto una diminuzione

maggiore di quella della differenza critica (ricordiamo che la differenza critica incide nel calcolo,soprattutto il

valore della variabilità biologica),e dunque la variazione sarebbe stata significativa. Quindi tutti quei valori che

cadono nell'intervallo della variabilità biologica non sono da considerarsi veritiere. Allora gli effetti della

variabilità biologica si possono controllare effettuando più misurazioni a distanza di tempo,almeno due o quattro

settimana l'una dall'altra,e in tal modo posso avere un'idea dell'intervallo entro cui i trigliceridi veramente

oscillano,e poi sarà questo valore medio che prenderò come riferimento per valutare gli eventuali effetti di una

terapia. VARIABILITA' BIOLOGICA=COL. TOTALE(6%)-COL. HDL(7%)-COL. LDL(9%)-TRIGL.(20%)

Ora cerchiamo di capire da un punto di vista prettamente analitico quali sono le fonti di variabilità che possono

incidere sui parametri dell'accuratezza e della precisione del test. Questo vuol dire dover conoscere qual'è l'

inaccuratezza e l'imprecisione che le metodiche usate di routin in laboratorio presentano,e quindi capire qual'è

l'errore che il metodo analitico procura alla misurazione dei metaboliti del profilo lipidico. La misurazione del

colesterolo totale ha un errore totale che si aggira intorno al 9%.L'errore totale per i trigliceridi è intorno al

15%,mentre per col. HDL è 13% e per col. LDL 12%. L'errore totale si calcola dalla inaccuratezza più il doppio

del coefficiente di variabilità,che è l'imprecisione (dice la frisso ricordate solo gli errori totali senza imparare

tutti i calcoli). Questi risultati dell'errore totale sono al meglio delle metodiche analitiche attualmente disponibili,

e sono un errore che graverà sempre sulla misurazione di questi metaboliti.

ERRORE TOTALE=COL. TOTALE(9%)-COL. HDL(13%)-COL. LDL(12%)-TRIGL.(15%)

La variabilità biologica e l'errore totale analitico sono due fonti che al momento non possiamo eliminare.

Considerato quindi che sui trigliceridi grava una variabilità biologica del 20% e un errore totale analitico del

15%,si avrà un errore complessivi di circa 35% e così via per gli altri analiti. Fatta questa premessa vediamo

quali sono le altri fonti di variabilità che si possono eliminare. Tra queste sicuramente non è molto indicato

eseguire queste misurazioni durante la gravidanza e durante l'allattamento,soprattutto durante la gravidanza

perché molti parametri biochimici subiscono modificazioni fisiologiche dovute allo stato. E' consigliabile non

essere sottoposti ad intenso sforzo fisico nella giornata che precede la misurazione dei metaboliti,dunque un

atleta prima di fare le analisi dovrebbe stare qualche giorno a riposo. Non si devono assumere nelle ora

precedenti, ma anche nella giornata precedente,sostanze stimolanti come caffè o alcol perché anche questi

incidono sul metabolismo lipidico. Se poi questa valutazione la si sta effettuando ad un soggetto che ha avuto

infarto del miocardio,devo aspettare che siano passati almeno tre mesi dall'evento acuto perché nel periodo

immediatamente successivo all'evento acuto l'equilibrio metabolico può essere alterato. Questo tipo di

valutazione per valutare il rischio cardiovascolare ,non può essere fatta se è contemporaneamente presente una

situazione infiammatoria,questo perché anche i processi infiammatori possono aumentare i rischi cardiovascolari

e possono interferire in qualche modo sul metabolismo lipidico. Non spiegheremo in particolare tutte le modalità

per dosare colesterolo,trigliceridi ecc,ma una riflessione va fatta sulla formula di FRIEDEWALD. Praticamente

in laboratorio esistono metodi molto semplici per fare il dosaggio di colesterolo totale e di trigliceridi,metodi

leggermente più complicati per il dosaggio delle HDL,mentre per il dosaggio diretto delle LDL si usa un

approccio di labo