Intolleranze alimentari, immunità e farmaci: modulo intolleranze

Intolleranze alimentari, immunità e farmaci

Indice

• Stress cellulare
• Adattamenti cellulari
• Ipertrofia
• Ipotrofia
• Metaplasia
• Morte cellulare
• Necrosi
• Apoptosi
• Infiammazione
• Infiammazione acuta
• Mediatori chimici
• Ammine vasoattive
• Mediatori presenti nel plasma
• Ossido nitrico
• Citochine
• Diapedesi
• Infiammazione cronica
• Effetti sistemici del processo infiammatorio
• Immunità
• Sistema immunitario umorale
• Sistema immunitario cellulo mediato
• Linfociti T helper
• Linfociti T citotossici
• Reazioni di ipersensibilità
• Tolleranza
• Meccanismi immunologici nella barriera GI
• Reazioni avverse agli alimenti
• Allergie alimentari
• Allergeni alimentari
• La celiachia
• Manifestazioni allergiche, shock anafilattico
• Shock anafilattico
• Intolleranze alimentari

Stress cellulare

Quando la cellula subisce un danno fa di tutto per ristabilire la sua omeostasi. Quindi essa adatterà una risposta cellulare, lo stress cellulare. Dopo lo stress cellulare avremo l'adattamento della cellula sotto forma di ipertrofia, iperplasia, ecc. Se il danno andrà a ledere due strutture importanti della cellula, cioè il mitocondrio e la membrana plasmatica, il danno sarà irreversibile. Questo porterà alla morte della cellula stessa.

Lo stress cellulare non sarà altro che la risposta della cellula di ristabilire l’omeostasi. Lo stress cellulare fa parte di una sindrome generale di adattamento che avrà come protagonista l'intero organismo. Diversi fattori di stress possono perturbare l'equilibrio della cellula: alte temperature, radiazioni, carenza di ossigeno, variazioni del pH, agenti biologici.

La risposta della cellula sarà sempre la stessa: il tentativo di ristabilire l'equilibrio dopo aver subito il danno. Anche la risposta sequenziale della cellula sarà la stessa: avvenuto il danno saranno dei sensori a rilevarlo. Questi sensori trasmetteranno l’informazione a dei trasduttori, i quali a loro volta comunicheranno con degli effettori cellulari. Questi effettori faranno qualcosa per ristabilire l’omeostasi.

I sensori dello stress sono localizzati a livello della membrana plasmatica. Possono essere ad esempio la fosfolipasi, che porta alla produzione di metaboliti secondari; possono essere l'alterazione della membrana plasmatica, l'attivazione di un recettore di membrana oppure possono essere localizzati a livello del DNA (abbiamo per esempio il complesso MRN, BASC, rileveranno se è presente un danno a livello del DNA). Ci sono anche delle proteine dette accompagnatrici. Esse sono in grado di rilevare se una proteina è andata incontro a denaturazione. Anche i radicali liberi fungono da sensori.

Nel caso in cui abbiamo una denaturazione delle proteine, il protagonista dello stress cellulare sarà un gruppo di proteine definite accompagnatrici. Molte di loro si innalzano durante lo stress termico, per questo vengono dette proteine dello stress termico (HSP). Queste proteine sono importanti perché accompagnano la proteina nel momento in cui nasce e saranno importanti nel determinare la conformazione e localizzazione della proteina. E sono anche molto importanti nella riparazione delle proteine. Infatti, quando abbiamo la denaturazione delle proteine, queste esporranno sulla loro superficie i residui idrofobici. Questo farà sì che le proteine si aggreghino tra di loro e vadano a formare dei corpi di inclusione. Questi non faranno altro che danneggiare la cellula e portarla a morte.

Le proteine HSP saranno responsabili del tentativo di rinaturare la proteina che è andata incontro a denaturazione. Nel caso in cui non riescano in questo tentativo di rinaturazione accompagneranno la proteina denaturata nel Proteasoma, dove viene smembrata negli aminoacidi.

Abbiamo diverse proteine dello stress termico coinvolte nella risposta allo stress cellulare: alcune sono importanti perché controllano il ciclo cellulare, alcune sono coinvolte nel ciclo di recettori, alcune nel trasporto intracellulare di proteine, la proteina ubiquitina HSP8 è importante per la degradazione proteica. Se la proteina non può essere riparata, deve essere degradata. Saranno tante molecole di ubiquitina che conferiranno il segnale per la degradazione della proteina. La proteina poliubiquinata sarà convogliata nel proteasoma e verrà degradata con il recupero degli aminoacidi. Per questo processo occorre dell’energia.

Se abbiamo una carenza di queste proteine accompagnatrici abbiamo la possibilità di sviluppare una condizione patologica. Ci sono diverse patologie caratterizzate dall'alterazione di alcune Chaperonine, come il Parkinson, Alzheimer, Corea di Huntington. Esse sono causate da un non corretto ripiegamento di alcune proteine che a loro volta è dovuto al fatto che ci sono delle alterazioni a carico delle Chaperonine. Per esempio nella malattia di Alzheimer abbiamo una iperproduzione del peptide A-beta, il quale si aggregherà a formare delle fibrille amiloidi che sono responsabili della formazione delle placche extracellulari. Esiste una proteina, la Chaperone Pin1, la quale è importante perché previene la formazione di queste fibrille, a partire dalla proteina precursore dell'amiloide stesso ossia la proteina APP. La carenza di altre HSP, come 40, 70, 90, fa sì che ci sia una maggiore precipitazione del peptide A-Beta.

Anche nel Parkinson abbiamo una precipitazione dei corpi di inclusione sotto forma di corpi di Lewis, formati dalla proteina Alfa-sinucleina che può andare incontro a mutazioni. Si formeranno i corpi di inclusione, in quanto vengono ad essere esposti, nelle proteine mutate, dei residui idrofobici che gli conferiscono la tendenza a formare aggregati. L’HSP 70 è in grado di inibire la formazione di questi corpi di inclusione.

Un'ultima proteina coinvolta in queste patologie neurodegenerative è la Huntingonina, che è coinvolta nella Corea di Huntington, e anche in questo caso l'HSP 70 è in grado di condizionare la precipitazione della Huntingonina.

Un danno importante che deve essere prevenuto è quello che si verifica a livello del DNA. Nel momento in cui la cellula fissa il danno compie il primo passo verso il processo di cancerogenesi. Viene definito iniziazione. Per cui la risposta della cellula al danno al DNA è molto importante.

La cellula può rispondere in due modi ma soprattutto non deve trasmettere il danno alle cellule figlie. Nel momento in cui trasmette il danno alle cellule figlie, trasmette una mutazione importante. Questo è il primo step per il processo della cancerogenesi. La risposta si manifesta con: blocco del ciclo cellulare e tentativo di riparazione del danno al DNA. Se ciò non avviene: attivazione dei meccanismi che portano alla morte programmata della cellula, cioè all’apoptosi. La cellula attua un meccanismo nobile, se non riesce a riparare il DNA, pur di non trasmetterlo alle cellule figlie, preferisce il suicidio.

Il controllo del ciclo cellulare è molto importante. Il ciclo cellulare presenta due punti importanti di restrizione: nella fase di G1S e G2M. Il controllo del ciclo cellulare è mantenuto da complessi: dalla ciclina e dalla CDK, ed è mantenuto anche dagli inibitori della CDK. Abbiamo diverse classi di inibitori: della famiglia CIP/WAF e INK-4.

Un punto di restrizione importante è quello di G1S: quando abbiamo un danno al DNA a livello di questo punto di restrizione si blocca il ciclo cellulare. Si previene la duplicazione della cellula e questo farà sì che il danno al DNA non venga trasmesso alle cellule figlie. Questo punto di restrizione vede una proteina come protagonista essenziale: RB. È un importante onco-soppressore, è in grado di legare un fattore di trascrizione E2F. Fino a quando la proteina lega al fattore di trascrizione il ciclo cellulare non potrà andare avanti.

Il complesso costituito dalle cicline e CDK è in grado di rompere il legame e far avanzare il ciclo. Sarà la ciclina D, con la CDK4-6 e la ciclina E con la CDK2 a fosforilare RB, che determinerà il distacco di RB da E2F, che sarà in grado di promuovere la trascrizione di altri fattori per il proseguimento del ciclo cellulare.

Se vogliamo bloccare il ciclo cellulare dobbiamo bloccare il complesso Ciclina-CDK: o direttamente tramite la produzione di inibitori (INK-4, o CIP/WAF), che si legheranno al complesso e lo bloccheranno, oppure bloccando direttamente le CDK, attraverso la permanenza di due fosfati inibitori che saranno aggiunti dalla Chinasi WEE ed inattivare la Fosfatasi cdc25 che sarebbe in grado di rimuovere i due fosfati inibitori.

Quando abbiamo il danno al DNA abbiamo una serie di complessi che rilevano il danno come MRN o il complesso 9-1-1, che trasdurranno il segnale a delle proteine traduttrici che sono le chinasi come ATM e ATR, che a loro volta trasdurranno il segnale ad altre chinasi quali CHK1, CHK2, che direttamente o attraverso la proteina ATM, saranno in grado di attivare un potente onco-soppressore, cioè la proteina p53. Essa è un fattore di trascrizione che entrerà nel nucleo e sarà in grado di contribuire all'arresto del ciclo cellulare, perché contribuirà alla trascrizione degli inibitori delle CDK, che sono essenziali nel blocco del complesso ciclina-CDK. P53 porterà all’aumento della trascrizione della proteina BACS, la quale determinerà un aumento nella permeabilità dei mitocondri, la fuoriuscita del citocromo C e l'attivazione dell’apoptosi.

Oppure abbiamo il coinvolgimento in un'altra fase ossia G2M, in cui l'attivazione dei sensori di trasduzione porterà al blocco della fosfatasi cdc25 la quale non potrà rimuovere i due fosfati inibitori presenti sulle CDK, che quindi rimarranno inattive.

Oltre al danno al DNA, abbiamo la risposta allo stress ossidativo. Abbiamo molti momenti in cui produciamo delle specie reattive dell'ossigeno, ossia atomi e molecole con elettroni spaiati nell'orbitale esterno. Per esempio il processo infiammatorio porta alla produzione di specie reattive dell'ossigeno durante la fagocitosi, l'azione delle radiazioni, ecc.

Il primo radicale libero che si forma, dall'aggiunta di un elettrone all'ossigeno molecolare, è l'anione superossido. Se aggiungiamo un elettrone abbiamo il perossido di idrogeno, se aggiungiamo un altro elettrone abbiamo il radicale idrossile, il radicale più potente. La risposta della cellula all'accumulo di radicali liberi è l'attivazione di antiossidanti enzimatici. Abbiamo degli enzimi che sono in grado di eliminare le specie reattive dell’ossigeno. Ad esempio la superossido dismutasi è in grado di eliminare l'anione superossido e di trasformarlo in perossido di idrogeno. Dovranno poi intervenire altri enzimi, come la catalasi, che trasforma il perossido di idrogeno in acqua e la glutatione perossidasi che trasforma il perossido di idrogeno in acqua, e che però ha bisogno del glutatione ridotto.

Poi abbiamo un gruppo di antiossidanti non enzimatici come la vitamina E e C, che non fanno altro che trasferire un elettrone all'atomo che presenta l'elettrone spaiato. La risposta della cellula sarà il blocco del ciclo cellulare, perché la specie reattive dell'ossigeno possono portare un danno al DNA. La seconda risposta sarà l'azione delle difese antiossidanti, con la produzione ed attivazione degli enzimi. Un'altra azione che fa è quella di reprimere i sistemi che incrementano la produzione di specie reattive dell'ossigeno, in particolare inibisce la NADPH ossidasi, che sarà alla base della formazione dell'anione superossido.

E poi andrà a diminuire la concentrazione di ferro, localizzato in modo importante a livello dei globuli rossi. Avremo una diminuzione dell’espressione del gene dell’eritropoietina, e quindi diminuzione dei globuli rossi. Questo perché il ferro può cedere e acquisire elettroni passando facilmente dallo stato ferroso a ferrico e viceversa, e donare questi elettroni all'ossigeno o all'anione superossido o al perossido di idrogeno.

Un particolare tipo di stress è rappresentato dall’ischemia di riperfusione. Anche esso è uno stress ossidativo. Questo tipo di stress sia nel momento in cui la cellula non è più ossigenata, quando una cellula non riceve più ossigeno e nutrienti consuma l'ATP che ha a disposizione, e come catabolita dell’ATP abbiamo l’ipoxantina. Quindi una cellula ipoperfusa accumulerà al suo interno elevate quantità di ipoxantina, la quale è un substrato dell’enzima xantina ossidasi. Essa si viene a produrre dalla xantina deidrogenasi, in condizioni di incremento di attività di calcio intracellulare, cosa che avviene in deficienza di ATP. Quindi in una cellula ischemica abbiamo un'elevata quantità di ipoxantina e un accumulo di xantina ossidasi. Nel momento in cui arriva l'ossigeno, si attiva la xantina ossidasi, trasformerà l’ipoxantina in urato, con produzione di specie reattive dell’ossigeno.

Un altro tipo di risposta che abbiamo nella cellula è quella in caso di privazione di nutrienti. La risposta della cellula è l’autofagia: è mediata dai lisosomi e all'interno della cellula si vengono a produrre dei vacuoli, organelli extracellulari. Questi vacuoli saranno uniti al lisosoma, si formerà un autofago-lisosoma e gli organelli subcellulari verranno distrutti per recuperare il materiale, che verrà riutilizzato da parte della cellula in caso di necessità, in quanto lei è privata dei nutrienti.

Un ultimo tipo di stress è quello che abbiamo in condizioni di alte concentrazioni di glucosio. L'aumento della concentrazione di glucosio fa sì che vi sia un’alterazione delle vie di trasporto degli elettroni nei mitocondri per cui si andrà a produrre anione superossido. Inoltre l'eccessiva quantità di glucosio determina l'attivazione dell'ossido nitrico sintetasi con produzione di ossido nitrico. L'ossido nitrico si può combinare con l'anione superossido a formare delle specie reattive molto più importanti che sono i perossi-nitriti. Inoltre il glucosio è ridotto a sorbitolo, dall’aldoso reduttasi, questo porta ad un consumo di NADPH, che impedisce la rigenerazione del glutatione ridotto, importante per l'azione della glutatione perossidasi per la rimozione del perossido di idrogeno.

Adattamenti cellulari

Una volta che la cellula subisce il danno la risposta che compie sarà lo stress cellulare. Il compito dello stress cellulare sarà quello di ristabilire l’equilibrio. Nel caso in cui la cellula fallisce si dovrà adattare alla nuova funzione: questo è l'adattamento cellulare. Esso si manifesterà sotto forma di modificazioni che la cellula subisce di tipo morfologico e fisiologico.

Tra i vari adattamenti cellulari abbiamo l'ipertrofia e l'iperplasia: l'ipertrofia è un aumento del volume del tessuto, raggiunto o attraverso un aumento del volume delle cellule che compongono il tessuto o attraverso il numero delle singole cellule che compongono il tessuto. Un altro tipo di adattamento è l'ipotrofia o atrofia, dove abbiamo una diminuzione nel volume del tessuto, raggiunta grazie o alla diminuzione del volume delle cellule o del numero delle cellule.

Un’ulteriore tipo di adattamento, anche vista come una lesione precancerosa, ossia una lesione che aumenta il rischio di sviluppare la neoplasia, è la metaplasia. Essa consiste nella sostituzione di un tipo cellulare con un altro tipo cellulare della stessa origine istogenetica. Nel momento in cui cessa lo stimolo la cellula dovrà tornare all'equilibrio di partenza.

Ipertrofia

Aumento di volume di un organo o di un tessuto. Distinguiamo due tipi: ipertrofia vera, in cui abbiamo aumento del volume della cellula, e l'iperplasia, dove abbiamo un aumento nel numero delle cellule. Un altro requisito è che nel corso dell'ipertrofia la materia, che va incontro ad ipertrofia, deve essere strutturalmente e funzionalmente valida.

La distinguiamo dalla ipertrofia spuria, in cui abbiamo l'aumento del volume del tessuto perché si accumulano materiali o alterazioni che colpiscono la parte parenchimale. Quindi non abbiamo una materia strutturalmente e funzionalmente valida. Si può verificare per esempio in condizioni di stasi circolatoria, dove abbiamo un accumulo di sangue. Oppure possiamo averlo nell'accumulo di liquido interstiziale, in condizioni di formazione di trasudato, oppure in condizioni patologiche cui abbiamo l'attivazione del processo infiammatorio in cui si accumulerà all'interno dell'interstizio l’essudato.

Possiamo avere accumulo di materiale intracellulare come per esempio nella steatosi, in cui le cellule epatiche possono accumulare trigliceridi. Possiamo avere un accumulo anche di sostanza nella matrice extracellulare, ad esempio accumulo di sostanza amiloide, nella patologia amiloidosi.

Il programma ipertrofico dipende dal tipo di ipertrofia vera o iperplasia che si viene a compiere. La cosa fondamentale è che questo tipo di adattamento dipende dalla capacità rigenerativa delle cellule, ossia perché ci sia la possibilità di iperplasia è necessario che le cellule possano...