Lezione 7 ischemia

Lezione 7: farmacologia dell'ischemia

Introduzione all'ischemia

Detta anche ictus o stroke, è una delle patologie acute più gravi perché insorge in modo acuto ma con conseguenze anche permanenti. È una patologia del SNC che colpisce anche dopo i 40 anni e non solo dopo i 60 anni. Dati del 2004 indicano che circa un milione di americani ne sono affetti. Anche in questo caso non si conosce una cura, seppure vi siano molti bersagli farmacologici individuati, ma le terapie sono limitate. È la terza causa di morte in USA e Italia dopo problemi cardiovascolari e neoplasie. Essa, insieme a Parkinson e Alzheimer, è una delle patologie maggiormente studiate.

Cosa accade durante un'ischemia

Essa consiste in una interruzione improvvisa del flusso di sangue limitata ad una zona del cervello o in alcuni casi riguardare tutto il cervello, come in caso di problemi cardiaci, e se protratto portare alla morte del paziente. (ischemia globale grave). Ad esempio, fibrillazione o problemi cardiaci possono comportare mancato afflusso di sangue al cervello e, a seconda della durata, ripristino delle funzionalità o addirittura morte. Assenza di sangue vuol dire mancanza di O₂ e di ATP, fondamentali nell’attività cerebrale.

Fattori di rischio

Diabete, malattie cardiovascolari per lo più ipertensione e aritmie, precedenti infarti, malformazioni di natura vascolare, precedenti ictus per problemi di aterosclerosi, ipercolesterolemia, problemi del sistema vascolare cerebrale o TIA (attacchi ischemici transitori di lieve entità talvolta neanche considerati perché molti pazienti non riescono nemmeno a riferirli, non vengono diagnosticati).

Cause

L'ischemia è legata all'occlusione di un vaso per la formazione di un trombo (trombosi) oppure per un embolo che si stacca, ad esempio, da un vaso del collo, oppure per il restringimento di un’arteria cerebrale o di un vaso che porta il sangue al cervello (stenosi). Questo è l’ictus per infarto ischemico. Vi sono poi i casi di ictus emorragico per rottura dei vasi con conseguenze gravi. In alcuni casi il problema non è legato ad una arteria cerebrale ma del collo, ad esempio per la presenza di una placca o di una stenosi a livello della carotide, si hanno conseguenze nella parte anteriore del cervello, se invece il problema è localizzato all’arteria vertebrale le conseguenze saranno nella regione posteriore del cervello. Si possono fare eco doppler per valutare il danno.

Estensione del danno ischemico

Il danno ischemico può essere parziale (focale) se legato ad un’area in particolare del cervello o globale. L’ischemia focale è ristretta all’area irrorata da un determinato vaso, possiamo riconoscere la parte centrale che è completamente degenerata, i cui neuroni vanno rapidamente incontro a morte (core), e una parte periferica, la penombra, in cui c’è un danno variabile; più si ci avvicina al core, più le cellule sono danneggiate ed esiste un gradiente di danno.

La terapia è rivolta ad evitare la morte dei neuroni della penombra. I danni riportati in questo tipo di ischemia dipendono dalle attività normalmente svolte dalla regione del cervello coinvolta. Nell’ischemia globale vi è un insulto che riguarda tutto il cervello, ad esempio, se si hanno problemi cardiaci, il sangue avrà difficoltà ad arrivare al cervello che in toto sarà coinvolto nell’anomalia. In realtà si è visto che la regione più vulnerabile, che viene primariamente danneggiata, è l’ippocampo ed in particolare i neuroni della regione CA1 (più suscettibili al danno ischemico per blocco completo dell’arrivo del sangue al cervello).

Morte e danno post-ischemico

Il danno non è solo acuto, con danno necrotico che si presenta poche ore dopo l’insulto, ma vi è anche una neurodegenerazione che avviene dopo un certo tempo, con una certa latenza, legata alla morte per apoptosi, e si cerca con la terapia di agire su questi eventi successivi, che si presentano dopo settimane, mesi. Il danno iniziale innesca meccanismi che si manifestano nel tempo, si cerca di rallentare questi effetti successivi limitando i danni al paziente.

Modello sperimentale

Legatura dell’arteria cerebrale media, solitamente l’intervento è fatto solo su un emisfero mentre l’altro fa da controllo, e da sezioni dell’emisfero stesso si valuta l’area ischemica (core-penombra) e si confronta l’entità del danno rispetto al controllo.

Conseguenze

Il danno dell’ictus è legato soprattutto alle conseguenze: con un ictus di pochi minuti, poche ore, (quindi se non si interviene in maniera molto rapida) il paziente riesce a recuperare bene anche se si possono avere casi di emiparesi quindi paralisi muscolare, difficoltà della parola, difficoltà nella vista, a seconda dell’area interessata e molti di questi sintomi possono regredire recuperando la piena funzionalità. Possono esservi segni permanenti ma in genere con una buona terapia riabilitativa si riesce a recuperare quasi completamente. I danni possono essere quindi permanenti o transitori con recupero parziale o totale che può avvenire anche in diversi mesi o anni, dipende anche dall’entità del danno e dal tipo di ictus (da ostruzione o emorragico).

Frequenti sono i TIA, brevi episodi che si risolvono senza nessuna apparente conseguenza, la sintomatologia non è chiara, quindi mal di testa o assenze sono difficilmente correlabili ai TIA soprattutto negli anziani, vi è necessità di indagini. Gli eventuali deficit neurologici sono del tutto reversibili senza conseguenze.

Terapie

Esse sono state sviluppate in base a studi effettuati in vitro e in vivo (topi e ratti) senza esito favorevole e ancora oggi si sta capendo come impostare i protocolli sperimentali per agire non solo durante l’attacco ischemico ma anche nelle fasi successive. I farmaci sono per lo più antagonisti del glutammato, del canale del Ca, del canale del Na, antagonisti del GABA, ma tutti non hanno dato un buon risultato. L’unica terapia che dà risultati è quella “di attacco” con un farmaco trombolitico (per il discioglimento del trombo, somministrato quando il paziente si presenta in ospedale con l’ictus) con rimozione del blocco e ripristino della circolazione e quella “di prevenzione” con farmaci anti-aggreganti piastrinici (riducendo l’aggregazione piastrinica abbassano il rischio di andare incontro ad un ictus) evitando ischemia a livello cerebrale ma anche cardiaco.

Trombolitici

Il farmaco usato è chiamato TPA (attivatore plasminogeno tissutale).