Lupus eritematoso sistemico

Lupus eritematoso sistemico

Definizione

È una malattia internistica. È una malattia autoimmune multisistemica, caratterizzata da un andamento a poussees (riacutizzazioni e remissioni), manifestazioni cliniche proteiformi e presenza di autoanticorpi. Si dice che è il grande mimo, perché anche quando facciamo la diagnosi non abbiamo la certezza assoluta, perché può simulare altre malattie: linfoma, malattia infettiva, IDB, ecc. Può mutare nel tempo, per esempio dopo la menopausa si può trasformare in un'altra connettivite.

Epidemiologia

Colpisce prevalentemente donne in età fertile. Su 10 donne 6 presentano i primi sintomi tra i 13 e i 50 anni. In questa fascia di età F:M=9:1. Tale rapporto si riduce se la malattia insorge dopo i 55 anni; c'è una leggera prevalenza del sesso maschile quando la malattia si presenta in età infantile. Quando la malattia colpisce l'uomo è particolarmente aggressiva.

Le aree geografiche più interessate sono le zone afro-caraibiche e Asia. È diffuso in tutte le aree geografiche sebbene la prevalenza sia influenzata da fattori genetici, razziali, climatici. È più frequente nei paesi mediterranei e nelle zone del Sud-Est asiatico che non nei paesi del Nord-Europa. In Italia ne sono affette più di 60.000 persone. Questo perché un importante fattore di rischio sono i raggi UV. In Svezia la più alta incidenza di LES avviene tra la sesta e la settima decade di vita ed ha un decorso particolarmente insidioso. La prevalenza è 10-122 casi/100.000. L'incidenza è 2-10/100.000.

• Popolazione generale: 1/3500
• Donne: 1/2000
• Uomini: 1/25.000

Per i neri del Nord America queste cifre vanno triplicate. Abbiamo un numero di nuovi casi in aumento grazie a una migliore conoscenza della malattia e più precise diagnosi dei casi non aggressivi. Oggi ci sono le eccezioni: forme ad esordio tardivo: 10-20% della popolazione lupica.

Sopravvivenza

Negli anni '70 le donne morivano nel giro di 2-3 anni. La diagnosi era carente e troppo tardiva. Si faceva un test manuale. Sicuramente queste donne venivano gestite con dosi elevatissime di cortisone ed avevano gravi effetti collaterali: emorragie gastriche, osteoporosi gravi, fratture gravi, diabete, cataratta, ipertensione, dislipidemia.

Si cominciarono poi ad usare gli immunosoppressivi e anche qui lo scotto da pagare erano le infezioni gravi. La sopravvivenza era di non più di 4-5 anni. Oggi la sopravvivenza per la razza bianca è superiore al 95%; per gli afroamericani no. Le cause di morte erano le complicanze del LES:

• Nefropatia lupica: forma grave di nefropatia.
• Infezioni
• Coinvolgimento neurologico.

Negli anni '70-'80 l'80% morivano. Poi negli anni '90 la mortalità si è ridotta al 56%. Oggi la mortalità per patologia cardiovascolare è 30%. Dal 2000 è partita un'attenzione alle complicanze cardiovascolari, perché i pazienti morivano per una patologia che probabilmente inducevamo noi. Anche questa è una conseguenza della terapia cortisonica → sindrome metabolica. Oggi stiamo tornando indietro cercando di correggere il tiro. C'è attenzione a prevenire le complicanze cardiovascolari.

Eziopatogenesi

Fattori genetici

Per anni sono stati fatti studi su HLA-B8, DR2, DR3, DQA 1, DQB 1, ma nessuno di questi ha un’associazione così significativa. C’è un solo modello in medicina con associazione significativa: la spondilite anchilosante che ha una forte associazione con l’HLA B27 [è presente nel 90% dei malati e solo nel 4% dei sani]. C'è una concordanza del 20-60% nei gemelli omozigoti. Nel 10-15% dei parenti ci sono comunque malattie autoimmuni. Un'altra cosa geneticamente relatata è il deficit di complementi (C3, C4). Il C3 e il C4 li monitoriamo sempre quando valutiamo l'andamento della malattia perché sono due frazioni del complemento che ci indicano lo stato della malattia: il complemento viene consumato. Trovare un C3 e un C4 basso è un indice di attività della malattia. Nel caso di carenze genetiche li troviamo bassi e non possono essere usati come marcatori.

Fattori ormonali

La maggiore incidenza è nelle donne e nei maschi con la sindrome di Klinefelter. Anomalie del metabolismo degli estrogeni che vengono metabolizzati male. Nei famosi topi New Zealand la forma più severa la fanno i topi femmina. Se questi topi li ovariectomizziamo, la malattia guarisce, oppure se li trattiamo con ormoni maschili, la malattia migliora.

Raggi UV

Significa raggi del sole, quindi fotosensibilità (egrave; un criterio del LES). Il criterio di fotosensibilità è importante. Il discorso vale anche per le lampade abbronzanti. Attivano i cheratinociti che si distruggono e immettono in circolo DNA, per cui si attiva, in soggetti predisposti, brusche immissioni di antigeni.

Farmaci

A volte sulla membrana delle cellule possono indurre processi di denaturazione, o comunque alterano l'antigene. Il farmaco si può legare alla molecola di superficie e si creano anticorpi contro questo complesso. Il lupus da farmaci in realtà non è proprio lupus. È innanzitutto cutaneo. Sono forme relativamente lievi che regrediscono alla sospensione del farmaco. I farmaci responsabili sono:

• Metil-dopa, idralazina,
• Anticonvulsivanti: a volte all'esordio della malattia c'è l'epilessia.
• Antitiroidei.
• Contraccettivi orali. La donna predisposta al LES non deve continuare la terapia estroprogestinici che formano auto-anticorpi. Oppure ci sono forme slatentizzate in caso di terapia estroprogestinica.
• Farmaci antitubercolari.
• Antibiotici.
• Antiaritmici.
• Antipertensivi.
• Vari.

Non dà interessamento renale o del SNC; può dare interessamento cutaneo, non dà alterazioni ematologiche e gli anticorpi sono diversi: sono anticorpi anti-istone. È un lupus che ha altre caratteristiche.

Fattori virali

EBV e CMV sono virus potenti che stressano il sistema immunitario. Anche il B19 è implicato. Anche fattori batterici sono coinvolti. Possono modificare i determinanti antigenici sulla cellula. Oppure possono attivare linfociti B.

Fattori immunologici

Patogenesi

Alterazioni della fagocitosi. Dobbiamo considerare il coinvolgimento dei fagociti. In realtà nel LES si verifica un aumento dell'apoptosi. Si creano dei nucleosomi, che sono dei corpo apoptotici addensati al livello della membrana. Questi non vengono eliminati. Per cui tutti gli antigeni nucleari prima esposti nelle membrane e che dovrebbero essere clearati, diventano corpiccioli circolanti, che sono i nucleosomi. Tutto questo ha anche una base genetica che è la DNA-asi che dovrebbe distruggerli. Questi corpi apoptotici vanno incontro ad una necrosi secondaria e questo altera la loro struttura e diventano immunogenici.

Alla base di questa malattia c'è una disregolazione dei linfociti. Sono linfociti che non sono in grado di modulare il sistema con un'adeguata immunosoppressione. Il vero protagonista però è il linfocita B. Questo è iperattivo. Per vari stimoli diventa un linfocita B che è in grado di proliferare e produrre anticorpi. Tutto questo in parte è anche legato ad un'esaltata attività helper. Non c'è una altrettanto accentuata attività immunosoppressiva. La bilancia pende dalla parte della esaltazione di questi processi.

La cellula B intrinsecamente e per un'alterata funzione fagocitaria e per questa inattività helper è una cellula B iperattiva. La conseguenza è che c'è una iperproduzione di anticorpi, tra cui anche gli autoanticorpi. Gli autoanticorpi possono agire in tre modi:

1. Formano complessi immuni (III tipo) → Gran parte delle reazioni che vedremo sono reazioni del III tipo. Gli immunocomplessi poi si fissano, richiamano il complemento.