Lezioni, Farmacotossicologia e galenica farmaceutica

Farmacologia

Farmacologia generale e speciale

Farmacologia generale  farmacocinetica, farmacodinamica, farmaco genetica.

Farmacologia speciale  studia le classi dei farmaci, (ipertensivi, antitumorali, antibiotici…) e come essi agiscono.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia il viaggio del farmaco nell’organismo dal momento della somministrazione, fino alla sua eliminazione. Con la farmacocinetica si può stabilire la concentrazione sierica del farmaco. Si usa per scegliere la concentrazione di farmaco da somministrare, per quale via e con quale frequenza affinché si abbia la giusta concentrazione sul sito d’azione. Può essere suddivisa in 4 fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia il meccanismo di azione farmacologica, che inizia nel momento in cui il farmaco si lega al suo recettore bersaglio. Il recettore è una molecola che riconosce e lega in modo stabile, specifico e selettivo il farmaco.

Farmacogenetica

La farmacogenetica studia la relazione tra i fattori genetici e la diversa risposta ai farmaci. In base alla variabilità genetica un farmaco può essere efficace in un soggetto e meno efficace o può provocare effetti indesiderati in un altro. Esempio: il 5-fluorouracile somministrato nel tumore del colon, è una molecola che dopo la sua azione viene inattivata da un enzima cellulare (diidropirimidina deidrogenasi). In base al livello di questo enzima: se è scarsamente presente il farmaco viene scarsamente inattivato, quindi si avrà effetto tossico, viceversa se è molto presente, il farmaco verrà degradato velocemente riducendo l’effetto terapeutico. Per cui lo scopo sarebbe quello di personalizzare la terapia in base alla variabilità genetica.

Farmaco

Un farmaco è una sostanza che può essere di origine naturale (origine animale o vegetale) o chimica (sintetizzata in laboratorio). Esso può indurre la guarigione di un individuo, oppure servire per studiarne la patologia (farmaci diagnostici come mezzo di contrasto).

Classificazione dei farmaci

• Impiego terapeutico (antibiotico, antiipertensivo..)
• Meccanismo d’azione (diuretico..)
• Struttura chimica (steroli, barbiturici..)

Finestra terapeutica: è la distanza tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica (maggiore è questa distanza, maggiore sarà la sicurezza del farmaco).

Indice terapeutico: rapporto tra la dose tossica e la dose che determina risposta terapeutica. Più questo rapporto è alto, più il farmaco è sicuro. Questi due parametri ci danno quindi indicazioni sulla sicurezza del farmaco.

Interazioni tra farmaci

Le interazioni tra farmaci possono avere conseguenze positive (effetto terapeutico più intenso, di maggiore durata, diminuzione tossicità…), oppure avere conseguenze negative (riduzione dell’intensità e dell’effetto, aumento tossicità..). Avvengono per somministrazione contemporanea di due o più farmaci, 1 farmaco + alcuni alimenti, 1 farmaco + droghe vegetali o 1 farmaco più inquinanti ambientali.

Interazioni farmacocinetiche: avvengono nelle 4 fasi ADME.
Interazioni farmacodinamiche: avvengono a livello dei recettori, il che significa che due farmaci possono competere per lo stesso recettore.

Farmacocinetica

Elementi della farmacocinetica

Assorbimento

Assorbimento è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio, con delle eccezioni. Ad esempio, la somministrazione del farmaco direttamente sul sito d’azione, come un anestetico locale, non necessita di assorbimento, come nemmeno un antiacido che assunto per via orale agisce direttamente nello stomaco. Stessa cosa per la somministrazione endovenosa. In tutti gli altri casi, il farmaco somministrato dovrà passare attraverso una serie di membrane fino al circolo ematico per poi raggiungere la molecola recettore. Per ogni diversa via di somministrazione ci sarà una diversa barriera che il farmaco dovrà superare.

Vie di somministrazione dei farmaci

Vie enterali

• Orale
• Sublinguale
• Rettale

Queste vie presuppongono l’assorbimento, cioè il trasferimento del farmaco nel circolo ematico. Nella via orale il farmaco passa nello stomaco mentre nella via sublinguale il farmaco viene direttamente assorbito dai capillari presenti nella sede di somministrazione.

Via sublinguale

Spesso utilizzata per by-passare il fegato evitando l’effetto di primo passaggio. I farmaci somministrati per via sublinguale devono avere alto coefficiente di ripartizione poiché passano per diffusione passiva. Questa sede, altamente vascolarizzata, permette un effetto rapido, nel giro di qualche minuto. Ad esempio, la nitroglicerina assunta per via sublinguale nei pazienti che soffrono di angina pectoris, raggiunge in pochi minuti l’atrio destro determinando vasodilatazione delle coronarie e cessazione del dolore.

Via orale

La via orale è la più utilizzata, è sicura e non ci sono molte controindicazioni, ma ci sono degli svantaggi da tenere in considerazione. L’assorbimento può essere influenzato ad esempio dalla presenza di cibo nello stomaco e dalla presenza di enzimi digestivi, inoltre il farmaco dopo l’assorbimento nell’intestino tenue passa a livello portale dove viene metabolizzato, si può avere quindi una parziale o totale inattivazione del principio attivo chiamato effetto di primo passaggio. Con questo tipo di somministrazione non è quindi possibile determinare la concentrazione esatta di farmaco che raggiungerà il circolo. Il farmaco dovrà perciò possedere: adeguata dissolubilità per disciogliersi nello stomaco, adeguata liposolubilità per essere assorbito dalla mucosa gastrointestinale e dovrà rimanere in forma attiva dopo il passaggio nel sistema portale.

Molti sono i farmaci che subiscono l’effetto di primo passaggio, come la nitroglicerina (anti anginoso). La quantità di farmaco somministrato per via orale che realmente entra in circolo viene detta biodisponibilità. Ad esempio, se somministro una compressa da 1 mg e la quantità che raggiunge il circolo è 0,7 mg, avrò una biodisponibilità del 70%. Quindi se ho una bassa biodisponibilità dovrò aumentare la dose di farmaco somministrato.

In alcune situazioni si può avere una variazione della biodisponibilità:

• Funzionalità apparato digerente alterata (resezione intestinale, sindrome da malassorbimento..)
• Contenuto apparato digerente (alcuni cibi o acidità gastrica)
• Velocità di transito (se lo stomaco è vuoto esso si svuota ogni 30 minuti, se è pieno possono occorrere ore, quindi somministrazione lontano dai pasti = assorbimento più rapido e completo)
• Flora intestinale
• Metabolismo epatico (alcune malattie come epatiti o tumori possono modificarlo). Inoltre, alcune reazioni nel lume intestinale possono modificare la biodisponibilità (decarbossilazione, idrolisi acida o basica…).

Interazioni dei farmaci a livello dell'assorbimento

Interazione alimenti-farmaci

• Tetracicline + alimenti (latte e derivati): le tetracicline si legano al calcio contenuto nell’alimento e questo impedisce il loro assorbimento.
• Farmaci + cibo: Il cibo rallenta la velocità di svuotamento gastrico, diminuisce assorbimento e biodisponibilità del farmaco (ampicillina e amoxicillina). Altri farmaci al contrario, se assunti con il cibo, vengono assorbiti maggiormente (carbamazepina, propranololo) poiché gli enzimi epatici sono impegnati nel metabolismo del cibo e lasciano il farmaco inalterato.

Interazione farmaco-farmaco

• I farmaci che modificano la peristalsi (e quindi anche la velocità di assorbimento) come analgesici, antidepressivi, anticolinergici non possono essere somministrati contemporaneamente con altri farmaci, pena la diminuzione della biodisponibilità del secondo farmaco (es paracetamolo + anticolinergico).

Via rettale

La via rettale viene utilizzata solitamente nei bambini che possono avere difficoltà nell’ingerire grosse pasticche o in caso di vomito o problemi gastrici ecc… anche per eliminare il problema dell’effetto di primo passaggio, infatti il farmaco viene assorbito a livello del plesso emorroidale e arriva direttamente al ventricolo destro senza passare per il fegato. Utilizzata nei casi in cui non è importante che arrivi una concentrazione precisa sul sito d’azione. Va bene per la somministrazione di farmaci a lento rilascio.

Vie parenterali

Comprende tutte quelle vie che non passano per il tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del farmaco è praticamente pari alla dose. Comprende tutte le vie percutanee (iniezioni intramuscolare/intradermica/sottocutanea/endovenosa/intraarteriosa), la via inalatoria e la via transmucosale.

Via cutanea

Per via cutanea si intende la somministrazione sottocutanea o intradermica. La somministrazione può essere sistemica (raggiungono il circolo come l’insulina) o topica (per gli anestetici locali). L’intradermica è per piccole quantità di liquido, usata ad esempio per i test allergici o per la reazione di Mantoux. L’assorbimento del farmaco per via cutanea dipende dal flusso ematico, per cui per rallentarlo e prolungare l’effetto del farmaco si possono somministrare piccole dosi di vasocostrittori come adrenalina (vedi anestesia locale o per le preparazioni di insulina a lento rilascio).

Via transcutanea

Creme o cerotti medicali garantiscono una concentrazione costante di farmaco a livello ematico. Anche in questo caso la somministrazione può essere sistemica (come per i farmaci per prevenire l’angina pectoris) oppure topica (come creme o lozioni per infezioni o lesioni locali come cortisone, disinfettanti..).

Via inalatoria

Può avere sia effetto sistemico che topico (effetto sistemico: anestesia totale, effetto topico: aerosol con mucolitici, cortisonici..). La superficie degli alveoli polmonari è molto ampia per cui l’assorbimento è rapido. Le particelle per aerosol con diametro maggiore di 20 micron si fermeranno nei rami bronchiali più grandi, mentre se si deve agire a livello dei bronchioli o degli alveoli polmonari le particelle dovranno avere diametro minore di 20 micron.

Via intratecale

Somministrazione a livello spinale, direttamente nel liquido cefalorachidiano, raggiunge i neuroni aggirando la barriera ematoencefalica.

Via endovenosa

Permette una biodisponibilità pari al 100%. Effetto rapido. Le sostanze oleose non possono essere introdotte per questa via (rischio embolia). Utilizzando questa via di somministrazione è impossibile evitare effetti tossici (non si può recuperare il farmaco mentre per via orale posso indurre il vomito o fare lavanda gastrica). I farmaci per via endovenosa vanno somministrati molto lentamente.

Via intramuscolare

Generalmente deltoide, gluteo o quadricipite. Il farmaco iniettato deve passare dal liquido interstiziale ai capillari. Più il muscolo è irrorato e più l’assorbimento nei capillari è rapido. Per questa via si possono somministrare farmaci a lento rilascio per prolungare l’effetto farmacologico.

Via transmucosale

(Mucosa oculare o nasale) utilizzata per antistaminici, antibiotici, cortisonici. L’assorbimento è influenzato dalla dissolubilità, ossia la capacità del farmaco di disciogliersi più o meno rapidamente in modo da essere assorbito. Se somministro un farmaco per via orale, esso si scioglierà nello stomaco per poi passare nell’intestino. La dissolubilità dipende dalla composizione farmaceutica ma anche dalla temperatura e pH. Alcuni farmaci vengono preparati con lo scopo di avere un assorbimento graduale, garantendo così una concentrazione costante di farmaco nel sangue per più ore. Si interviene così sul grado di dissolubilità dello stesso.

Gli organi a livello dei quali avviene un maggiore assorbimento dei farmaci sono il duodeno e gli alveoli polmonari poiché presentano una superficie molto estesa, sono molto irrorati e inoltre presentano superfici monostratificate. Per cui a livello di questi distretti avviene il passaggio del farmaco nei capillari.

Assorbimento: cinetica di ordine I e 0

L’assorbimento avviene in base a due principali modalità:

• Nella cinetica di primo ordine un farmaco viene assorbito in percentuale costante, ma non in quantità costante. (Ad esempio se abbiamo 1 gr di farmaco e viene assorbito nell’unità di tempo il 10% da 1 gr verrà assorbito 0,1 gr nel primo minuto, mentre nel secondo minuto il 10% rispetto a 0,9). Riguarda principalmente il meccanismo di diffusione passiva oppure sistemi di trasporto non saturi. Questa cinetica si rappresenta graficamente con delle curve.
• La cinetica di ordine 0 riguarda una piccola parte di farmaci. Qui il farmaco viene assorbito in quantità costante, ad esempio sempre 0,1 gr/min e non dipende dalla concentrazione di farmaco somministrata, ma dal numero dei trasportatori e dei pori presenti. Quindi anche se somministro 10 grammi, la quantità di farmaco assorbita sarà sempre la stessa. Questa cinetica si rappresenta graficamente con una linea retta.

Emivita del farmaco: il tempo che trascorre perché si arrivi a dimezzare la concentrazione di farmaco iniziale nel compartimento in cui è stato somministrato.

Distribuzione

Una volta che il farmaco ha raggiunto il sangue avviene una distribuzione in tutto l’organismo, di cui una parte raggiungerà anche il sito d’azione. Il farmaco lascia il torrente circolatorio a livello dei capillari. Ovviamente organi più irrorati avranno un letto capillare maggiore per cui riceveranno più farmaco. Per distribuirsi il farmaco non deve essere legato a proteine di trasporto come l’albumina. Quello che invece è legato rimane sotto forma di deposito inattivo nel circolo ematico. Più un farmaco è idrofilo e più tenderà a rimanere nel sangue piuttosto che a ridistribuirsi.

Se un farmaco ha emivita molto lunga le somministrazioni potranno essere lontane nel tempo, mentre se è molto breve le somministrazioni saranno più ravvicinate. La distribuzione non dipende solo dall’irrorazione dell’organo, ma anche da altri parametri come il coefficiente di distribuzione, il tropismo (del farmaco verso i tessuti) e l’avidità dei tessuti per il farmaco. Possono esserci quindi farmaci che si distribuiscono meglio in tessuti che sono meno irrorati ma per i quali hanno un maggiore tropismo. Durante la distribuzione il farmaco può distribuirsi in modo diverso: uniformemente nell’acqua corporea o maggiormente in alcuni distretti.

Il volume di distribuzione è il rapporto tra la dose di farmaco somministrata e la concentrazione plasmatica di farmaco, e serve per sapere se il farmaco si distribuisce maggiormente ai tessuti o a livello plasmatico. Es: 10mg/0,5 mg=20 mg mentre 10 mg/5 mg= 2 mg. Più questo risultato è basso e più alta sarà la concentrazione plasmatica del farmaco, minore sarà la sua capacità di ridistribuirsi ai tessuti. Ad esempio il volume di distribuzione per l’eparina è 7, mentre per l’aspirina è 11.

Il volume di distribuzione dipende da alcuni fattori importanti come la lipofilia, il peso molecolare o il legame alle proteine plasmatiche. Se il farmaco ha peso molecolare elevato come l’eparina sarà più difficile la fuoriuscita dal letto vascolare e quindi il volume di distribuzione sarà basso. La maggior parte dei farmaci hanno comunque una distribuzione intermedia tra tessuti e circolo.

Interazione dei farmaci a livello della distribuzione

I farmaci acidi come penicilline e barbiturici si legano all’albumina, mentre i farmaci basici come i cortisonici si legano alle globuline. I farmaci che si legano alle proteine possono determinare il fenomeno dello spiazzamento farmacologico.

• Farmaci di I^ classe: la dose di farmaco è più bassa dei siti di legame disponibili, che si trovano in eccesso. (il farmaco può legarsi completamente all’albumina).
• Farmaci di II^ classe: il farmaco non trova un numero sufficiente di siti di legame, per cui il farmaco risulta essere in eccesso. Per cui si ha farmaco legato e farmaco che rimane in forma libera. Nel momento in cui questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente, il farmaco di classe II può spiazzare quello di classe I che non avendo più siti dove legarsi rimane libero nel circolo e può causare fenomeni di tossicità.

Warfarina, anticoagulante di classe I, può essere spiazzata dall’acido acetilsalicilico di classe II, modificando il controllo della terapia anticoagulante, si possono manifestare episodi emorragici. La bilirubina può essere spiazzata dai sulfamidici, causando ittero. Il fenomeno dello spiazzamento farmacologico può essere pericoloso soprattutto se il farmaco di classe I ha un basso indice terapeutico. La concentrazione delle proteine plasmatiche può essere influenzata ad esempio da nefropatie, epatopatie, oppure nello stato di gravidanza, per cui si può avere una distribuzione anomala del farmaco.

Metabolismo

Il farmaco va incontro a una biotrasformazione, si ha cioè la produzione di un metabolita, che può risultare meno attivo o essere totalmente inattivo rispetto alla molecola iniziale (il farmaco sarà quindi presente fisicamente ma inattivo dal punto di vista funzionale), oppure al contrario può risultare maggiormente attivo. La maggior parte delle biotrasformazioni avvengono a livello epatico, ma anche nell’intestino e in altre sedi extra epatiche come i polmoni.

Il metabolismo di un farmaco comprende 4 differenti casi: la produzione di un farmaco più attivo rispetto a prima (da morfina a eroina); se somministro un pro farmaco (in forma inattiva) dalla sua metabolizzazione si formerà un metabolita attivo.