Intolleranze Alimentari, Immunità e Farmaci Prof Roberto Bei

SISTEMA LINFOCITARIO

I linfociti T derivano dal midollo osseo e successivamente migrano nel TIMO dove avviene la maturazione. Il T sono suddivisi in 3 popolazioni:

1. T Helper: CD4+, producono e secernono citochine che a loro volta reagiscono su altre cellule attivandole;
2. T citotossici: CD8+, uccidono direttamente la cellula infetta;
3. T regolatori: CD4+, prevengono o limitano le risposte immunitarie.

Essi mediano tutte le risposte immuni verso gli antigeni proteici e servono come cellule effettrici per eliminare i microbi intracellulari. Presentano sulla loro superficie una serie di molecole che costituiscono il sistema recettoriale per l'antigene: il TCR. I linfociti T riconoscono solo peptidi antigenici legati a proteine codificate dai geni del complesso maggiore di istocompatibilità, espressi sulla membrana delle cellule accessorie.

Risposta cellulo-mediata: parte dell'immunità adattativa deputata a fronteggiare le infezioni da parte di microrganismi.

Il RI riconoscimento dell'antigene e costimolazione delle risposte dei linfociti T richiede l'intervento di diversi recettori di membrana in grado di riconoscere specifici ligandi espressi dalle APC. Il TCR riconosce i peptidi antigeni legati all'MHC, i corecettori CD4 o CD8 interagiscono direttamente con la molecola MHC, le molecole di adesione stabilizzano l'interazione tra linfocita T e APC, mentre i recettori per le molecole costimolatrici riconoscono i segnali elaborati dalle APC. Il TCR di un linfocita antigene-specifico riconosce simultaneamente sia il peptide, sia i residui amminoacidi dell'MHC.

Ogni leucocita maturo ristretto per MHC esprime CD4 o CD8, riconoscendo così, rispettivamente, le molecole di classe II o I. Quindi i linfociti CD4+ riconoscono gli antigeni microbici che dopo essere stati internalizzati dalle cellule APC vengono nuovamente presentati nell'ambiente extracellulare dalle molecole di MHC di classe II.

Diversamente i linfociti CD8+ riconoscono i peptidi che derivano da antigeni intracellulari presentati dall'MHC di classe I. I segnali biochimici necessari all'attivazione del linfocita T sono generati da proteine associate al TCR, una serie di le quali formano il cosiddetto complesso del TCR. Le molecole costimolatorie per i linfociti T più note sono le due proteine correlate e denominate B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), entrambe espresse sulla superficie delle APC e la cui espressione è enormemente aumentata dal contatto dell'APC con un microrganismo. Le proteine B7 vengono riconosciute da un recettore chiamato CD28, espresso dai linfociti. ATTIVAZIONE DEI CTL (LINFOCITI T CITOTOSSICI) I CTL riconoscono i peptidi associati a MHC di classe I, si determina così l'adesione alla cellula infetta attraverso l'azione di molecole di adesione quali le integrine. I CTL attivati rilasciano il contenuto dei loro granuli nella direzione della cellula infetta. Il contenutodei granuli viene così portato all'interno della cellula bersaglio attraverso un processo di endocitosi mediato da recettori. REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ danno tissutale In alcuni casi le risposte immunitarie possono causare emalattia. Le risposte immunitarie patologiche vengono definite reazioni di ipersensibilità, conseguenza di un'abnorme suscettibilità all'antigene, che innesca risposte eccessive. TOLLERANZA IMMUNITARIA Indica la mancata risposta ad un antigene da parte del linfocita, indotta dall'esposizione del linfocita all'antigene stesso. Gli antigeni che inducono tolleranza vengono definiti tollerogeni. La tolleranza immunologica si può instaurare quando i linfociti in via sviluppo incontrano gli antigeni SELF negli organi linfoidi primari o generativi (tolleranza centrale); oppure quando i linfociti maturi incontrano l'antigene nei tessuti linfoidi secondari (tolleranza periferica). GALT Trattasi di tessuto linfoide.

Il GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) è un sistema immunitario associato all'intestino ed è un esempio di tessuto linfoide associato alla mucosa. È costituito da cellule epiteliali che si adagiano sopra una membrana basale che funziona da barriera fisica e al di sotto è costituito da uno strato di tessuto connettivo lasso detto lamina propria.

Il GALT è formato da diversi tipi di tessuti linfociti organizzati in:

• Follicoli linfoidi anatomicamente distinti
• Follicoli linfoidi aggregati (placche di Payer)
• Linfociti intraepiteliali (IEL)
• Linfociti della lamina propria

A livello gastro-intestinale il sistema immunitario deve compiere un duplice lavoro: da un lato proteggerci dall'attacco dei patogeni e al contempo tollerare gli antigeni alimentari neo-commensali (flora batterica). I meccanismi di difesa che operano a livello del GALT possono essere suddivisi in innati (barriera mucosale) e acquisiti (cellulare e umorale). L'immunità umorale, tramite la produzione di IgA, è predominante.

L'immunità cellulo-mediata avviene invece principalmente per opera delle effettrici TH17. I componenti cellulari dell'immunità innata del GALT sono:

• Neutrofili: prima difesa contro infezioni batteriche;
• Eosinofili: contengono granuli acidofili e fagocitano complessi antigene-anticorpo;
• Mastociti: intervengono nelle reazioni di ipersensibilità immediata.

Il GALT rappresenta delle differenze rispetto al sistema linfocitario sistemico:

• Deve operare la difesa immunitaria senza alterare l'assorbimento dei nutrienti;
• È caratterizzato da aree altamente specializzate.

Per quanto riguarda l'immunità cellulare a livello del GALT, le cellule APC (cellule presentanti l'antigene) presenti sono:

• Macrofagi: posti al di sotto dell'epitelio luminale, sono importanti nella produzione di linfociti T regolatori in grado di sopprimere la risposta immunitaria verso antigeni alimentari o batteri commensali.
• Cellule dendritiche:

siti nell'intestino della mucosa, sono in grado di catturare l'antigene e di attivare una risposta pro-infiammatoria attraverso l'attivazione di linfociti T. Un'altra famiglia di cellule dendritiche sarà in grado invece di promuovere l'attivazione dei linfociti T regolatori (Treg) immuno-sopressori.

LE CELLULE EPITELIALI INTESTINALI (IEC)

Sono le principali APC non professionali presenti nel GALT, esse possiedono i MHC, ma non hanno molecole costimolatorie. A livello del GALT sono presenti 2 famiglie di linfociti T:

TLP (linfociti della lamina propria)

Sono i più abbondanti, entrano nelle placche di Peyer dove entrano in contatto con l'antigene e per la maggior parte sono CD4+.

IEL (linfociti intraepiteliali)

Simili ai citotossici, possono eliminare le cellule epiteliali intestinali infette o danneggiate. Sono presenti poi i linfociti TH17, i quali producono interleuchine che promuovono la produzione di mucina, B-difensine e linfociti.TH2 che contribuiscono all'aumento della secrezione di fluidi, muco e inducono l'aumento della motilità intestinale. TOLLERANZA ORALE Consiste nella bassa o assente responsività immuno sistemica ad un antigene somministrato precedentemente per via orale. Essa impedisce una ipersensibilizzazione del tratto gastrointestinale, il quale è ripetutamente esposto ad antigeni e di limitare la risposta immune sistemica nei confronti di antigeni innocui. La tolleranza orale coinvolge il sistema dei linfociti T regolatori, che sono: Cellule TH3: CD4+ che secernono TGF-beta che promuove lo switch isotopico nella sintesi di IgA; Cellule TR1: CD4+ che secernono IL-10 e TGF-beta; Cellule T regolatrici: CD4 e CD25+; Cellule soppressive: CD8+. Basse dosi di antigene inducono soppressione attiva mediata da citochine, alte dosi inducono anergia e la delezione clonale. Disordini intestinali e disbiosi possono provocare un aumento della permeabilità intestinale e un

aumentatorischio di ipersensibilizzazione.I linfociti T regolatori assolvono a diverse funzioni:

• Impedire malattie autoimmuni;
• Sopprimere allergie e asma;
• Permettere tolleranza immunitaria materno-fetale;
• Tollerare batteri commensali.

REAZIONI INDESIDERATE DA ALIMENTI

Allergie alimentari: sono reazioni di natura immunitaria, rappresentano l'effetto che hanno sul nostro organismo le sostanze contenute nei cibi della nostra dieta abituale. La sintomatologia si scatena entro pochi minuti dall'assunzione di un determinato alimento. L'intolleranza alimentare agisce in relazione alla quantità di alimenti non tolleranti ingeriti e con un fenomeno di accumulo di cosiddette "tossine" nell'organismo.

Intolleranze alimentare: sono reazioni di natura non immunitaria, sono sempre legate alla quantità di alimento assunto, quindi dose-dipendente ed è legata da:

• Molecole farmacologicamente attive site negli alimenti;
• Disfunzioni

apparato digerente;- Disturbo della digestione;- Carenza delle catene enzimatiche.

ALLERGENI ALIMENTARI

Sostanze solitamente innocue per la maggior parte delle persone, ma per alcune possono produrre manifestazioni allergiche di varia natura. Questi possono entrare nell'organismo attraverso diverse vie. Le patologie allergiche più frequenti sono quelle dovute agli allergeni respiratori e agli allergeni alimentari. La maggioranza degli allergeni alimentari mostra caratteristiche glicoproteine comuni, si tratta di solubili in acqua, di basso peso molecolare e stabili all'azione del calore, delle proteasi e in ambienti acidi.

Gli allergeni alimentari possono essere classificati in base al loro comportamento immunologico in:

Allergeni alimentari completi: indurre una sensibilizzazione con produzione di IgE nell'organismo sono definiti "completi" perché possono dare origine a reazioni di ipersensibilità di tipo I da soli (sensibilizzano)

escatenano);

Allergeni alimentari incompleti: (scatenanti e non sensibilizzanti)

• sono in grado di legarsi mediante un fenomeno di cross-reattività con gli allergeni che presentano la sensibilizzazione;

Allergeni non scatenanti: tramite cross-reazione si legano a IgE specifiche preformate, senza dar luogo a manifestazioni cliniche (allergeni monovalenti).

Gli allergeni possono essere classificati anche a seconda dell'origine proteica in:

• Allergeni indoor: enzimi (proteasi), lipocoline, albumine, tropomiosine, proteine leganti il calcio;
• Allergeni del polline: proteine leganti il calcio, pectasi, liasi, beta-expansina, inibitori della tripsina;
• Allergeni alimentari delle piante e degli animali: LTP, profiline e tropomio.