Lupus eritematoso sistemico

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Definizione.

È una malattia internistica. È una malattia autoimmune multisistemica, caratterizzata da un andamento a poussees (riacutizzazioni

e remissioni), manifestazioni cliniche proteiformi e presenza di autoanticorpi. Si dice che è il grande mimo, perchè anche quando

facciamo la diagnosi non abbiamo la certezza assoluta, perchè può simulare altre malattie: linfoma, malattia infettiva, IDB, ecc. Può

mutare nel tempo, per esempio dopo la menopausa si può trasformare in un'altra connettivite.

Epidemiologia.

Colpisce prevalentemente donne in età fertile. Su 10 donne 6 presentano i primi sintomi tra i 13 e i 50 aa. In questa fascia di età

F:M=9:1. Tale rapporto si riduce se la malattia insorge dopo i 55 anni; c'è una leggera prevalenza del sesso maschile quando la malattia

si presenta in età infantile. Quando la malattia colpisce l'uomo è particolarmente aggressiva.

Le aree geografiche più interessare sono le zone afro-caraibiche e Asia. E’ diffuso in tutte le aree geografiche sebbene la prevalenza

sia influenzata da fattori genetici, razziali, climatici. E’ più frequente nei paesi mediterranei e nelle zone del Sud-Est asiatico che non

nei paesi del Nord-Europa. In Italia ne sono affette più di 60.000 persone. Questo perchè un importante fattore di rischio sono i raggi

UV. In Svezia la più alta incidenza di LES avviene tra la sesta e la settima decade di vita ed ha un decorso particolarmente insidioso. La

prevalenza è 10-122 casi/100.000 L'incidenza è 2-10/100.000.

.

• popolazione generale: 1/3500

• donne: 1/2000

• uomini: 1/25.000

Per i neri del Nord America queste cifre vanno triplicate .

Abbiamo un numero di nuovi casi in aumento e questo grazie ad una migliore conoscenza della malattia e più precise diagnosi dei casi

non aggressivi.

Oggi ci sono le eccezioni: forme ad esordio tardivo: 10-20% della popolazione lupica. In Svezia la più alta incidenza di LES avviene

tra la sesta e la settima decade della vita ed ha un decorso particolarmente insidioso.

Sopravvivenza.

Negli anni '70 le donne morivano nel giro di 2-3 anni. La diagnosi era carente e troppo tardiva. Si faceva un test manuale. Sicuramente

queste donne venivano gestite con dosi elevatissime di cortisone ed avevano gravi effetti collaterali: emorragie gastriche, osteoporosi

gravi, fratture gravi, diabete, cataratta, ipertensione, dislipidemia.

Si cominciarono poi ad usare gli immunosoppressivi e anche qui lo scotto da pagare erano le infezioni gravi. La sopravvivenza era di

non più di 4-5 anni.

Oggi la sopravvivenza per la razza bianca è superiore al 95%; per gli afroamericani no.

Le cause di morte erano le complicanze del LES:

• nefropatia lupica: forma grave di nefropatia.

• Infezioni

• coinvolgimento neurologico.

Negli anni '70-'80 l'80% morivano. Poi negli anni '90 la mortalità si è ridotta al 56%.

Oggi la mortalità per patologia cardiovascolare è 30%.

Dal 2000 è partita un'attenzione alle complicanze cardiovascolari, perchè i pz morivano per una patologia che probabilmente induciamo

noi. Anche questa è una conseguenza della terapia cortisonica → sindrome metabolica.

Oggi stiamo tornando indietro cercando di correggere il tiro. C'è attenzione a prevenire le complicanze cardiovascolari.

Eziopatogenesi.

Fattori genetici.

Per anni sono stati fatti studi su HLA-B8, DR2, DR3, DQA 1, DQB 1, ma nessuno di questi ha un’associazione cosi significativa. C’è

un solo modello in medicina con associazione significativa: la spondilite anchilosante che ha una forte associazione con l’ HLA B27

[è presente nel 90% dei malati e solo nel 4% dei sani]). C'è una concordanza del 20-60% nei gemelli omozigoti. Nel 10-15% dei parenti

ci sono cmq malattie autoimmuni. Un'altra cosa geneticamente relata è il deficit di complementi (C3, C4). Il C3 e il C4 li monitoriamo

sempre quando valutiamo l'andamento della malattia perchè sono due frazioni del complemento che ci indicano lo stato della malattia:

il complemento viene consumato. Trovare un C3 e un C4 basso è un indice di attività della malattia. Nel caso di carenze genetiche li

troviamo bassi e non possono essere usati come marcatori.

Fattori ormonali.

La maggiore incidenza è nelle donne e nei maschi con la sindrome di Klinefelter. Anomalie del metabolismo degli estrogeni che

vengono metabolizzati male. Nei famosi topi New Zeland la forma più severa la fanno i topi femmina. Se questi topi li

ovariectomizziamo, a mattia guarisce, oppure se li trattiamo con ormoni maschili, la malattia migliora.

Raggi UV.

Significa raggi del sole, quindi fotosensibilità (è un criterio del LES). Il criterio si fotosensibilità è importante. Il discorso vale anche

per le lampade abbronzanti. Attivano i cheratinociti che si distruggono e immettono in circolo DNA, per cui si attiva, in soggetti

predisposti, brusche immissioni di antigeni.

Farmaci.

A volte sulla membrana delle cellule possono indurre processi di denaturazione, o cmq alterano l'antigene. Il farmaco si può legare alla

molecola di superficie e si creano anticorpi contro questo complesso. Il lupus da farmaci in realtà non è proprio lupus. È innanzitutto

cutaneo. Sono forme relativamente lievi che regrediscono alla sospensione del farmaco. I farmaci responsabili sono:

• metil-dopa, idralazina,

• Anticonvulsivanti: a volte all'esordio della malattia c'è l'epilessia.

• Antitiroidei.

• Contraccettivi orali. La donna predisposta al LES non deve continuare la terapia estroprogestinici che formano auto-

anticorpi. Oppure ci sono forme slatentizzate in caso di terapia estroprogestinica.

• Farmaci antitubercolari.

• Antibiotici.

• Antiaritmici.

• Antipertensivi.

• Vari.

Non dà interessamento renale o del SNC; può dare interessamento cutaneo, non dà alterazioni ematologiche e gli anticorpi sono diversi:

sono anticorpi anti-istone. È un Lupus che ha altre caratteristiche.

Fattori virali.

EBV e CMV sono virus potenti che stressano il sistema immunitario. Anche il B19 è implicato. Anche fattori batterici sono coinvolti.

Possono modificare i determinanti antigenici sulla cellula. Oppure possono attivare linfociti B.

Fattori immunologici.

Patogenesi.

Alterazioni della fagocitosi.

Dobbiamo considerare il coinvolgimento dei fagociti. In realtà nel LES si verifica un aumento dell'apoptosi. Si creano dei nucleosomi,

che sono dei corpo apoptotici addensati al livello della membrana. Questi non vengono eliminati. Per cui tutti gli antigeni nucleari

prima esposti nelle membrane e che dovrebbero essere clearati, diventano corpiccioli circolanti, che sono i nucleosomi. Tutto questo

ha anche una base genetica che è la DNA-asi che dovrebbe distruggerli. Questi corpi apoptotici vanno in contro ad una necrosi

secondaria e questo altera la loro struttura e diventano immunogenici.

Alla base di questa malattia c'è una disregolazione dei linfociti. Sono linfociti che non sono in grado di modulare il sistema con una

adeguata immunosoppressione.

Il vero protagonista però è il linfocita B. questo è iperattivo. Per vari stimoli diventa un linfocita B che è in grado di proliferare e

produrre anticorpi. Tutto questo in parte è anche legato ad un'esaltata attività helper. Non c'è una altrettanto accentuata attività

immunosoppressiva. La bilancia pende dalla parte della esaltazione di questi processi.

La cellula B intrinsecamente e per un'alterata funzione fagocitaria e per questa inattività helper è una cellula B

iperattiva.

La conseguenza è che c'è una iperproduzione di anticorpi, tra cui anche gli autoanticorpi. Gli autoanticorpi possono agire in 3 modi:

1. formano complessi immuni (III tipo) → Gran parte delle reazioni che vedremo sono reazioni del III tipo. Gli

immunocomplessi poi si fissano, richiamano il complemento e si ha il danno. Si ha nefropatia e vasculite. Nel LES c'è un

forte coinvolgimento dell'endotelio.

2. Effetto citotossico diretto dell'anticorpo → se ho un antigene piastrinico che è diventato un autoantigene, l'anticorpo si fissa

all'anticorpo e distrugge la piastrina. Questo è un processo diretto. Determina anemia emolitica, trombocitopenia.

3. Citotossicità anticorpo-mediata (ADCC) → dà lesioni d'organo.

Tutte e tre le vie portano ad un danno. L'anticorpo deve essere un anticorpo persistente in grado di fare danno. Questi tre meccanismi

spiegano perchè la malattia è multisistemica.

La patogenesi del LES rimane ancora molto enigmatica. Non sappiamo ancora quale sia il trigger di tutto questo.

Clinica.

Sistema Muscolo-scheletrico.

Sono le più frequenti (92%). possiamo avere:

• ARTRALGIE e MIALGIE 92%

• ARTRALGIA: Sintomatologia dolorosa importante, molto fastidiosa, che coinvolge solitamente le piccole articolazioni

portando all’impotenza funzionale. Si manifesta IN ASSENZA DI OBIETTIVITA’ PER ARTRITE, quindi senza gli altri

caratteri dell’infiammazione (rubor, calor).

• ARTRITE NON EROSIVA 60% (quella “erosiva”, che evolve in deformante, è caratteristica dell’artrite reumatoide)

• MIOPATIE 40%

• NECROSI ISCHEMICA OSSEA 15% → Di solito complicanza della terapia steroidea. È una lesione osteolitica

dall’aspetto rotondeggiante che colpisce più caratteristicamente la testa del femore.

• DEFORMITA’ DELLE MANI 10% (artrite di Jaccoud) → Talvolta l’artrite non erosiva di cui sopra può evolvere e dare

deformità. Si può parlare, in questo caso, di una forma di overlap (sovrapposizione) dell’artrite reumatoide. “L’artrite di

Jaccoud è un disturbo doloroso che comporta perdita del movimento e deviazione in senso ulnare a livello dell’articolazione

metacarpofalangea, senza lesioni erosive articolari. Fu inizialmente descritto come complicanza della febbre reumatica;

successivamente cominciò a essere associata a svariati disturbi reumatici e non-reumatici, come il LES” (Rheumatology,

Oxford)

• MIOSITE 5%

Polmonari.

Sono presenti nel 50% dei soggetti.

• pleurite (45%), che è più frequente

• versamento pleurico (24%);

• polmonite(10%)

• fibrosi polmonare (5%). Questa manifestazione è particolarmente frequente nell’artrite reumatoide e nella sclerosi sistemica

con il classico aspetto di polmone ad alveare;

• ipertensione polmonare (<5%);

• ARDS (<5%).

Più che un coinvolgimento parenchimale, c'è un coinvolgimento della p