La disregolazione del ciclo cellulare: i tumori

A LIVELLO MOLECOLARE LO SVILUPPO TUMORALE VIENE DIVISO IN 3 FASI:

INIZIAZIONE:

1. Avviene la mutazione a livello della cellula; questa mutazione ne favorisce la divisione

PROMOZIONE:

2. Alla mutazione iniziale ne seguono altre che avvantaggiano le cellule riceventi a passare alla fase successiva

PROGRESSIONE/SELEZIONE:

3. Tanto più le cellule continueranno ad accumulare mutazioni vantaggiose, tanto tenderanno a dividersi indipendentemente dalla nicchia ambientale, fino alla creazione di una massa eterogenea.

Una singola mutazione non è in grado di generare il cancro:

Questo è stato studiato in laboratorio tramite esperimenti che prevedevano la somministrazione di alcune sostanze chimiche:

• dimetilbenzantracene (agente mutageno, che da solo però non causa tumori)
• olio di crotone (stimola la divisione cellulare, ma da solo non causa tumori).

Era invece dall'unione dei due che si arrivava alla comparsa di patologie tumorali: è infatti necessario sia.

Un fattore di iniziazione (il fattore di promozione dimetilbenzantracene) sia un (L'olio di crotontiglio).

• Durante la vita di un essere umano avvengono circa 10 alla 16esima mutazioni cellulari
• Vi è 1 possibilità su un milione per gene durante ogni singola divisione cellulare di subire mutazioni spontanee
• Quindi ogni gene ha probabilità di mutare 10 alla 10ma volte.

NEI LA MAGGIOR PARTE DEI CASI PER CONVERTIRE UNA CELLULA NORMALE IN UNA TUMORALE SONO NECESSARIE 6/10 MUTAZIONI INDIPENDENTI.

• Inoltre a sfavorire l'insorgenza di tumori è presente il NETWORK REGOLATIVO DELLA CELLULA.

IL Cancro può essere considerato una malattia dell'invecchiamento: infatti essendo i tumori dei processi MULTIFASICI (serie di mutazioni che si accumulano nella progenie di una o poche cellule), progressione neoplastica. si parla di

Il cancro è considerato una malattia dell'età.

La clonalità del tumore è stata studiata a partire dalle cellule tumorali delle donne: si notò infatti che tutte le cellule tumorali avevano in comune lo stesso cromosoma X inattivato.

Un tessuto normale è un mosaico di cellule in cui sono stati inattivati cromosomi X diversi (x1 e x2).

Il tumore si sviluppa da una singola cellula inizialmente alterata: quindi tutte le cellule tumorali figlie di quella manifesteranno lo stesso cromosoma X inattivato.

Ciò ribadisce la presenza di una selezione clonale alla base dell'origine neoplastica.

Negli ultimi decenni è stata avanzata inoltre un'ipotesi sull'origine staminale del tumore.

In effetti le cellule staminali costituiscono un buon pool per la formazione della massa tumorale, in quanto hanno già una buona capacità di dividersi senza necessità di mutazioni specifiche o mutazioni che ne amplino la capacità.

• Nuclei larghi e allungati, di forme diverse
• Diminuzione del rapporto citoplasma-nucleo
• Variazioni sulla forma della cellula
• Perdita delle caratteristiche specifiche delle cellule di quel tessuto
• Disorganizzazione tra le cellule
• Riescono a superare i confini del tessuto connettivo
• Capacità replicativa indefinita
• Incapacità di rispondere ai segnali che ne bloccherebbero la proliferazione (sia interni che esterni)
• Stimolazione dell'angiogenesi e della vascolarizzazione
• Capacità invasive (maligni)
• Non vanno in apoptosi

• Le cellule normali, piastrate in laboratorio, proliferano finché non occupano tutto lo spazio a loro disposizione, fino a non proliferare più quando quest'ultimo termina (inibizione da contatto).
• Le cellule tumorali, invece, riescono a riprodursi in modo incontrollato anche in vitro, senza rispettare i segnali di inibizione della proliferazione.

crescere le une sulle altre, non rispondendo più all'inibizione dastimolazione autocrina:contatto. Sono inoltre caratterizzate da una queste producono infatti dellesostanze alle quali esse stesse rispondono, e che ne determinano una crescita continua.

• In laboratorio inoltre sono state fatte crescere sia CELLULE TUMORALI che CELLULE NORMALI.
• crescevano
• Le prime, nelle stesse condizioni di assenza di nutrienti e presenza di fattori di crescita,in maniera esponenziale rispetto a quelle normali (seppur in condizioni restrittive).

INFLUENZA DELLO STILE DI VITA SULL'INSORGENZA DI DETERMINATI TUMORI

Uno studio del 2004 compara l'incidenza di vari tumori in persone emigrate dal Giappone alle Hawaii.Tra i Giapponesi è frequente il tumore allo stomaco, mentre meno frequenti sono quello al seno e al colon.Tra gli Hawaiani è invece più frequente il tumore al seno e al colon, e meno quello allo stomaco.Analizzando l'incidenza di questi 3

Tipi di tumore tra le generazioni successive alla prima immigrata dal Giappone alle HAWAII, si scoprì che la frequenza di tumori al colon e al seno era aumentata, mentre era diminuita quella dei tumori allo stomaco. Lo stile di vita incide fortemente sulle varie forme di patologie. Ciò porta alla conclusione che:

• L'esposizione ai vari agenti cancerosi ha un effetto (e non lineare) sugli organismi.
• Vari sono gli agenti cancerosi, e vari gli effetti che ciascuno di questi può avere sulle varie tipologie di tumore presenti.

Anche batteri e virus causano il cancro:

1. Helicobacter pylori: causa il cancro allo stomaco.
2. Virus papillon a virus: possono portare all'insorgenza di tumori (ad esempio il virus dell'epatite C/B, che porta al cancro al fegato, o alcuni virus della famiglia dell'herpes virus, che portano all'insorgenza di alcuni linfomi).

GENI

MUTATI NEI TUMORI critici

Possiamo individuare 2 classi di geni per l'insorgenza tumori:

PROTONCOGENI

1) Geni che favoriscono il ciclo cellulare, promuovono la proliferazione cellulare, inibiscono la morte cellulare

ONCOSOPPRESSORI

2) Geni che sfavoriscono il ciclo cellulare, inibiscono la proliferazione cellulare, favoriscono la morte cellulare

protoncogeni

• Le forme mutanti di sono iperattive: la mutazione è da guadagno di funzione. Il oncogene.protoncogene diventa
• Le mutazioni da guadagno di funzione sono dominanti, quindi è necessaria una sola copia di gene mutato affinché vi sia iperattivazione.

oncosoprressori

• Le forme mutanti di oncosoprressori sono invece dovute a mutazioni da perdita di funzione: se quindi prima gli oncosoppressori inibivano la proliferazione, ora ne promuovono una accelerazione.
• Le mutazioni da perdita di funzione sono a carattere recessivo, quindi deve succedere che entrambi gli alleli perdano la funzionalità perché si abbia una proliferazione

La mutazione che esso subisce in posizione 12 lo converte da protoncogene ad oncogene.

Poiché questi segnali conducono a crescita e divisione cellulare, un

• Il primo protoncogene ad essere stato identificato è stato RAS.
• RAS è un gene che codifica per le proteine Ras.
• Ras è il nome dato a una famiglia di proteine correlate, trovate all'interno delle cellule, comprese le cellule umane.
• Tutti i membri della famiglia delle proteine Ras appartengono ad una classe di proteine chiamate piccole GTPasi, e sono coinvolte nella trasmissione di segnali all'interno delle cellule (trasduzione del segnale cellulare).
• Ras è il membro prototipo della superfamiglia delle proteine Ras, che sono tutte correlate alla loro struttura tridimensionale, e regolano diversi comportamenti cellulari.

Segnale Ras iperattivo in ultima analisi può portare al cancro. L'oncogene Ras è il più comune nei tumori umani. Mutazioni che attivano in modo permanente Ras si riscontrano nel 20-25% di tutti i tumori umani e fino al 90% in alcuni tipi di tumore, ad esempio pancreatici.

TUMORI CAUSATI DA RIARRANGIAMENTI GENICI linfoma di Burkitt

• I riarrangiamenti genici possono causare la presenza tumorale, come nel caso del che riguarda il GENE MYC:
• Il linfoma è causato dalla traslocazione di un'estremità del cromosoma 8 e di un'estremità del cromosoma 14; il protoncogene cMyc che risiedeva sul cromosoma 8 viene a trovarsi in un contesto cromatinico attivamente trascritto sul cromosoma 14, in una zona subito adiacente alla sequenza enhancer del gene che codifica per le catene pesanti delle IgH; ovvero, privati di naturali elementi di controllo, cominciano ad essere patologicamente espressi sia l'oncogene - la cui espressione risente

• Il linfoma di Burkitt è estremamente aggressivo e a rapida crescita ma è anche il più sensibile alle terapie.

• Se i geni coinvolti nei processi di riparazione del dna non funzionano si incorre in un aumento delle mutazioni.
• Questi geni non hanno un impatto diretto, ma accelerando la frequenza delle mutazioni rendono più alte le probabilità di sviluppare un tumore.
• Le mutazioni a carico di questi geni sono alla base di molte sindromi:
  • Xeroderma pigmentoso: Gruppo eterogeneo di malattie autosomiche e recessive, dovute ad una riparazione difettosa del dna danneggiato dall'esposizione agli ultravioletti.
  • Sindrome di Fanconi: Anemia di Fanconi
• Anche i microRNA possono comportarsi da oncogeni e da oncosoppressori. Infatti, una volta che il

micro RN A è stato tradotto, questo ha il compito di analizzare la stabilità di un altro trascritto.

micro rna ONCOSOPPRESSORI - regolano gli oncogeni. Se mancano, l'oncogene prende il sopravvento e si ha un aumento della proliferazione.

micro rna ONCOGENI - regolano gli oncosoppressori. La mutazione da guadagno di funzione permette loro di spegnere oltremodo l'oncosoppressore tumorale, determinandone l'assenza.

Associazione tra virus e tumore: virus come agenti eziologici e come strumenti di studio del tumore.

I virus sono stati molto utili per studiare e comprendere l'insorgenza tumorale. Alcuni virus infatti contengono dei geni funzionali alla replicazione virale all'interno della cellula e agenti tumorali, proprio in questo senso agiscono.