Lezioni, Farmacotossicologia e galenica farmaceutica

CURVA DOSE-RISPOSTA.

La relazione tra concentrazione ed effetto del farmaco è descritta da un iperbole.

L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta

all’aumentare della dose.

L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati.

L’ED50 è la concentrazione che produce il 50% dell’effetto del farmaco, e da informazioni

sulla potenza, infatti più sarà basso ED50 e maggiore sarà la potenza del farmaco.

La potenza del farmaco è una misura di quanto farmaco è necessario per evocare una

data risposta. Dipende dall’affinità del farmaco per il recettore. La potenza si esprime

come la dose che provoca il 50% della risposta (ED50). Perciò il farmaco A con ED50=1

mg è più potente del farmaco B con ED50=2 mg.

Classificazione dei RECETTORI

A seconda della loro localizzazione, possono essere suddivisi in due grandi famiglie:

Recettori di superficie: anche detti transmembrana, si estendono per l’intero strato

fosfolipidico. Possiedono un dominio extracellulare, uno transmembrana e uno

intracellulare. Si possono a loro volta dividere in:

• Recettori canale: all’apertura si ha un flusso di ioni, agisce in millisecondi.

Sono i recettori nicotinici, gabaergici.

RECETTORE NICOTINICO. È il recettore per l’acetilcolina. È formato da subunità

alfa, beta, gamma, delta. La subunità alfa è quella che lega l’acetilcolina. Il legame

causa l’apertura del canale che determina un flusso di ioni sodio verso l’interno

della cellula. Il canale normalmente è chiuso e si apre solo con il legame

dell’acetilcolina sul recettore. Quest’ultima viene prodotta dal neurone presinaptico

a partire dalla colina. In presenza di uno stimolo avviene il rilascio di acetilcolina

nello spazio sinaptico, che andrà a legarsi al suo recettore sulla placca

neuromuscolare, producendo una contrazione muscolare. L’acetilcolina viene

idrolizzata dall’enzima acetilcolinesterasi poiché la contrazione non deve essere

protratta, altrimenti si avrebbe la paralisi. Quindi questo enzima va a regolare il

tutto. Per aumentare l’effetto dell’acetilcolina non si può agire somministrando la

stessa, poichè potrebbe causare effetti collaterali a livello cardiaco, ma si può inibire

l’acetilcolinesterasi, facendo aumentare di conseguenza l’effetto dell’acetilcolina.

Questi farmaci servono per aumentare la contrazione muscolare come la

fisiostigmina, utilizzata ad esempio anche per il risveglio dall’anestesia. Ci sono

poi antagonisti dell’acetilcolina che avranno effetto opposto, legandosi al recettore e

impedendo il legame. Questi farmaci producono rilassamento muscolare.

RECETTORE GABAERGICO. Il recettore ha struttura pentamerica e comprende

diverse subunità, è regolato dall’acido gammaamminobutirrico (GABA).

Quest’ultimo è un neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale,

produce una diminuzione dell’eccitabilità. Quando il gaba si lega al suo recettore si

ha l’apertura del canale, con flusso di ioni cloro verso l’interno della cellula. Il

muscimolo è un agonista del gaba, si lega quindi al recettore mimando l’effetto del

gaba. Sono inoltre presenti due siti allosterici accanto al sito recettore principale,

spesso sfruttati a livello farmacologico, e sono il sito per le benzodiazepine e quello

dei barbiturici. Queste sostanze sono anch’esse agonisti del gaba. Le

benzodiazepine vanno ad aumentare l’effetto dello stesso causando un aumento

della frequenza di apertura dei canali del cloro, sono utilizzati come ansiolitici. I

barbiturici vengono utilizzati per l’anestesia totale. Alcune sostanze come l’alcol e gli

steroidi possono aumentare l’effetto del gaba perché si legano su altri siti allosterici

e possono portare alla morte del paziente per il blocco dei muscoli respiratori. Gli

antagonisti del gaba, come il flumazenil, occupano il recettore per cui impediscono

il legame, l’apertura del canale e l’ingresso degli ioni cloro, aumentando

l’eccitabilità. Il gaba viene prodotto a partire dal glutammato dal neurone

presinaptico, entra nello spazio sinaptico e si lega al recettore del gaba sul neurone

post sinaptico. Una parte del gaba viene degradato dall’enzima gabatransaminasi,

ci sono poi dei meccanismi di riassorbimento attraverso specifici trasportatori che

permettono la ricaptazione da parte del neurone presinaptico e dalla glia.

Gli anticonvulsivanti agiscono inibendo la gabatransaminasi, in questo modo

aumenta il gaba e la sua attività anticonvulsivante per il trattamento dell’epilessia.

La tiagabina, anch’essa anticonvulsivante, inibisce il trasportatore che permette il

riassorbimento del gaba nelle cellule gliali, permettendo la riduzione dell’eccitabilità.

RECETTORE PER IL GLUTAMMATO. Il glutammato è prodotto a partire dal

glucosio o dalla glutammina. Questo neurotrasmettitore, una volta che si lega al suo

recettore produce la rimozione del magnesio che blocca il canale e si avvia un

flusso di ioni verso l’interno della cellula. Questo produce la depolarizzazione della

cellula quindi aumento dell’eccitabilità. I recettori sul quale agisce sono due:

-AMPA (acido kainico) produce un flusso di ioni sodio.

- NMTA (N-metilaspartato) produce un flusso di ioni calcio. Si ritiene che l’ingresso

di calcio abbia un ruolo nell’ischemia cerebrale, poiché potrebbe essere

responsabile della necrosi del SNC.

CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI. Sono anch’esse proteine di membrana che

permettono il passaggio selettivo di ioni. Sono canali che si aprono in seguito ad

una depolarizzazione della membrana. Al potenziale di riposo della membrana sono

perciò chiusi. Caratterizzati da una soglia di attivazione, ossia da un valore minimo

che il potenziale di membrana deve raggiungere perché il canale si apra. Ne

esistono per il sodio, per il potassio e per il calcio. Quelli per il sodio sono localizzati

nel SNC e periferico, a livello cardiaco e dei muscoli scheletrici. Questi canali si

aprono per condurre alcun segnali importanti come le sensazioni dolorose. Gli

anestetici locali agiscono a questo livello bloccando i canali del sodio e la

trasmissione del dolore. Gli antiaritmici bloccano i canali del sodio

• Recettori accoppiati a proteine G: essi sono i recettori più importanti,

costituiti da 7 alfa-eliche transmembrana, con un dominio extracellulare e uno

intracellulare. Il recettore attivato dal ligando subisce una modificazione

conformazionale e attiva la proteina G. La proteina G consiste di tre subunità, alfa

(che lega il GDP), beta e gamma, che si trovano ancorate alla membrana

plasmatica. La subunità alfa è quella provvista di attività enzimatica e catalizza la

conversione del GDP in GTP. Il legame della molecola endogena al recettore

provoca il distacco della subunità alfa, che attiva la chinasi A. La chinasi A ha tre

effetti principali: aumenta la lipolisi attivando le lipasi, riduce la sintesi di glicogeno

poiché inattiva la glicogenosintetasi e produce un aumento della glicogenolisi con

aumento del glucosio. Meccanismo di azione:

Ligando lega il recettore

1. Attiva la proteina G situata sul versante citoplasmatico

2. La proteina G modifica l’attività di un effettore, canale o enzima

3. Produzione secondo messaggero

4. Porta il segnale al destinatario finale producendo effetto desiderato

5.

Le protein-chinasi sono una famiglia di enzimi appartenenti al gruppo delle chinasi. Le

protein-chinasi modificano altre proteine aggiungendo ad esse un gruppo fosfato, cioè

per fosforilazione. La fosforilazione comporta solitamente un cambiamento funzionale

della proteina bersaglio (substrato), ad esempio l'attivazione del substrato stesso. Le

protein-chinasi ricoprono, per questo motivo, un ruolo centrale nel processo di

trasduzione del segnale e delle risposte.

• Recettori ad attività tirosin-chinasica:

Costituiti da una catena polipetidica che attraversa una sola volta la membrana

cellulare. Hanno un’attività tirosino chinasica intrinseca, quindi possono fosforilare

substrati proteici in corrispondenza di residui tirosinici.

Hanno un sito esterno alla cellula e uno catalitico all’interno.

Meccanismo d’azione:

interazione ligando-recettore in corrispondenza di una porzione

1.

extracellulare della

sequenza di aa;

autofosforilazione dei residui tirosinici nel citosol porta all’associazione

2.

con proteine citoplasmatiche

cascata enzimatica e produzione di secondi messaggeri

3.

Sono ad esempio il recettore EGF (epidermal grow factor), quello dell’insulina,

dell’eritropoietina. Nel caso delle citochine, esse inducono la fosforilazione della

proteina jack che fosforila stat. 2 stat dimerizzano e traslocano nel nucleo dove si

ha la risposta.

Recettore dell’insulina: espresso nei tessuti caratteristici come fegato, muscoli,

tessuto adiposo. È formato da due subunità alfa extracellulari, bersaglio

dell’insulina, e due subunità beta intracellulari con attività tirosin- chinasica. Il

legame dell’insulina permette l’autofosforilazione delle subunità beta. Il recettore

attivato permette la propagazione del segnale con un effetto a cascata.

Recettori intracellulari: si individuano nel citoplasma o nel nucleo. A differenza dei primi,

questi agiscono in tempi più lunghi, anche ore. Bersaglio di ormoni steroidei e tiroidei, dei

retinoidi e delle vitamine D e A. Proteine citosplasmatiche o nucleari che in seguito al

legame con il proprio ligando sono in grado di controllare l’espressione genica.

• Citosolici: recettore dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi.

• Nucleari: recettore degli ormoni steroidei, della vitamina D ecc.. il recettore

solitamente si lega al dna andando a modificare la trascrizione del gene e quindi la

sintesi delle proteine.

FARMACOLOGIA SPECIALE

Principi generali delle classi di farmaci più importanti.

FARMACI CONTRO L’OBESITà

L’IMC (indice di massa corporea) si calcola con il rapporto kg/altezza al quadrato.

di30=obesità.

¿

Imc tra 18-23 = normopeso, 25-30 = sovrappeso,

I soggetti obesi hanno maggiori probabilità di soffrire di ipertensione, diabete, malattie del

sistema vascolare, coronaropatie. L’obesità è associata ad una maggiore frequenza di

tumore alla mammella e al colon.

ANORESSIZZANTI: sono in grado di ridurre l’appetito e quindi l’introduzione di cibo

causando un calo ponderale.

ORESSIZZANTI: sono in grado di aumentare l’apetito.

Nella terapia dell’obesità i primi