Appunti per l'esame di Neuroscienze, basato su appunti personali e studio autonomo del testo consigliato dal docente Sacchetti e Pia, Purves Neuroscienze

Evoluzione del sistema nervoso

Il sistema nervoso svolge funzioni sofisticate: traduce il mondo in codici neurali grazie ai sistemi sensoriali, li analizza e li rielabora, successivamente li utilizza per prendere decisioni e svolgere delle azioni interagendo con il mondo esterno mediante il sistema motorio. Ma come si è evoluto tale sistema?

I sistemi unicellulari si evolvono in pluricellulari, specializzati in funzioni differenti (mangiare, digerire, muoversi). Le spugne sono gli organismi più semplici: non avendo il sistema nervoso sono totalmente in balia del mondo esterno. Nelle meduse compaiono rudimentali cellule nervose che analizzano alcuni tipi di stimoli sensoriali (chimici, gravità) permettendo di riconoscere ciò che è utile o dannoso. Le altre cellule regolano gli elementi contrattili che servono a dirigere l'organismo verso - o allontanarlo da - la fonte dell'informazione: questo comportamento caratterizza un sistema nervoso di base.

I platelminti sono organismi invertebrati che presentano un maggior numero di neuroni raggruppati in gangli, in grado di elaborare meglio le informazioni. Essi si trovano nella parte anteriore, da cui origina un lungo cordone di neuroni (schema base del sistema nervoso centrale umano).

Molluschi e insetti hanno sistemi più sofisticati: compaiono i primi veri organi di senso, con neuroni specializzati nell'elaborazione di stimoli specifici (chimici, acustici, visivi...). I gangli si aggregano formando un precursore del cervello, è presente un cordone che permette di coordinare i movimenti.

Il sistema nervoso dei vertebrati è pressoché simile a quello dell'uomo: un cervello che elabora le informazioni sensoriali e il cordone del midollo spinale. Le informazioni sono "protette" dalla scatola cranica e dalla colonna vertebrale. Anche i comportamenti diventano più sofisticati: nei mammiferi compaiono strutture deputate a dare colore affettivo alle azioni e alla pianificazione dell'azione.

Complessità del sistema nervoso

Come avviene questo passaggio? Le funzioni complesse non sono determinate tanto dal singolo neurone (che è uguale nelle meduse come nei mammiferi), ma con l'aumento del volume del sistema nervoso - che è correlato con le dimensioni corporee - si sono sviluppati dei circuiti neuronali estremamente complessi, reti ramificate e sofisticate.

Nel nostro sistema nervoso si sono sviluppate aree specializzate, parti differenti che svolgono compiti differenti: linguaggio, emozioni, interazione con gli altri, ecc.

Cellule gliali e neurone

Il sistema nervoso è formato da due tipi di cellule: neuroni e cellule gliali.

Le cellule gliali svolgono diverse funzioni:

• Sostegno: formano l'impalcatura del sistema nervoso.
• Regolazione del metabolismo dei neuroni (alimentazione e scarto di elementi nutritivi).
• Regolazione dello sviluppo del sistema nervoso attraverso l'indirizzamento dei neuroni.
• Formazione della guaina mielinica: un "nastro isolante" che avvolge i neuroni.

Le cellule gliali sono divise in 2 grandi famiglie:

• Microglia: cellule più piccole con funzioni metaboliche.
• Macrogli:
  • Oligodendrociti: nel sistema nervoso centrale formano la guaina mielinica, avvolgendo gli assoni di più neuroni.
  • Cellule di Schwann: nel sistema nervoso periferico formano la guaina mielinica avvolgendo l'assone di un solo neurone.
  • Astrociti: hanno due funzioni:
    • Regolare il metabolismo dei neuroni, fornendo nutrienti e riassorbendo scarti.
    • Formare la barriera ematoencefalica, che regola il passaggio di sostanze dal sangue ai neuroni, agendo come un filtro selettivo: è formata da astrociti e capillari legati tra loro dalle giunzioni serrate (punti di contatto/legame); è così potente che in alcuni punti (nell'area postrema) deve essere meno selettiva in modo che i neuroni possano monitorare le sostanze presenti nel sangue, o, in altri (neuroipofisi), rilasciare alcune sostanze.

Il neurone è costituito di tre diversi compartimenti con anatomia e funzioni differenti:

• Dendriti
• Corpo cellulare
• Assone, che prende contatto con altre strutture bersaglio formando le sinapsi.

L'anatomia del neurone è possibile grazie alla presenza del citoscheletro: l'impalcatura che permette di mantenere una certa struttura. Il citoscheletro è formato da microtubuli/microfilamenti di natura proteica.

Nell'Alzheimer avviene un accumulo di placche che alterano il citoscheletro danneggiandolo.

Funzionamento del neurone

Il principio di funzionamento del neurone è chiamato polarizzazione dinamica, in quanto le informazioni corrono in una sola direzione: i dendriti ricevono le informazioni che raggiungono il corpo cellulare dove vengono integrate. Il comando dal corpo cellulare parte e si propaga lungo l'assone, e viene trasferito ad altri neuroni, o ai muscoli, o alle ghiandole (organi bersaglio).

Dendrite deriva da dendron = albero, ovvero grande ramificazione che consente di ricevere un'enorme quantità di informazione. I punti di contatto attraverso cui i dendriti ricevono queste informazioni sono le sinapsi. Per poter aumentare la superficie di contatto si sono sviluppate delle estroflessioni: le spine dendritiche consentono di ricevere un numero maggiore di contatti aumentando così la capacità di informazione (e la complessità strutturale del sistema nervoso). Le spine non sono stabili, cambiano anche nell'arco di poco tempo (ore), permettendo al sistema di essere plastico (memoria e apprendimento).

Le informazioni raggiungono il corpo cellulare, che svolge due funzioni:

• Elaborare le informazioni che arrivano dai dendriti (integrazione di correnti elettriche).
• Sintetizzare all'interno del nucleo (dove si trova il DNA) le proteine che compongono il neurone: DNA → RNA → ribosomi → sintesi delle proteine per il metabolismo del neurone.

Le proteine vengono indirizzate, cioè trasportate ai dendriti o all'assone.

Il trasporto dal corpo alla periferia si dice anterogrado; il trasporto dalla periferia al corpo (di proteine distrutte) si dice retrogrado.

Le proteine appena sintetizzate vengono "impacchettate" in vescicole, esse rotolano attivamente lungo il citoscheletro grazie ad altre proteine.

Il trasporto rapido si chiama assonico (40 cm/giorno), utilizzato per le funzioni svolte quotidianamente dal neurone: sia anterogrado che retrogrado.

Il trasporto lento si chiama flusso assoplasmatico (1mm/giorno), porta all'assone le proteine di struttura per riparare e mantenere il citoscheletro: è solo anterogrado.

L'assone è un unico prolungamento (anche molto lungo) che serve a portare l'informazione dal corpo cellulare alle altre strutture bersaglio, ramificandosi se deve raggiungere più bersagli contemporaneamente. La sua funzione è portare l'informazione a distanza. Possono essere:

• Nudi
• Con guaina mielinica

I punti in cui non è presente la guaina mielinica (nodi di Ranvier) servono per aumentare la velocità di conduzione del segnale elettrico. Nelle ramificazioni si perde la guaina mielinica. Nella parte terminale c'è il contatto con le strutture bersaglio. Le strutture di contatto sono le sinapsi: a questo livello i neuroni si scambiano le informazioni. Alcuni assoni terminano sui dendriti di altri neuroni, alcuni sul corpo cellulare.

Classificazione dei neuroni

• Per numero di prolungamenti:
  • Cellula unipolare (arcaica)
  • Cellule pseudo-unipolari (corpo e unica propaggine che si divide in due)
  • Cellule bipolari (da una parte l'assone, dall'altra un dendrite)
  • Cellule multipolari (un assone e tanti dendriti)
• In base alle funzioni svolte:
  • Neuroni sensoriali
  • Neuroni motori/motoneuroni
  • Interneuroni (integrano/elaborano informazioni nei processi associativi)
• In base alla localizzazione:
  • A proiezione inviano informazioni al di fuori della struttura in cui si trovano.
  • Interneuroni corpo, dendriti, assone nella stessa struttura.

La membrana neuronale

Come tutte le cellule, il neurone è ricoperto interamente dalla membrana cellulare, che è formata da fosfolipidi costituiti da teste polari (con carica elettrica) e code apolari (senza carica elettrica): questa struttura viene definita anfipatica, cioè neutra da una parte e caricata dall'altra. Le teste polari sono rivolte verso l'esterno/interno della cellula, le code sono tra le tue teste. Questa struttura è estremamente selettiva al passaggio di sostanze. Ciò che non penetra deve essere trasportato attivamente. Ci sono proteine che favoriscono questo passaggio. Altre proteine formano i "contatti" con altri neuroni, svolgono la funzione di riconoscimento. Altre proteine hanno lo scopo di sostegno. Altre strutture proteiche sono enzimi: distruggono sostanze all'interno del neurone. I neuroni sono formati da glucidi, lipidi, peptidi, acidi nucleici.

Passaggio delle sostanze attraverso la membrana

Come le sostanze passano attraverso la membrana? Dipende da due fattori:

• Carica elettrica: le sostanze che NON hanno carica (apolari) passano attraverso la membrana: O₂ e CO₂.
• Dimensione: più la molecola è grande, più ha difficoltà ad attraversare liberamente la membrana: il glucosio, ad esempio.

L'acqua (H₂O) attraversa liberamente la membrana. Le altre molecole richiedono strutture specializzate per attraversarla (sia dall'interno verso l'esterno che nell'altro senso). Queste strutture sono raggruppate in due famiglie:

• Strutture che attraversano interamente la membrana, che presentano un sito di legame specifico, cioè una porzione della proteina che consente il passaggio di una determinata sostanza. Si parla di affinità sostanza-proteina: se tra proteina e ligando il legame è specifico l'affinità è alta; sostanze con struttura simile ma non specifica possono essere trasportate oppure no: si dice che c'è bassa affinità. Il passaggio dipende dal grado di somiglianza della conformazione del sito di legame e la sostanza che si deve legare: maggiore è la conformità del sito di legame con la molecola e maggiore la possibilità di essere trasportata. Il meccanismo è quello della chiave-serratura.
• La modulazione allosterica avviene quando altre sostanze si legano alla proteina regolando l'attività del canale – facilitandola o inibendola –, pur non attivandolo.
• Strutture di trasporto:
  • Trasportatori, proteine trans membrana che portano grandi molecole neutre (es. glucosio) all'interno del neurone. La sostanza legandosi alla proteina trasportatore ne modifica la struttura, in modo da poter passare attraverso di essa. Una volta entrata o uscita la molecola, la proteina può tornare alla struttura iniziale. Ci sono trasportatori specifici per determinati neurotrasmettitori.
  • Proteine canale o canali ionici, presentano un canale all'interno che può essere aperto o chiuso, consentendo il passaggio di molecole con carica elettrica. Sono proteine trans membrana, hanno una porta che permette il riconoscimento di molecole con una determinata carica. Nel canale c'è un filtro: per aprire il canale servono stimoli che possono essere di natura chimica (come nelle sinapsi, canali a porta chimica che legano una sostanza specifica). Altre proteine canale a porta elettrica si aprono se avvertono la presenza di cariche elettriche. Altre ancora si aprono in presenza di stimoli di natura termica o meccanica.

Forze che regolano il passaggio attraverso la membrana

Le forze che regolano il passaggio attraverso la membrana sono:

• Flusso di volume, che nel neurone non conta. È legato al fatto che una serie di elementi si muovano tutti insieme in una certa direzione; è regolato dalla forza di gravità e dalla pressione.
• Flusso di diffusione: ciascun elemento si muove in modo casuale e indipendente l'uno dall'altro: ciò che regola il movimento è la concentrazione di una determinata sostanza.

Ci sono 3 meccanismi di diffusione:

• Semplice: le molecole si muovono secondo gradiente di concentrazione (dove ce ne sono tante verso dove ce ne sono poche). Questo trasporto NON richiede consumo di energia: aumentando la concentrazione di sostanza, aumenta la velocità di diffusione.
• Facilitata: intervengono proteine che regolano il trasporto, anche qui secondo gradiente di concentrazione (ad es. il glucosio passa dal sangue ai neuroni) e quindi non richiede energia. A differenza della diffusione semplice, la diffusione facilitata è un processo saturabile: aumentando il numero di molecole NON aumenta la velocità di trasporto, ma si rallenta perché essendo tutti i trasportatori occupati, non si può andare oltre un certo limite.
• Trasporto attivo: contro gradiente di concentrazione, richiede consumo di energia (molecole di ATP). È il caso delle pompe metaboliche: trasportano elementi da dove ce ne sono pochi a dove ce ne sono molti compiendo un lavoro (ad es. pompa sodio-potassio).

Un'altra classificazione delle proteine di trasporto è:

• Uniporto: una molecola in una direzione
• Simporto: due molecole in una direzione
• Antiporto: due molecole in due direzioni opposte

Funzionamento dei neuroni

La maggior parte dell'attività dei neuroni avviene attraverso correnti elettriche, segnali elettrici. Il neurone a riposo presenta elementi più concentrati fuori e altri più concentrati dentro. Gli atomi che presentano cariche elettriche (ioni) principali sono: sodio (Na⁺), potassio (K⁺), calcio (Ca⁺⁺), cloro (Cl^-) e proteine caricate o anioni proteici (A^-) che servono per la regolazione dell'attività elettrica del neurone.

Gli ioni sono distribuiti in modo asimmetrico all'interno e all'esterno di tutto il neurone:

• Ioni maggiormente concentrati all'ESTERNO: sodio, calcio, cloro.
• Ioni maggiormente concentrati all'INTERNO: potassio, anioni proteici.

Le pompe metaboliche determinano la distribuzione degli ioni nel neurone a riposo lavorando contro gradiente di concentrazione, quindi consumando energia. Sono proteine trans membrana che generano un trasporto attivo (ad es. la pompa sodio-potassio: lega 3 ioni Na⁺ all'interno, modifica la propria struttura e li porta all'esterno, dove lega 2 ioni K⁺ portandoli all'interno). Gli A^- restano sempre all'interno.

In conseguenza alla distribuzione degli ioni, anche le cariche elettriche sono distribuite in modo asimmetrico tra interno ed esterno del neurone: la separazione delle cariche costituisce una differenza di potenziale elettrico che si misura in Volt (milliVolt nel caso del neurone).

Il neurone a riposo possiede un potenziale di membrana a riposo (quando non è stimolato) indicato con V_m. Il potenziale di membrana a riposo ha un valore specifico. Gli ioni possono passare solo attraverso i canali per attraversare la membrana.

Esempio: il potassio (K⁺)

Quando il canale ionico è aperto, il K⁺ esce dal neurone secondo gradiente di concentrazione (da dentro a fuori). Il K⁺ è sia una molecola chimica MA ANCHE una carica elettrica: uscendo dal neurone crea un gradiente elettrico negativo all'interno del neurone. Gli ioni K⁺ che stanno all'esterno vengono attratti dalle cariche negative all'interno e tendono a rientrare, non seguendo più il gradiente di concentrazione chimica: ci sono due forze che lavorano in due direzioni opposte (N.B. la pompa sodio-potassio si occupa solo del gradiente di concentrazione chimica).

Ad un certo punto si arriva ad un equilibrio tra le due forze: l'equilibrio dinamico, ovvero quando il numero di ioni che escono è uguale al numero di ioni che entrano.

Nel neurone a riposo ci sono canali ionici SEMPRE APERTI (PASSIVI) che permettono il passaggio costante di ioni nelle due direzioni. Quando il canale si apre gli ioni cercheranno di raggiungere un certo equilibrio elettrochimico, la legge di Nerst permette di calcolare il valore del potenziale di equilibrio.

L'equilibrio per il K⁺ è di circa -90 mV (in cui il numero di K⁺ che escono è uguale al numero di K⁺ che entrano). Nel caso del Na⁺ avviene un processo analogo, solo che stavolta l'elemento è maggiormente concentrato all'esterno: il flusso di ioni raggiunge l'equilibrio a +55 mV.

Nel neurone a riposo ci sono canali ionici sempre aperti: in generale il numero di canali K⁺ è in proporzione maggiore rispetto quello del Na⁺ (30:1). Se ci fossero solo canali K⁺ il potenziale di membrana sarebbe -90 mV, ma essendoci anche canali del Na⁺, il potenziale di membrana del neurone a riposo è -70 mV. Questa differenza di potenziale elettrico tra esterno e interno permette di generare correnti elettriche (modo in cui il neurone trasmette le informazioni).

Potenziali locali e potenziali d'azione

Quando un certo stimolo arriva al neurone di natura chimica, fisica, ecc. i canali ionici si aprono (NON sono quelli passivi che sono sempre aperti). I canali del Na⁺ per esempio, aprendosi fanno entrare il Na⁺ nel neurone (e le sue cariche positive), cambiando il valore del potenziale di membrana che tenderà a diventare sempre più positivo: da -70 mV passa a -68, -50, e così via. Ogni volta che il neurone all'interno diventa più positivo si parla di depolarizzazione. Se invece è il Cl^- ad entrare, con le sue cariche cambia il potenziale di membrana facendolo divenire più negativo: dando luogo ad una iperpolarizzazione. Una volta terminato lo stimolo il canale si chiude e le pompe sodio-potassio riportano il neurone alla situazione iniziale.

La depolarizzazione ha luogo quando il potenziale di membrana diviene più positivo:

• Quando entrano cariche positive (Na⁺ e Ca⁺⁺).
• Quando escono cariche negative (Cl^-).