Istologia - Appunti prova in itinere

ISTOLOGIA

= scienza medica che si occupa dello studio sistematico dei tessuti

• morfologia → osservazione struttura microscopica tessuto e cellula
• funzione → studio caratteristiche _molecolari
• dinamica → generazione differenziamento rinnovamento

istogenesi

= meccanismi di generazione cellule differenziate a partire da staminali specifiche

tessuti

• insieme di cellule genealogicamente, strutturalmente e funzionalmente correlate
• cellula → unità fondamentale vita!
  • morfologicamente differenziate
  • anche nello stesso tessuto (es. epiteliale)
  • sangue
• tessuti uniti a formare organi!
  • cooperazione per funzione finale comune
  • es. intestino

caratteristiche tessuti

• differenziamento cellulare
  • regolazione epigenetica
  • modulazione trascrizionale
  • stesso patrimonio genetico!

• 200 tipi cellule differenziate!
  • organizzazione in tessuti per cooperazione

tessuti fondamentali

• epiteliale
• connettivo
• muscolare
• nervoso

derivazione embrionale

tutto organismo deriva da unica cellula

zigote = cellule staminale iniziale totipotente

• genera cellule staminali embrionali pluripotenti

formazione foglietti germinativi embrionali:

• endoderma
• mesoderma
• ectoderma

origine tutti tessuti!

tessuti:

• epiteliale -> ectoderma = epidermide, ghiandole cute
• endoderma = rivestimenti interni + ghiandole annesse
• mesoderma = rivestimento cavità sierose, vie urinarie e genitali, corticale surrene
• connettivo -> mesoderma (mesenchima)
• muscolare -> mesoderma (somiti)
• nervoso -> ectoderma (neuroectoderma + cresta neurale)

mesenchima = tessuto connettivo embrionale

origine da distaccamento cellule da mesoderma

mutazioni → attivazione costitutiva

es. EGFR

• trasduttori segnale

fondamentali per risposta a segnalazione!

• autofosforilazione → chinasi
• effettori → attivazione costitutiva = no necessità segnalazione

(→ sviluppo tumore da regolazione)

es. PI3K, AKT, ABL, SRC, Ras

• regolatori apoptosi

tumore necessita' evasione apoptosi

BCL2→proteina citoplasmatica mitocondri

= sopravvivenza cellule

inibizione caspasi

lesioni genetiche

mutazioni:

• protooncogeni gain of function

= attivazione oncogene

• oncosoppressori → loss of function

= inattivazione oncosoppressore

livello trascrizionale e post-trascrizionale!

• riarrangiamento cromosomi

anomalità citogenetiche

• inversioni
• traslocazioni
• delezioni

→ deregolazione trascrizione

produzione proteine aberranti

es. MYC → cancro cellule B e T

• mutazioni puntiformi

provoca cambio struttura proteina

• malfunzionamento controllo espressione
• mancata produzione proteina

es. oncogeni RAS → stato costitutivamente attivo

= continua crescita cellula

resistenza terapia

necessita' terapia che colpisca CSC ➝ eliminazione radicale tumore

una CSC resistenti a terapie convenzionali:

• radioterapia
• chemioterapia

➝ regressione massa tumorale per induzione apoptosi cellule tumorali normali no CSC ➝ ricomparsa tumore! CSC ➝ meccanismi riparo DNA altamente efficaci. no eccessiva replicazione no espressione tutte proteine

terapie con beneficio solitamente temporanei! [➝ Gleeevec]

Origine CSC

possibile derivazione da tutti tipi cellule tessuto!

• cellule normali ➝ acquisizione staminalita'
• cellule staminali ➝ accumulo mutazioni (o progenitori) ➝ maggior probabilita!

trasformazione staminale in CSC

➝ lesioni genetiche precoci attivazione costitutiva segnali regolazione staminalità

carcinoma intestinale

= cancro del colon

importante esempio progressione neoplastica studio in vivo

paracrina intratissutale

stimolatore → cellule secernente fattori crescita identità elusiva

• immagazzinamento matrice extracellulare con legami bassa affinità alta capacità

proteasi extracellulari → azione specifica e localizzata liberazione e attivazione fattori crescita

tumore → attività deregolata fattori crescita

• iperespressione relativa
• espressione ectopica
• cellule tumorali secernono fattori crescita per propria proliferazione!

microambiente tumorale → loop feedback positivo

recettori

attività biologica fattori crescita mediata da recettori

• elevata affinità
• localizzazione su membrana plasmatica
• maggior parte → recettori tirosina chinasi recettori con attività enzimatica fosforilazione su Tyr
• attività strettamente regolata

struttura di base comune

• proteine transmembrana monpasso
• dominio N-terminale → extracellulare sito legame alta affinità fattore crescita
• cys per folding proteico
• dominio transmembrana → residui idrofobici
• dominio intramembrana → trasduzione modulazione trasduzione
• dominio intracellulare → omologia vari recettori
• sito attività enzimatica
• coda c-terminale

continou turn-over

• fosfatasi rimozione fosfato Tyr_d
• internalizzazione recettore con ligando

meccanismi sicurezza!

Ras pathway

regolazione proliferazione dei fattori crescita

GTPasi fisiologicamente espressa in tutte cellule organismo! associata a membrana plasmatica

sequenza...

...

=interruttore cellulare!

• Grb2 => ponte recettori/Ras pathway
  • dominio SH2 lega recettore tirosin chinasi
  • dominio SH3 legano SoS
  • complesso Grb2-Sos pre associati nel citoplasma recettato a recettore se attivo!
• SOS => GNRF= Guanine Nucleotide Realising Factor
  • permette attivazione Ras (Ras-GEF)
  • dominio PH + Complesso Grb2-Sos localizzato ricca in prossima...

feedback negativo!

• Ras attività GTPasica = autoibizione
• GAP => proteine attivanti GTPasi
  • modulazione negativa Ras
  • ma allo stesso tempo effettori di Ras!
  • cascate enzimatiche
  • vie trasduzione segnalate!

trasduzione regolata!

GAP = oncosoppressore

limita segnale proliferativo

Cascata Seganle

TGFβ attivine → Smad2

BMP → Smad1

co-Smad → Smad4

Formazione complesso con Smad attivataentrata nucleoassociazione proteine regolatrici trascrizionesintesi CKI

Tumori → insensibili a segnali antiproliferativi → perdita funzione

• TGFβ
• Smad
• CKI

Segnale TGF-β attiva anche transizione epitelo-mesenchimale!

resistenza apoptosi

apoptosi → maggiore barriera cancro!Cellule tumorali sotto poste a stress e danni DNA→ resistenza per sviluppo tumore

apoptosi interesse fisiologico vitale

apoptosi = cadere (come foglie da albero)→ morte cellulare programmataordinenecessità eliminazione cellule alterate o malfunzionanti!

• p53“guardiano del genoma”proteina regolatrice → fattore trascrizionale→ trans attivazione promotore

• tetrameri

• espressione costitutiva → instabilità rotteazioni con Mdm2→ ubiquitinazione → degradazione nei proteosomi!

continuamente sintetizzato perché indispensabile in caso necessità