Ipofisi ed ipotalamo

Ipofisi ed ipotalamo

Generalità

L’ipotalamo è la struttura attraverso cui l’encefalo regola la funzione ipofisaria. Le due parti dell’ipofisi (anteriore e posteriore) sono strutturate in maniera diversa. La parte anteriore (ghiandolare) è modulata da ormoni polipeptidici (fattori rilascianti o inibenti) che, secreti dai nuclei ipotalamici, raggiungono l’ipofisi anteriore mediante il circolo portale. L’ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita dai terminali dei neuroni magnicellulari del nucleo sopraottico paraventricolare e dai terminali parvocellulari del nucleo paraventricolare che secernono argininvasopressina (ADH) e ossitocina.

L’ipofisi anteriore secerne ACTH (ormone ipotalamico secernente CRH), beta endorfina, TSH (ormone ipotalamico rilasciante: TRH), GH (ormone ipotalamico rilasciante: GHRH ed inibente: somatostatina), LH e FSH (ormone ipotalamico rilasciante GnRH), ed infine PRL (ormoni ipotalamici rilascianti: TRH e VIP ed ormone inibente: dopamina). Alcuni ormoni ipofisari stimolano altre ghiandole endocrine (ACTH = corteccia surrenale, TSH = tiroide, LH e FSH = gonadi). Gli ormoni secreti dalle ghiandole bersaglio regolano il sistema ipofisario all’indietro (feed-back) con meccanismo inibitorio (Cortisolo, T4 e T3, Testosterone) o con meccanismo di stimolo (E2 prima dell’ovulazione). Il GH libera a livello del fegato (ma anche di alcuni organi periferici) un mediatore della sua azione ormonale: IGF-1 (o somatomedina C).

La prolattina, la vasopressina e l’ossitocina agiscono direttamente sui recettori situati negli organi periferici bersaglio di questi ormoni (mammella, rene ed utero). La secrezione degli ormoni ipotalamici e di conseguenza quella degli ormoni ipofisari è pulsatile. In questo tipo di secrezione occorre dare importanza a due variabili: la frequenza degli episodi secretori e la loro ampiezza (ad esempio la frequenza degli episodi secretori del GH è prevalentemente modulata dal GHRH e l’ampiezza dalla somatostatina).

Gli ormoni ipofisari sono glicoproteine (LH, FSH, TSH) o proteine (GH, Prolattina, AVP ed ossitocina); gli ormoni glicoproteici sono composti da due subunità (alfa e beta). La subunità alfa è comune per i tre ormoni ed è il prodotto di un singolo gene collocato sul cromosoma 6. Le subunità beta sono codificate da geni diversi collocati in diversi cromosomi (LH-β nel 19, TSH-β nel 1 ed FSH-β nel 11). Ambedue le subunità sono essenziali per il legame con il recettore ma la specificità dell’azione biologica è conferita dalla subunità beta.

La secrezione del GH è stimolata dallo stress e dallo sforzo fisico (via il sistema simpato-adrenergico), dagli aminoacidi, dal sonno e dagli estrogeni ed è inibita dal glucosio. Le azioni del GH sono in parte mediate dal IGF-1. La prolattina è tonicamente inibita dal sistema dopaminergico tuberoinfundibolare. Tale sistema ha i suoi neuroni nell’ipotalamo ed essi si sfioccano nell'eminenza mediana da dove la dopamina raggiunge, via circolo portale, l'ipofisi anteriore. Le azioni ormonali di questo sistema si esercitano mediante recettori di tipo D2.

Lo stesso tipo di recettore D2 si trova nell'altro grande sistema dopaminergico cerebrale, quello nigrostriato. Quest'ultimo riceve afferenze attraverso il tronco encefalico e per la stessa strada invia efferenze. Il sistema nigro-striato è essenziale per la regolazione della postura (v. morbo di Parkinson). I due grandi sistemi dopaminergici encefalici non comunicano tra loro per via nervosa.

In conclusione i farmaci D2 agonisti inibiscono la secrezione di Prolattina ed i farmaci D2 antagonisti stimolano la secrezione di Prolattina. La secrezione di Prolattina è anche stimolata dal TRH, VIP, Estrogeni, Serotonina e meccanicamente per via nervosa, mediante suzione del capezzolo. Essa viene secreta in maniera pulsatile ed indipendente dal GnRH e dalle gonadotropine. La Prolattina stimola la secrezione lattea.

Tumori ipofisari e paraipofisari

I tumori ipofisari rappresentano il 40% dei tumori intracranici e vengono distinti in funzionanti e non funzionanti. La classificazione di un adenoma ipofisario come non funzionante dipende talvolta dalla sensibilità del metodo con cui si intende misurare la secrezione e non è infrequente vedere degli adenomi classificati come non funzionanti dare successivamente sintomatologia endocrina. Inoltre dopo intervento chirurgico è possibile mettere in evidenza cellule ricche di ormoni con tecniche immunoistochimiche o di biologia molecolare (ibridazione in situ).

Questa situazione è caratteristica dei cosiddetti adenomi cromofobi. Essi in realtà secernono la subunità alfa degli ormoni glicoproteici e nella maggioranza dei casi risultano positivi per le gonadotropine con tecniche immunoistochimiche. In aggiunta se stimolati con TRH nel 70% dei casi secernono gonadotropine simili a quelle fisiologiche (cioè composti da subunità alfa e beta). Il test al TRH viene usato pertanto routinariamente nella diagnosi degli adenomi cromofobi.

I tumori ipofisari e paraipofisari possono provocare situazioni di ipofunzione come di iperfunzione ipofisaria. Tipiche situazioni di iperfunzione sono causate da adenomi secernenti GH (Gigantismo ed acromegalia), Prolattina (disturbi del ciclo mestruale e galattorrea nella donna e disturbi della vis nell’uomo), ACTH (S. di Cushing) che sono i più frequenti o TSH e Gonadotropine (i più rari). Ogni tumore ipofisario o paraipofisario crescendo può provocare situazioni di ipofunzione (ipopituitarismo).

Se il tumore è intraipofisario l'ipopituitarismo può essere progressivo ed esiste un ordine caratteristico di progressione. Generalmente la secrezione di GH scompare per prima, seguita da quella gonadotropinica ed infine da TSH ed ACTH. La secrezione di Prolattina è generalmente aumentata per compressione sul peduncolo ipofisario (deficit di dopamina). Il deficit di GH provoca ipostaturismo nel bambino e nessun sintomo nell'adulto; il deficit gonadotropinico pubertà ritardata ed infantilismo nel bambino, ipogonadismo nell'adulto.

L'ipotiroidismo è la conseguenza del deficit di TSH e la perdita di pigmentazione e l'iposurrenalismo del deficit di ACTH. La carenza di ADH provoca il diabete insipido. Oltre ai sintomi endocrini ve ne sono altri legati alla crescita del tumore. Essi sono in ordine di frequenza: la cefalea, i difetti visione per compressione del chiasma ottico, la compressione dei restanti nervi cranici, l'epilessia, la rinoliquorrea (per lo sfondamento del pavimento sellare) e l'idrocefalo (molto raro).

Altre cause di ipofunzione ipofisaria possono essere i traumi (molto frequenti nel diabete insipido), la radioterapia, la sindrome della sella vuota, le granulomatosi (istiocitosi, sarcoidosi etc.) infarti, infezioni, (tubercolosi, sifilide) e le ipofunzioni da autoimmunità (molto frequente nel diabete insipido). Ormai rara è la sindrome di Sheehan con totale distruzione dell'ipofisi su base ischemica durante il parto.

Particolare attenzione merita la sindrome della sella vuota (parziale o totale). Il parenchima ipofisario viene distrutto ed il liquor filtrato dai ventricoli prende il suo posto. La sella vuota può non dare alcuna sintomatologia clinica ed essere reperto occasionale di indagini radiologiche. La sindrome da sella vuota può essere primitiva o secondaria (a terapia radiante, chirurgica, etc.). Talvolta può non provocare alcuna manifestazione clinica ed essere reperto occasionale di indagini radiologiche eseguite per altri motivi. L'ipopituitarismo (quando presente) segue generalmente la stessa progressione dei tumori. La patogenesi sembra autoimmune e la malattia può progredire od arrestarsi per sempre.

Le indagini radiologiche classiche non aiutano molto mentre T.A.C, con mezzo di contrasto e R.M.N. sono risolutive. Frequentemente tale sindrome si accompagna ad iperprolattinemia per stiramento del peduncolo ipofisario e conguente blocco dell’azione inibitoria dopaminergica. La presenza di ipopituitarismo viene dimostrata mediante test di stimolo dell'ipofisi con ormoni ipotalamici specifici o altri mezzi (GH-RH o ipoglicemia insulinica per GH, Gn-RH per LH ed FSH, TRH per TSH, CRF per ACTH, test della sete o infusione di salina ipertonica per ADH).

Classificazione dei tumori ipofisari

Acromegalia

L'acromegalia (dal greco estremità e grande) è una rara sindrome caratterizzata da un eccessivo accrescimento scheletrico e da un aumento dei tessuti molli. Tale sindrome è provocata da una eccessiva secrezione di GH da parte di un’ipofisi iperplastica o adenomatosa ricca di cellule producenti GH. Il gigantismo ancora più raro, è la controparte nell'adolescenza e si verifica quando l'ipersecrezione di GH avviene prima che le epifisi delle ossa lunghe si saldino. L'acromegalia è una seria malattia che provoca gravi danni estetici ed importanti, spesso letali, complicazioni metaboliche.

L'incidenza dell'acromegalia si aggira sul 3 per 1.000.000 e si manifesta generalmente intorno alla terza quarta decade di vita con una leggera prevalenza nel sesso femminile. L'eccesso di secrezione di GH è dovuto nel 95% dei casi ad un adenoma ipofisario secernente GH, nel 2% ad un tumore extraipofisario secernente GH, nell'1% ad un tumore del sistema nervoso centrale secernente GNRH o molto più raramente da un tumore extraipofisario secernente GHRH.

Nell'acromegalia è presente una sintomatologia legata alla distruzione dell'ipofisi (ipopituitarismo) o alla espansione del tumore (cefalea, difetti visivi) o all'eccesso di GH (cambiamenti morfologici, conseguenze endocrine, conseguenze metaboliche). Così avremo modificazioni dei tessuti e delle estremità (100%), amenorrea (nel 44% delle donne), cefalea (nel 37%), diabete mellito (18%), artrosi ed osteoporosi (18%), coronaropatie (10%), aumento delle dimensioni della tiroide con gozzo (10%), difetti della visione (5%).

Poiché molti tumori oltre al GH secernono anche prolattina, circa il 10% dei casi presenta galattorrea. Il sintomo clinicamente più evidente è l'allungamento delle estremità (aumento del numero delle scarpe) e l'ingrossamento del naso e del mento (facies acromegalica).

Diagnostica ormonale

Una singola determinazione di GH è poco probante ai fini di una corretta diagnosi, mentre il profilo delle 24 ore mostra un aumento di ampiezza e di numero degli episodi secretori. La Somatomedina-C (IGF-1) ben correla con i valori di secrezione del GH nelle 24 ore ed è quindi usata per la diagnosi di acromegalia in fase attiva. Una sindrome acromegalica può anche non essere in fase attiva perché le alterazioni scheletriche non regrediscono facilmente dopo la terapia o regressione spontanea del tumore (emorragia intraipofisaria).

Il carico di glucosio orale provoca riduzione di GH nel soggetto normale ed un aumento paradosso nel soggetto acromegalico (nel 30% dei casi). Un soppressione dei valori di GH < 0.3 ng/dl dopo carico di glucosio, in assenza di sintomi clinici e con valori di IGF-1 nella norma esclude la diagnosi di acromegalia. Anche l'infusione di Dopamina (o D2 agonisti) provoca aumento di GH nel normale e diminuzione paradossa nell’acromegalico.

Da quest'ultima osservazione è nato l'impiego dei dopamino agonisti (che agiscono sui recettori D2) nel trattamento medico dell'acromegalia. Un test preliminare deciderà il grado di risposta individuale alla terapia farmacologica.

Diagnostica radiologica

Rx standard del cranio: aumento della sella turcica ed aumento dei seni cranici. TC, e R.M.N.: forniscono utili dettagli ai fini della terapia chirurgica. Altre indagini strumentali da eseguire obbligatoriamente sono: Esame fondo oculare, Esame campimetrico.

Terapia

Chirurgica: È la terapia di elezione. Tuttavia riesce spesso ad eliminare i fenomeni da compressione, ma non del tutto l'ipersecrezione di GH.

Radiante esterna: Esercita i suoi effetti dopo due-tre anni dalla esecuzione. La terapia con protoni è molto più rapida.

Medica: Si usano gli analoghi della somatostatina, il cui capostipite è l'Octreotide. Attualmente si utilizzano soprattutto nei casi non trattabili chirurgicamente, o per controllare le recidive, analoghi a rilascio prolungato o a lunga emivita. In casi particolarmente resistenti è possibile utilizzare antagonisti del recettore del GH (Pegvisiomant). Altri farmaci meno attivi sono i dopamino agonisti (D2) come Bromocriptina, Carbegolina e Lisuride in dosi variabili da caso a caso ma sempre a dosi più elevate di quelle necessarie per il trattamento della iperprolattinemia. Il principale effetto collaterale di questi farmaci è l'ipotensione.

Iperprolattinemie

Manifestazioni cliniche:

• Galattorrea
• Amenorrea (anovulazione cronica, insufficienza luteinica)
• Disfunzione erettile (nel maschio)
• Assenza di manifestazioni cliniche

L'iperprolattinemia associata o meno a galattorrea è una sindrome molto frequente nel sesso femminile. Una classificazione eziologica delle iperprolattinemie è la seguente:

Classificazione etiologica delle iperprolattinemie

• Da macroprolattinoma
• Da microprolattinoma
• Da farmaci (tranquillanti, oppiacei, procinetici, cimetidina etc)
• Funzionale
• Da Sindrome della sella vuota
• Secondaria ad altro tumore ipofisario (compressione del peduncolo)

Occorre considerare che nel maschio il macroprolattinoma è più frequente, mentre nella femmina prevale il microprolattinoma.

Terapia

Il trattamento con D2 agonisti riconduce alla norma i valori di prolattina nel 90% dei casi di microprolattinoma (diametro < a 10 mm) ed in pazienti senza lesioni radiologiche dell'ipofisi. Il rischio di progressione da microadenoma a macroadenoma (> di 10 mm) è inferiore al 5%. La terapia dei macroadenomi è più controversa. Il risultato definitivo ottenuto mediante chirurgia transfenoidale si aggira dal 10% al 40%. Come conseguenza molti medici trattano in prima istanza i macroprolattinomi con dopamino agonisti per almeno sei mesi.

Il trattamento chirurgico viene riservato ai pazienti che non rispondono ai dopamino agonisti o che non tollerano tali farmaci. I dopamino agonisti restano utili per sopprimere la prolattina in pazienti che hanno recidive dopo la chirurgia.

Diagnostica ormonale

Determinazione di prolattina (3 campioni) a distanza di 20’ (per ridurre al minimo gli effetti secondari allo stress da puntura) e possibilmente in fase follicolare precoce nella donna (per ridurre al minimo gli effetti di stimolo estrogenino). Determinazione di TSH e Tiroxina (l'iperprolattinemia è frequente nell'ipotiroidismo).

Semeiotica radiologica

• RX cranio
• TC, cranio e R.M.N.