Malattie infettive del gatto

RETROVIRUS

La famiglia Retroviridae è ampiamente diffusa nel mondo animale, e comprende

al suo interno virus a tropismo variabile in grado di determinare patologie molto

diverse tra loro. I microrganismi appartenenti a questa famiglia sono inoltre

accomunati dalla presenza dell’enzima trascrittasi inversa che influenza il ciclo di

replicazione a tal punto da renderlo unico nel suo genere. Dal punto di vista

morfologico, i retrovirus sono di forma sferica e sono provvisti di envelope con

maggiore sensibilità all’inattivazione da parte dei solventi dei lipidi .

conseguente

Le proteine strutturali costituenti tali virus sono rappresentate da:

contenuto all’interno dell’envelope,

- Capside o core: di forma piuttosto

variabile. all’interno del capside.

- Nucleocapside: situato

- Matrice: Guscio proteico posto a stretto contatto con la parte interna

dell’envelope.

Glicoproteine presenti sull’envelope, se ne

- Spikes: distinguono

essenzialmente due, rappresentate da MT (transmembrana) che attraversa

per intero lo strato lipidico e contiene i siti di fusione e SU (superficiale),

posta in superficie sull’envelope e costituente i peplomeri, ovvero i siti di

adsorbimento virale.

Le proteine di superficie vengono riconosciute dagli anticorpi neutralizzanti e

contengono antigeni tipo- specifici. Le proteine di capside, nucleocapside e

matrice contengono antigeni gruppo-specifici, che definiscono i singoli generi.

Le proteine non strutturali sono rappresentate da:

- Trascrittasi inversa: indispensabile per la replicazione del virus.

- Proteasi virali: essenziale per il processo di maturazione delle proteine sia

strutturali, sia funzionali.

fondamentale per l’integrazione del DNA virale

- Integrasi: con quello della

.

cellula ospite

L’acido nucleico è costituito da due molecole identiche di un singolo

filamento di RNA lineare a polarità positiva. I geni attualmente riconosciuti

sono:

- Gene env (envelope): codifica per le proteine di superficie, MT e SU.

- Gene gag (group specific antigens gene): codifica per capside,

nucleocapside e matrice. l’integrasi.

- Gene pol (polimerasi): codifica per la trascrittasi inversa e Si

tratta dei geni più conservati e vengono definiti anche antigeni

interspecifici.

- Gene pro (proteasi): codifica per le proteasi.

- Geni v-onc: sono geni aggiuntivi oncogeni presenti in alcune specie virali

e responsabili della trasformazione cellulare. Alcuni virus oncogeni

possono essere difettivi in quanto un gene oncogene ha sostituito parte di

geni strutturali, quasi sempre appartenenti a env e codificanti per le

proteine dell’envelope.

- Geni diversi da v-onc: altri retrovirus, denominati complessi, possiedono

geni diversi dagli oncogeni che influenzano la replicazione virale e che

producono proteine a funzione regolatoria.

La retrotrascrizione dell’RNA virale a DNA ha luogo nel citoplasma e si completa

nel nucleo con l’integrazione del dsDNA formatosi nel DNA cellulare. Il processo

di retrostrascrizione è caratterizzato da un alto tasso di mutazione e

ricombinazione a causa del continuo trasferimento della trascrittasi inversa da un

filamento di RNA all’altro. Durante questo processo si formano sequenze ripetute

definite LTR (long terminal repeats) che caratterizzano il DNA provirale e

regolano la successiva trascrizione del genoma virale per la formazione di nuove

L’integrazione del DNA virale in quello cellulare è un processo

particelle.

fondamentale per la successiva replicazione del virus e avviene ad opera

dell’integrasi virale. Una volta che il virus si è integrato nel genoma della cellula

(a questo punto definito provirus) è stabile e viene replicato insieme al genoma

dell’ospite. Dopo un certo periodo di latenza, variabile a seconda dei virus, inizia

l’espressione dei geni virali con la trascrizione dell’intero DNA virale in RNAm

ad opera delle RNA polimerasi cellulari. Questo fenomeno accompagna molte

infezioni da retrovirus, in particolare quelle sostenute dal genere Lentivirus.

Durante questa fase il virus può replicarsi ma con scarsa produzione di particelle,

pertanto il sistema immunitario non viene stimolato e non ci sono sintomi di

malattia. Durante la replicazione tuttavia il virus può comunque sfuggire al

sistema immunitario utilizzando una serie di strategie diverse: mascherando gli

epitopi neutralizzanti, diffondendosi all’interno dei macrofagi, ma soprattutto

andando incontro a una serie di drift antigenici, i quali possono verificarsi più

volte nel corso dell’infezione coinvolgendo prevalentemente i geni che codificano

per le proteine dell’envelope (spikes).

La trasmissione naturale dei retrovirus avviene in tre modi:

- Orizzontale: da soggetto malato a sano, mediante contatto diretto, a causa

della scarsa resistenza del virus in ambiente, con liquidi biologici

contaminati.

- Verticale da madre a figlio: attraverso la placenta, nel periparto o tramite il

latte. Questa trasmissione porta spesso alla tolleranza immunologica, gli

animali sono sempre viremici e spesso sviluppano forme tumorali.

- Verticale tramite le cellule germinali: il virus in questo caso viene definito

endogeno, rimane generalmente latente e non produce viremia. In alcuni

casi i virus endogeni possono essere associati a trasformazioni tumorali.

I retrovirus sono stati classificati in base alle caratteristiche morfologiche e

patogenetiche. In particolare, relativamente alla morfologia, si riconoscono 7

generi, a loro volta internamente suddivisi in tipo A, B, C, e D: Alpharetrovirus,

Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus

(replicano molto lentamente con periodo di incubazione molto lungo) e

Spumavirus. Riguardo alle caratteristiche patogenetiche sono state definite 3

sottofamiglie: Oncovirus, Lentivirus e Spumavirus.

FeLV (FELINE LEUKEMIA VIRUS)

La leucemia felina è una grave malattia infettiva e contagiosa che colpisce il gatto,

caratterizzata clinicamente da forme neoplastiche oppure da immunodepressione.

La prevalenza di questa malattia è bassa, ma la mortalità ad essa associata è

notevole. Si osserva prevalentemente nei gatti adulti ed è caratterizzata dalla

formazione di tumori, soprattutto linfomi.

EZIOLOGIA

È sostenuta da FeLV, virus della leucemia felina, appartenente al genere

Mammalian type C (o Alphavirus) e alla famiglia Retroviridae. Le caratteristiche

morfologiche rispecchiano perfettamente quanto detto in generale per i retrovirus.

Le proteine strutturali principali e rilevanti da un punto di vista clinico sono:

è inclusa all’interno del capside e

- La proteina p27: costituisce un antigene

gruppo-specifico (antigene comune al genere di appartenenza), poiché si

tratta di una proteina molto conservata. Inoltre è solubile e si ritrova

facilmente nel sangue dei gatti con FeLV, motivo per cui essa è impiegata

nel contesto della diagnosi.

Proteine dell’envelope:

- sono rappresentate dalla P15E, una proteina

transmembrana contenente i siti di fusione e mediatrice

dell’immunodeficienza correlata a FeLV che contiene antigeni tipo-

specifici in grado di indurre la produzione di anticorpi sieroneutralizzanti e

la gp70, una proteina superficiale dal peso molecolare di 70 kD contenente

i siti di adsorbimento virale e gli epitopi immunodominanti tipo-specifici

coinvolti nella risposta anticorpale neutralizzante il virus. Le variazioni di

d’ospite

tale proteina sono responsabili della specificità e della

patogenicità dei vari ceppi e inoltre definiscono i 3 sierotipi conosciuti di

FeLV: FeLV-A, FeLV-B, FeLV-C. In particolare, sulla base delle

dell’envelope, si

differenze presenti sulla gp70, principale antigene

riconoscono:

rappresenta l’unico sierotipo infettante. È

- FeLV-A: ubiquitario ed è

essenzialmente monotipico. Inoltre presenta un alto tasso di conservazione

genomica per cui tende ad essere geneticamente stabile. Tale sierotipo

ad alto titolo nell’animale infetto ed

replica è il meno patogeno, inoltre gli

anticorpi sieroneutralizzanti cross-reagiscono. È presente come unico

sierotipo nel 50% degli infetti.

- FeLV-B: si viene a determinare a seguito di un evento definito simil-

ricombinante tra il gene env di FeLV- A ed una sequenza genetica ad esso

presente all’interno del genoma del

molto simile ma costitutivamente

gatto. In particolare, quando FeLV-A inizia il processo replicativo,

l’enzima retrotrascrittasi produce una molecola di DNA che si integrerà

nel genoma della cellula ospite. Se in quest’ultimo sono presenti sequenze

simili a quelle integrate emergerà un nuovo virus, rappresentato proprio da

FeLV-B. È presente nel 49% dei gatti infetti, è molto patogeno e ha

tendenza ad indurre la formazione di neoplasie come linfomi o altre

malattie mieloproliferative.

- FeLV-C: sembra che esso origini a seguito di una mutazione puntiforme

irregolare del gene env di FeLV-A che codifica per le glicoproteine

dell’envelope virale. Si riscontra nell’1% dei gatti, è molto patogeno e può

causare ipoplasia eritroide ed immunosoppressione.

FeLV-B e FeLV-C si ritrovano solamente nei gatti infetti con FeLV-A,

mostrano un alto tasso di variabilità genetica e replicano con difficoltà

essendo virus difettivi e necessitando per questo della presenza di FeLV-A.

Inoltre gli anticorpi sieroneutralizzanti prodotti per i sierotipi B e C non cross-

reagiscono, a differenza di quelli prodotti per il sierotipo A.

EPIDEMIOLOGIA

La trasmissione di FeLV avviene per via orizzontale e principalmente per contatto

diretto. I gatti viremici eliminano grandi quantità di virus con la saliva, le

tuttavia, l’eliminazione dell’agente

secrezioni nasali e quelle oculari; avviene

anche con il latte e, seppur in percentuali trascurabili, feci ed urine rappresentano

possibili fonti di infezione. Il contagio si realizza prevalentemente mediante

l’inoculazione di saliva infetta all’interno di ferite da morso, evento questo

particolarmente frequente negli ambienti ad elevata densità di popolazione.

Proprio per questa ragione, i gatti maschi interi risultano a maggior rischio di

contrarre l’infezione, essendo di frequente coinvolti nelle lotte per il territorio. La

l’attività di

trasmissione è tuttavia possibile anche attraverso la via oronasale,

grooming reciproco e la condivisione di ciotole di cibo e acqua.

PATOGENESI

La prima sede di replicazione virale è rappresentata dai tessuti linfoidi locali e

varia a seconda del punto di penetrazione. Questa fase dura 2-4 giorni e quelle

successive dipendono dall’efficacia della risposta immunitaria messa in gioco

dall’animale.

- Risposta immunitaria efficace: gatti REGRESSOR. Circa il 40% dei gatti

esposti a FeLV riesce a sviluppare una risposta immunitaria umorale

contrastare l’infezione.

efficace in grado di Tali animali producono quindi

dell’eliminazione in circa

anticorpi neutralizzanti, responsabili dell’agente

4-8 settimane. Gli anticorpi in questione sono gli unici ad essere realmente

protettivi ed efficaci contro l’infezione da FeLV in quanto riescono a

bloccare completamente le particelle virali determinando una vera e

propria sterilizzazione. Essi prendono il nome di anticorpi anti-FOCMA,

poiché sono diretti contro gli antigeni FOCMA (Feline Oncovirus Cell

Membrane Associated) espressi sulle membrane delle cellule infettate ma

non sul virus infettante. Questa categoria di gatti non sviluppa la malattia,

non manifesta sintomatologia e conseguentemente non elimina il virus in

ambiente. Occasionalmente è possibile rinvenire qualche piccolo

frammento di RNA virale all’interno del midollo osseo a seguito

dell’esecuzione di una .

PCR quantitativa

- Risposta immunitaria scarsa: gatti ASINTOMATICI e PROGRESSOR. In

caso di risposta immunitaria scarsa si possono riconoscere due diverse

situazioni, rappresentate rispettivamente da gatti asintomatici e da gatti

realizza l’alternarsi di

progressor, interconvertibili tra loro. Nei primi si

che consente all’agente di

due fasi: una viremica cellulo-associata

tutto l’organismo

distribuirsi in e una di latenza che si concretizza

all’interno di organi quali midollo osseo, milza e linfonodi. Tali animali

rappresentano il 30% dei gatti venuti a contatto con FeLV e si

un’eliminazione

caratterizzano da un lato, per del virus in ambiente in

dall’altro,

assenza di sintomatologia e per la produzione di anticorpi che

contrastano l’infezione ma non portano alla sterilizzazione del soggetto

poiché non sono diretti contro gli antigeni FOCMA ma contro quelli della

gp70. I gatti con infezione asintomatica sono clinicamente sani e per

questo difficilmente individuabili dal punto di vista epidemiologico.

Tuttavia essi sono i principali responsabili dell’eliminazione intermittente

del virus, evento questo, strettamente correlato allo stato immunitario del

soggetto, tanto che l’aumento della liberazione di FeLV si realizza

maggiormente in presenza di squilibri immunitari in grado di ridurre le

difese dell’animale, quali ad esempio stress, infezioni concomitanti w

trattamenti cortisonici immunosoppressivi. Gli animali in questione

possono andare incontro a due destini differenti. Da un lato, possono

infatti restare degli eliminatori di FeLV clinicamente silenti, dall’altro

invece, possono diventare gatti cosiddetti progressor. Questi ultimi non

solo possono rappresentare l’evoluzione di una infezione asintomatica, ma

dall’inizio dell’infezione

possono anche configurarsi come tali senza che

vi sia una situazione di latenza precedente. A determinare la categoria di

appartenenza del gatto in tal senso, sarà la risposta immunitaria messa in

gioco. I gatti progressor rappresentano circa il 30% di quelli esposti a

FeLV e presentano una viremia persistente con sintomatologia grave,

motivo per cui sono gli animali più facilmente identificabili. In questi gatti

sono presenti gli anticorpi non protettivi rivolti verso la gp70 ma non

quelli anti-FOCMA.

SINTOMATOLOGIA

L’infezione da FeLV si caratterizza per una serie di quadri clinici estremamente

variabili e difficili da definire. Le manifestazioni iniziali solitamente passano

inosservate, sebbene nelle fasi avanzate della viremia alcuni soggetti possano

presentare linfoadenopatie generalizzate iperplastiche. La sintomatologia

osservata nell’animale dipende da due fenomeni distinti: da un lato, dall’azione

diretta dell’agente e dall’altro, dalla comparsa di patologie secondarie FeLV-

nell’arco dei 3 anni successivi all’infezione e che divengono mortali nel

associate

70% dei casi.

Sintomi derivanti dall’azione diretta

- di tipo oncogeno, citopatico e

immunodepressivo del virus. Rientrano in questa categoria le seguenti

condizioni:

1. Problemi di ordine riproduttivo della gatta. Sono tra i problemi

più comuni nelle gatte con FeLV e sono relativi soprattutto a

sterilità e aborto. Aborto, riassorbimento fetale e natimortalità

dipendono dal momento in cui si realizza il passaggio del virus

attraverso la placenta e si osservano generalmente nelle gatte

progressor, nonostante possano essere presenti anche nelle gatte

con infezione latente asintomatica. I cuccioli di tali gatte nascono

viremici ma apparentemente sani e vanno rapidamente incontro a

morte nel giro di qualche settimana.

2. Tumori linfoidi. Il linfosarcoma da FeLV è il più comune nei

mammiferi. Tali tumori sono generalmente associati al sierotipo B

e si riconoscono quattro forme principali: alimentare o intestinale,

caratterizzato da un ispessimento infiltrativo diffuso della parete

intestinale o dalla presenza di masse palpabili e associato

all’aumento di volume dei linfonodi mesenterici, vomito,

anoressia, perdita di peso, splenomegalia ed epatomegalia;

mediastinico, caratterizzato da masse tumorali localizzate nel

mediastino craniale dovute a linfoma dei linfonodi locali o del timo

e associato a versamento pleurico (dispnea), compressione

tracheale (tosse), compressione esofagea (rigurgito) ed

interessamento del sistema nervoso per compressione dei nervi

periferici (sindrome di Horner); multicentrico, caratterizzato dal

coinvolgimento generalizzato di tutti i linfonodi, sia esplorabili che

interni e di midollo osseo, milza e fegato; forme extranodali di

linfoma, renale o oculare, caratterizzate a seconda del tipo

considerato da insufficienza renale e masse retrobulbari e/o a

carico della terza palpebra. derivano dall’infezione delle cellule

3. Tumori mieloidi. Essi

ematopoietiche e dei granulociti, eritrociti e/o megacariociti.

Possono manifestarsi reticoloendoteliosi, mielofibrosi, leucemia

mieloide e leucemia megacariocitica. La leucemia mieloide acuta si

caratterizza per la proliferazione di una o più linee cellulari del

midollo osseo a spese delle normali cellule ematopoietiche e viene

classificata in base alla linea originaria in leucemie mieloblastiche,

mielomonocitiche, monocitiche o eritroleucemiche.

4. Anemie aplastiche e ipoplastiche. Sono molto comuni negli

infetti cronici e sono solitamente non rigenerative, con risposta

reticolocitaria minima o assente, causata dalla distruzione o

soppressione dei precursori eritrocitari per infezione primaria del

midollo osseo, oppure da disordine midollare. Nel 10% dei casi

possono essere rigenerative e solitamente si verificano in presenza

di coinfezioni con Mycoplasma haemofelis.

5. Neuropatie. Non sono molto frequenti ma rappresentano un

possibile modello di evoluzione delle forme croniche e sono

caratterizzate dall’infiltrazione di linfociti lungo i nervi periferici o

il midollo spinale.

6. Altre forme. Sono poco comuni ed includono esostosi cartilaginee

e tumori cutanei.

- Sintomi derivanti da